KR100215739B1 - 가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제 - Google Patents

가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100215739B1
KR100215739B1 KR1019970702372A KR19970702372A KR100215739B1 KR 100215739 B1 KR100215739 B1 KR 100215739B1 KR 1019970702372 A KR1019970702372 A KR 1019970702372A KR 19970702372 A KR19970702372 A KR 19970702372A KR 100215739 B1 KR100215739 B1 KR 100215739B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
agent
water
lyophilized
lyophilized formulation
drug
Prior art date
Application number
KR1019970702372A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970705978A (ko
Inventor
히로끼 마루야마
또우루 오구마
마꼬토 마에다
Original Assignee
오쿠다 기요아키
와까모토 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오쿠다 기요아키, 와까모토 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 오쿠다 기요아키
Publication of KR970705978A publication Critical patent/KR970705978A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100215739B1 publication Critical patent/KR100215739B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 유효량의 약제, 메틸셀룰로오스(메톡시기 26∼33% 함유) 0.2 ∼ 2.1 (W/V)%, 시트르산 1.2 ∼ 2.3 (W/V)% 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 0.5 ∼13 (W/V)%가 함유되어 가역성열겔화 특성을 나타내는 수용성 약제 조성물을 동결 건조시켜 제조한 동결건조 제제에 관한 것이다. 이러한 동결건조 제제는 물에 불안정한 약제를 장시간 보관할 수 있고, 치료시에는 적당량의 재구성용 용매를 첨가하여 적용 부위에서 가역성열겔화 특성을 나타내는 조성물로 재구성된다.

Description

[발명의 명칭]
가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제
[기술분야]
본 발명은 재구성 용매로 재구성(reconstitution)하여 가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하게 되는 동결건조 제제에 관한 것이다. 본 발명의 동결건조 제제로부터 재구성된 가역성열겔화 수용성 의약 조성물은 상온 또는 이보다 낮은 온도에서는 유동성 액체이고, 포유동물의 눈(眼)이나 체강(體腔)에 투여하거나 또는 피부에 도포했을 때 체온에 의해 겔화(gelation)하고 이에 의해 약효성분의 생물학적 이용성을 증가시키고 또 장시간에 걸쳐 약효를 유지하게 되는 특성을 보유하게 된다.
[배경기술]
약물 투여 부위에서 졸-겔 전이가 일어나는 가역성열겔화 제제(製劑)는 종래 제제에 비교하여 약물전달 및 환자의 컴플라이언스 향상 등 여러 가지의 잇점을 가지고 있다.
치료를 필요로하는 포유동물에 약효성분을 효율적으로 방출하는 수용성 의약조성물로서 실온 또는 이보다 낮은 온도에서는 액체이고, 포유동물의 체온에서는 반고체 또는 겔화하는 수용성 의약조성물 몇몇이 알려져 있다. 미국 특허 제4,188,373호에는 푸루로닉(PLUJRONIC, 상품명)을 함유하고 있으며 열에 의해 겔화하고, 푸루로닉의 농도에 의해 희망하는 고체-겔 전이온도를 조절할 수 있는 열겔화 수용성 조성물이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제4,474,751호, 제4,474,752호, 제4,474,753호 및 제4,478,822호에는 열겔화 수용성 의약조성물을 이용한 약제방출 시스템이 개시되어 있다.
이미 본 발명의 발명자들은 약리적 치료 또는 진단에 pH 3 ∼ 10의 범위의 메틸셀룰로오스, 시트르산 및 폴리에틸렌 글리콜 유효량을 눈, 체강(體腔) 및 피부 치료용으로 적용하였고, 이러한 의약조성물은 투여 또는 도포 이전에는 고유동성 액체이지만 투여 또는 도포후에는 적용 부위의 체온에 의해 즉시 겔화하는 특성을 가지는 가역성열겔화 의약조성물이다[PCT/JP93/01636].
그러나, 상기 수용성 조성물은 약효성분의 생물학적 이용성 증가와 약효를 오랫동안 지속시키는 효과를 나타내기는 하지만, 물에 대하여 불안정한 약제가 적용되므로 약제가 분해되어 장기간 저장이 곤란한 문제가 있었다.
따라서 본 발명은 물에 불안정한 약제 적용이 가능한 가역성열겔화 수용성 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 발명자들은 물에 불안정한 약제에도 적용할 수 있는 수용성 조성물을 개발하기 위해 많은 연구를 수행해 왔으며, 그 결과 메틸셀룰로오스, 시트르산 및 폴리에틸렌 글리콜을 적당량 배합하고, 이들 혼합물을 동걸건조하면 물에 불안정한 약제를 이용하여 제제화가 가능함을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 약리적 치료 또는 외과수술에 사용되는 유효량의 약제, 메틸셀룰로오스(메톡시기 26∼33% 함유) 0.2 ∼ 2.1 (W/V)%, 시트르산 1.2 ∼ 2.3 (W/V)% 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 0.5 ∼ 13 (W/V)%를 함유하고 가역성 열겔화 특성을 나타내는 수용성 조성물을 동결건조시켜 제조한 동결건조 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 동결건조 제제의 우수 특성중의 하나는 불안정한 약제를 실제 치료에 사용할 시에 안정하게 보관할 수 있다는 것이고, 치료에 사용할 때에는 적당량의 재구성용 용매를 첨가하여 가역성열겔화의 특성을 갖는 수용성 조성물로 재구성할 수 있다는 점이다. 이렇게 재구성된 수용성 조성물은 투여 또는 도포이전에는 고유동성 액체이고, 투여 또는 도포 후에는 적용 부위의 체온에 의해 즉시 겔화가 일어나므로 약효성분의 생리학적 이용성을 증가시키며 장시간 약효를 지속시기게 된다.
본 발명의 동결 제제에 사용되는 메틸셀룰로오스(메톡시기 26∼33% 함유)는 2% 수용액 20℃에서의 점도가 13 ∼ 12,000 mmPa·sec의 범위내에서 단독 또는 혼합 사용한다. 메톡시기의 함유량은 물에 대한 용해도로 보아 26 ∼ 33%의 범위가 적절하다. 이러한 메틸셀룰로오스로는 신엣수화학공업주식회사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 제품의 METOROSETMSM 15, SM 25, SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000(이때, 각 수치는 2% 수용액을 20℃에서 측정한 점도를 mmPa·sec 단위로 나타낸 것임), 맛수모토유지제약공업주식회사(Matsumoto Oil and Fat Pharmaceutical Industry Inc.) 제품의 MARPOLOSETMM과 다우화학주식회사(Dow chemical Co.) 제품의 METOCELTMA 및 이외의 쉽게 구입이 가능한 것이라면 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 동결 제제에 사용되는 PEG는 와코준야쿠공업주식회사(Wako Junyaku Industry Inc.) 제품의 PEG-200, PEG-300, PEG-600, PEG-1,000, PEG-1,540, PEG-2,000, PEG-4,000, PEG-6,O00, PEG-20,000, PEG-50,000, PEG-500,000, PEG-2,000,000 및 PEG-4,000,000, 그리고 니폰유지주식회사(Nippon Oil and Fats Co., Ltd.) 제품의 MACROGOL-200, MACROGOL-300, MACROGOL-400, MACROGOL-600, MACROGOL-1,500, MACROGOL-1,540, MACROGOL-4,000, MACROGOL-6,000 및 MACROGOL-20,000을 사용한다.
본 발명에 사용되는 PEG의 중량평균분자량은 1,000 ∼ 50,000 정도이다. 만약 중량평균분자량이 1,000 미만이면 조성물이 투약부위에서 겔화되기 어렵고, 50,000을 초과하게 되면 액체상태에서의 조성물의 점도가 너무 높게 된다. 상기 최적 범위내로 중량평균분자량을 조절하기 위해 두종류 이상의 PEG를 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서 메틸셀룰로오스의 농도는 0.2 ∼ 2.1 (W/V)%의 범위내에서 사용된다. 만일 메틸셀룰로오스의 농도가 0.2 (W/V)% 미만이면 조성물이 투약부위에서 겔화되기 어렵고, 2.1 (W/V)%를 초과하게 되면 조성물이 졸상태에서 과도하게 높은 점도를 나타내어 1회 투여량을 조절하기 어렵게 된다.
또한 본 발명에서 사용된 시트르산의 농도는 1.2 ∼ 2.3 (W/V)%의 범위내에서 사용된다. 만일 시트르산의 농도가 1.2 (W/V)% 미만이면 조성믈이 투약부위에서 겔화되기 어렵고, 2.3 (W/V)%를 초과하게 되면 조성물이 투약된 부위를 자극하게되므로 바람직하지 못하다.
그리고 본 발명에서 사용된 PEG의 농도는 0.5 ∼13 (W/V)%의 범위내에서 사용된다. 만일 PEG의 농도가 0.5 (W/V)% 미만이면 조성물은 투약부위에서 겔을 형성하기 어려워 실제가치를 나타내지 못하고, 농도가 13 (W/V)%를 초과하게 되면 조성물은 졸상태에서 높은 점도를 나타내게 된다.
본 발명의 동결건조 제제는 눈, 피부 및 체강(體腔)과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 동결건조 제제에 배합되어 포유동물의 눈에 투여할 수 있는 약제로는 다음과 같은 것들이 있다: 항바이러스제 예를들면 아데노신 아라비노사이드 및 인터페론; 항진균제 예를들면 암포테리신 B 및 니스타틴; 항균제 예를들면 카르베니실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 카파졸린 나트륨, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B, 반코마이신 하이드로클로라이드, 아미카신 설페이트 및 에리스로마이신 락토비오네이트; 항알레르기제 예를들면 아스피린; 항염증제 예를들면 인도메타신; 축동제 예를들면 아세틸콜린 클로라이드 및 픽소소틱마인 살리실레이트; 비타민 예를들면 코카르복실라제 및 코밤아마이드; 항녹내장제 예를들면 디피베프린;항백내장제 예를들면 글루타치온 및 피레녹신; 탄산탈수효소억제제 예를들면 아세타졸아미드; 면역억제제 예를들면 메토트렉세이트 및 사이클로포스프아미드; 아미노산 예를들면 시스테인; 외과용 보조제 예를들면 하이룰로니다제 및 α-기모트립신; 섬유아세포증식저해제 예를들면 미토마이신 C가 있다.
본 발명의 동결건조 제제에 배합되어 포유동물의 피부에 투여할 수 있는 약제로는 다음과 같은 것들이 있다: 항진균제 예를들면 니스타틴; 항균제 예를들면 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B, 아미카신 설페이트 및 에리스로마이신 락토비오네이트 ;그리고 항염증제 예를들면 아스피린 및 인도메타신이 있다.
본 발명의 동결건조 제제에 배합되어 포유동물의 체강(體腔) 즉, 직장, 요도, 비강(鼻腔), 질, 이도, 구강 및 볼낭(buccal pouch) 등에 투여할 수 있는 약제로는 다음과 같은 것들이 있다: 항바이러스제 예를들면 인터페론; 항진균제 예를들면 니스타틴; 항균제 예를들면 테트라사이클린 하이드로클로라이드,아미카신 설페이트 및 에리스로마이신; 해열제 예를들면 아스피린; 진통제 예를들면 아스피린 및 인도메타신; 소염제 예를들면 인도메타신; 그리고 항종양제 예를들면 독소루비신 및 아스파라기나제가 있다.
동결건조 제제에 함유되는 유효성분의 함유량은 선택된 약제의 종류에 따라 다양해질 수 있으나, 일반적으로 본 발명의 동결건조 제제가 재구성되는 조성물에 대하여 유효성분은 0.001 ∼ 5 중량%의 범위내에서 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 pH 조절제로는 산(acids) 예를들면 염산, 황산, 붕산, 인산 및 아세트산 또는 염기(bases) 예를들면 수산화나트륨, 메탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 있다.
본 발명에서는 제제 재구성용 용매로서 일반적으로 물을 사용하나 필요하다면 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 예를들면 완충제, 보존제 및 가용화제 등도 사용할 수도 있다.
보존제로는 전화(轉化)된 비누류(벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트), 파라벤류(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤 등), 알콜류(클로로부탄올, 페닐에틸알를 및 벤질알콜) 및 유기산류(탈수아세트산, 소르브산 및 이들의 염)가 사용된다. 또한, 필요하다면 계면활성제 또는 킬레이트제를 상기 재구성용 용매에 첨가할 수도 있다. 일반적으로 이들 성분은 0.001 ∼ 2 중량%, 바람직하기로는 0.002 ∼ 1 중량% 범위내에서 포함된다.
완충제로는 산 알칼리금속염(인산, 붕산, 아세트산, 타르타르산, 락트산 및 탄산의 알칼리금속염), 아미노산(글루타민산,ε-아미노카프로산, 아스파트산, 글리신, 아르기닌 및 리신), 타우린 및 트리스아미노메탄 등이 포함된다. 이러한 완충제는 용매의 pH를 3 ∼ 10 범위로 유지할 만큼 재구성용 용매에 첨가한다.
가용화제로는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 경화된 피마자유가 사용되며, 이는 0 ∼ 5 중량% 범위내에서 사용된다.
본 발명에 따른 동결건조 제제는 유효량의 약제와, 메틸셀룰로오스 0.2 ∼ 2.1 (W/V)%, 시트르산 1.2 ∼ 2.3 (W/V)%, 폴리에틸렌 글리콜 0.5 ∼ 13(W/V)%과, 조성물의 pH를 3∼10으로 조절하는 pH 조절제가 유효량 함유되어 있는 수용성 조성물을 준비하고, 이러한 수용성 조성물을 동결건조시키는 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 동결건조 제제를 제조하는 방법은 상기 방법으로 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 멸균된 증류수에 시트르산염과 PEG를 용해시켜 수용액을 제조하고, 이러한 수용액에 pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하고 필요하다면 여기에 완충제 및 보존제와 같은 다양한 첨가제를 필요량 만큼 첨가하고, 그리고 멸균된 증류수에 메틸셀룰로오스가 녹아 있는 용액을 첨가한 다음, 이 용액을 얼음냉각한다. 그리고 나서 약제를 상기 용액에 첨가한 다음 pH를 조절하고, 멸균된 증류수로 혼합물의 용량을 채우고 얼음냉각과 함께 교반하면서 혼합물을 용해시킨다. 그런다음, 제조한 용액을 동일한 부피로 적당한 용기에 나누어 담은 후, 분배된 수용액을 냉동건조기에서 통상의 방법 예를들면 약 -40 ∼ -60℃의 온도로 냉동시키는 방법으로 냉동건조하고, 0.3mmHg이하의 감압 상태에서 얼음을 승화시켜 약제를 동결시킨다. 만일 사용된 약제가 물에 불용성 또는 난용성이라면, 물에 현탁시킨 후 또는 가용화제를 이용하여 용해시킨후 동결건조한다.
상기의 동결건조 과정을 포함하는 본 발명의 동결건조 제제의 제조방법에 있어서, 메틸셀룰로오스, 시트르산 및 폴리에틸렌 글리콜 등 주요 성분이 실질적으로 어떠한 물질 변화(분해 또는 변질)가 일어나지 않는다. 따라서, 제조된 본 발명의 동결건조 제제는 메틸셀룰로오스가 1 ∼ 50 중량%, 바람직하기로는 1.5 ∼ 34 중량%; 시트르산 또는 이의 염(시트르산 량으로 환산)이 5 ∼ 60 중량%, 바람직하기로는 7.2 ∼ 38 중량%; 폴리에틸렌 글리콜 3 ∼ 88 중량%, 바람직하기로는 7.0 ∼ 82 중량%; 그리고 약제 0.004 ∼ 70 중량%(동결건조 이전의 수용성 조성물의 경우 0.001 ∼ 5 중량%의 약제를 함유)를 함유한다.
본 발명의 동결건조 제제로부터 재구성된 수용성 조성물은 상은 또는 그보다 낮은 온도에서는 액체상태이고 포유동물의 체온에서는 반드시 겔화되어야 한다. 그러므로 이들의 겔화 온도는 20 ∼ 40℃의 범위가 바람직하다. 동결건조 이전의 수용성 조성물은 메틸셀룰로오스, 시트르산 및 풀리에틸렌 글리콜의 농도가 상기의 한정된 농도범위를 벗어나지 않는 한, 수용성 조성물의 겔화온도는 20 ∼ 40℃ 범위이다.
본 발명의 동결건조 제제를 사용함에 있어서, 동결건조하는 동안에 증발된 물의 양과 거의 동일한 양의 물 또는 재구성용 용매에 용해시켜 가역성열겔화의 특성을 갖는 수용성 조성물을 얻는다. 재구성하는 방법은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들면, 멸균된 증류수를 약제에 첨가하거나 또는 필요하다면 각종 첨가제가 함유된 재구성용 용매를 약제에 첨가하고 이들을 얼음냉각하여 용해시키는 과정을 포함한다.
이와같은 본 발명을 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으나 실시예로서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[본 발명을 실시하기 위한 최상의 형태]
다음 표 1은 실시예에서 본 발명의 동결건조 제제의 제조에 사용된 가역성열겔화 수용성 조성물의 조성과 이의 겔화 온도, 제제의 재구성 조건 및 재구성된 조성물의 겔화 온도 등을 나타낸 것이다.
[실시예]
[실시예 1]
시트르산(2.3g)과 폴리에틸렌글리콜 4000(2.0g; 중량평균분자량 3000,
Nippon Oil and Fats Co., Ltd.의 제픔)을 증류수(50㎖)에 용해시킨 다음, 3N 수산화나트륨 용액을 사용하여 반응액의 pH를 7.0으로 조절하였다. 증류수(25㎖)에 METOROSE SM 400(0.7g; Shin-Etsu chemical Co., Ltd.의 제품)과 METOROSE SM 15(0.7g; Shin-Etsu chemical Co., Ltd.의 제품)을 녹이고, 이를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합용액을 얼음냉각하며 충분히 고반하였다. 그런 다음 3N 수산나화나트륨 용액을 사용하여 pH가 8.0이 되도록 조절하고, 이 용액에 미토마이신 C(0.04g)를 첨가하고, 용액 전체의 부피가 100㎖가 되도록 증류수로 채워 넣고 각 성분이 용해되도록 얼음냉각하며 충분히 교반하였다. 이 반응액을 각 바이얼에 1㎖씩 분배한 다음 냉동건조기에 넣어 -50℃에서 냉동시키고 0.2 ∼ 0.02mmHg 감압하에서 동결건조시켜 점안(点眼)제를 얻었다.
상기 점안제에 증류수(1㎖)를 다시 첨가하고 용해시킨다음 얼음냉각함으로써 재구성하였다.
[실시예 2]
시트르산삼나트륨이수화물(3.5g)과 폴리에틸렌 글리콜 4000(2.0g)을 증류수(50㎖)에 넣고 용해시켰다. 증류수(25㎖)에 용해된 METOROSE SM 400 용액(0.7g)과 METOROSE SM 15 용액(0.7g)을 상기 수용액에 첨가하고, 그 혼합용액을 얼음냉각하며 충분히 교반하였다. 그런 다음 이 혼합물에 암포테리신 B(0.5g)를 첨가하고, 1N 염산 또는 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조절하고, 용액 전체의 부피가 100㎖가 되도록 증류수로 채워 넣고 각 구성물이 용해되도록 얼음냉각하며 충분히 교반하였다. 이 반응액을 각 바이얼에 1㎖씩 분배한 다음 냉동건조기에 넣어 -50℃에서 냉동시키고, 0.2 ∼ 0.02 mmHg 감압하에서 동결건조시켜 점안(点眼)제를 얻었다.
상기 점안제에 증류수(1㎖)를 첨가하고 그런다음 얼음냉각함으로써 재구성하였다.
[실시예 3 ∼ 5]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 상기 각 점안제를 재구성하였다.
[실시예 6]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 점안제에 붕산 0.17 (W/V)%, 사붕산이나트륨삼수화물 0.11 (W/V)% 및 폴리옥시에틸렌 경화된 피마자유 60 0.2 (W/V)%를 함유한 증류수(1㎖)를 첨가한 다음 얼음냉각함으로써 재구성하였다.
[실시예 7]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 상기 각 점안제를 재구성하였다.
[실시예 8]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 제조된 점안제에 벤즈알코늄 클로라이드 0.005 (W/V)%를 함유한 증류수(1㎖)를 첨가하고 용해시킨 다음 얼음냉각함으로써 재구성하였다.
[실시예 9]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 제조된 점안제에 메틸파라벤 0.026 (W/V)%, 프로필파라벤 0.014 (W/V)%를 함유한 증류수(1㎖)를 첨가하고 용해시킨 다음 얼음냉각하여 재구성하였다.
[실시예 10 ∼ 16]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 상기 각 점안제를 재구성하였다.
[실시예 17 ∼ 20]
상기 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 점안제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 상기 각 점안제를 재구성하였다.
[실시예 21]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 피부용제제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 제제를 재구성하였다.
[실시 예 22]
상기 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음 표 1에 기재된 조성물을 함유한 용액을 제조하고 동결건조시켜 체기공용제제를 얻었다. 상기 실시예 2에서와 동일한 방법에 의하여 제제를 재구성하였다.
[안정성 실험]
실시예 1,3,4,6,8,9,21 및 22에서 제조한 동결건조 제제와, 이들 각각에 대한 동결건조 이전의 수용성 조성물을 비교예로 하여 40℃에서 1개월동안 보관하였다. 그런다음 동결건조 제제와 수용성 조성물의 제조직후의 약제의 함량과 보관시험후의 잔류약제량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 결정하였다. 상기 실험에 대한 결과는 다음의 표 2에 나타내었는 바, 그 결과에 의하면 동결건조 제제중의 약제가 동결건조 이전의 조성물에 존재하는 약제와의 비교에서 보다 안정성이 개선되었음을 보여준다.
HPLC에 의한 각 약제의 정량분석은 다음의 조건에 따라 수행하였다.
컬럼: 내부직경 4 mm × 길이 150 mm의 CHEMSORB(5-ODS; Chemco Co.제품),
이동상: 1/300M 인산염 완충액(pH 7.0 / 메탄올 = 8 / 3의 혼합액,
흐름속도: 0.9 ㎖/min,
검출: UV 254 nm,
샘플 주입량: 미토마이신 C의 정량분석에 필요한 20 ㎕;
컬럼: 내부직경 3.9 mm × 길이 300 mm의 μ-Bondapak C18(Waters Co. 의 제품),
이동상: 0.005M 아세트산염 완충액(pH 4.5) / 메탄올 = 4 / 1의 혼합액,
흐름속도: 1.0㎖/min,
검출: UV 220 nm,
샘플 주입량: 카베니실린 나트륨의 정량분석에 필요한 10 ㎕;
컬럼: 내부직경 3.9 mm × 길이l 300 mm의 μ-Bondapak C18(Waters Co.의 제품),
이동상: 0.007 M 인산 완층액 / 메탄을 = 7 / 3의 혼합액,
흐름속도: 1.3 ㎖/min,
검출: UV 254 nm,
샘플 주입량: 세파졸린 나트륨의 정량분석에 필요한 10 ㎕;
컬럼: 내부직경 4mm×길이 250mm의 LiChrospher 10ORP-18(E. Merck Co.의 제품),
이동상: 메탄옹 / 1% 아세트산 = 3 / 1의 혼합액,
흐름속도: 1.0 ㎖/min,
검출: UV 265 nm,
샘플 주입량: 인도메타신의 정량분석에 필요한 10 ㎕;
컬럼: 내부직경 7.6mm×길이 500mm의 ASAHIPACK GS-320(Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 의 제품),
이동상: pH 8.0의 EDTA 3Na(0.04M)
흐름속도: 1.0 ㎖/min,
검출: ο-프탈알데히드로 post-labeling(여기파장 350 nm, 형광파장 420nm),
샘플 주입량: 글루타치온의 정량분석에 필요한 5 ㎕;
컬럼: 내부직경 4mm × 길이 150mm의 LiChrospher RP-18(E. Merck Co.의 제품),
이동상: 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(1.39g)와 디소듐 하이드로젠 포스페이트(4.5g)를 물(1000㎖)에 녹인 용액(인산을 사용하여 pH를 6.5로 조절) /아세토니트릴 / THF = 70 / 20 / 3,
흐름속도 : 1.0 ㎖/min,
검 출: UV230 nm,
샘플 주입량: 피레녹신의 정량분석에 필요한 10 ㎕;
컬럼: 내부직경 4.6mm × 길이 250mm의 LiChrosorb RP-8(E. Merck Co.의 제품),
이동상: 0.1M 옥살산암모늄염 / 디메틸포름아마이드 / 0.2M 인산암모늄염 = 68 / 27 / 5 의 혼합물(3N 인산 및 3N 수산화암모늄을 사용하여 pH 7.6∼7.7로 조절),
흐름속도: 2.0 ㎖/min,
검 출: UV280 nm,
샘플 주입량: 테트라사이클린 하이드로클로라이드의 정량분석에 필요한 10㎕
컬 럼: 내부직경 4.6mm × 길이 250mm의 LiChrosorb RP-8(E. Merck Co.의 제품),
이동상: 메탄올 / 물 / 아세트산 = 43 / 36 / 1의 혼합액,
흐름속도: 1.6 ㎖/min,
검출: UV 285 nm,
샘플 주입량: 아스피린의 정량분석에 필요한 10 ㎕;
[표 1a]
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
[표 1b]
Figure kpo00007
[표 2]
Figure kpo00008
[발명의 효과]
본 발명에서는 물에 대하여 불안정한 약제를 함유하고 가역성 열겔화 특성을 가지는 수용성 조성물을 동결건조시킴으로써 물에 대하여 불안정한 약제의 분해를 예방하고 또한 장기간동안 수용성 약제를 안정하게 보관할 수 있는 동결건조 제제를 제공한다. 수용성 조성물은 눈, 체강(體腔) 및 피부에 실제 적용하여 가역성열겔화 특성을 가지며, 또 수용성 조성물은 동결건조 제제를 적절한 양의 재구성 용매에 첨가함으로써 쉽고 빠르게 이로부터 재구성(reconstitution)될 수 있다. 재구성된 수용성 조성물은 투약 또는 도포이전에는 고유동성 액체이며, 투약 또는 도포 후에는 즉시 겔화되어 유효성분의 생물학적 이용성이 증가되고 약효가 오래 지속된다.

Claims (14)

  1. 유효량의 약제, 메틸셀룰로오스(메톡시기 26∼33% 함유) 0.2 ∼ 2.1(W/V)%, 시트르산 1.2 ∼ 2.3 (W/V)%, 중량평균분자량 1.000 ∼ 50.000의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 0.5 ∼ 13 (W/V)%, 그리고 조성물의 pH를 3 ∼ 10으로 조절하는 pH 조절제가 함유되어 가역성열겔화 특성을 나타내는 수용성 약제 조성물을 동결건조시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 항바이러스제, 항진균제, 항균제, 항알레 르기제, 항염증제, 축동제, 비타민류, 항녹내장제, 항백내장제, 탄산탈수효소억제제, 면역억제제, 아미노산류, 외과용 보조제, 섬유아세포증식저해제 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 안과용 약제를 함유시킨 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 아데노신 아라비노사이드, 인터페론, 암포테리신 B, 니스타틴, 카르베니실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 카파졸린, 테트라사이클린, 폴리믹신 B, 반코마이신, 아미카신, 에리스로마이신, 아스피린, 인도메타신, 아세틸 콜린, 픽소소틱마인, 코카르복실라제, 코밤아마이드, 디피베프린, 글루타치온, 피레녹신, 아세타졸아미드, 메토트렉세이트, 사이클로포스프아미드, 시스테인, 하이룰로니다제, α-키모트립신, 미토마이신 C 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 약제가 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 미토마이신 C가 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 항진균제, 항균제 및 항염증제 중에서 선택된 국부 또는 피부과용 약제를 함유시킨 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 니스타틴, 테트라사이클린, 폴리믹신 B, 아미카신, 에리스로마이신, 아스피린, 인도메타신 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 약제가 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 항바이러스제, 항진균제, 항균제,해열제, 진통제, 소염제 및 항종양제중에서 선택된 체강(體腔) 투여용 약제를 함유시킨 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 유효 약제로는 인터페론, 니스타틴, 테트라사이클린, 아미카신, 에리스로마이신, 아스피린, 인도메타신, 독소루비신, 아스파라기나제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 약제가 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 메틸셀룰로오스는 2% 수용액 20℃에서의 점도가 13 ∼ 12,000 mmPa·sec 범위인 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 재구성 용매로 재구성되어 가역성열겔화 특성을 나타내는 상기 수용성 약제 조성물은 겔화온도가 20 ∼ 40℃ 범위이고, 겔화온도 이하의 온도에서는 액체인 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 완충제, 보존제 및 가용화제 중에서 선택된 최소 1종 이상의 것이 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 재구성 용매는 물, 또는 약제학적으로 허용가능한 완충제, 보존제 및 가용화제 중에서 선택된 최소 1종 이상의 것이 함유된 물인 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 동결건조 제제는 메틸셀룰로오스가 1 ∼ 50 중량%, 시트르산 또는 이의 염(시트르산 량으로 환산)이 5 ∼ 60 중량%, 폴리에틸렌글리콜 3 ∼ 88 중량%, 그리고 약제 0.004 ∼ 70 중량%가 함유된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 pH조절제가 염산, 황산, 붕산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 동결건조 제제.
KR1019970702372A 1994-10-13 1994-10-13 가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제 KR100215739B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1994/001709 WO1996011672A1 (fr) 1994-10-13 1994-10-13 Preparation lyophilisee permettant d'obtenir une composition pharmaceutique a base d'eau se transformant de maniere reversible en gel sous l'effet de la chaleur

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970705978A KR970705978A (ko) 1997-11-03
KR100215739B1 true KR100215739B1 (ko) 1999-08-16

Family

ID=14098719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970702372A KR100215739B1 (ko) 1994-10-13 1994-10-13 가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5756552A (ko)
EP (1) EP0782850A4 (ko)
KR (1) KR100215739B1 (ko)
FI (1) FI971533A0 (ko)
NO (1) NO971683L (ko)
WO (1) WO1996011672A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610292B2 (en) * 1995-11-22 2003-08-26 Ista Pharmaceuticals, Inc. Use of hyaluronidase in the manufacture of an ophthalmic preparation for liquefying vitreous humor in the treatment of eye disorders
US5866120A (en) 1995-11-22 1999-02-02 Advanced Corneal Systems, Inc. Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase
KR20010041806A (ko) 1998-03-09 2001-05-25 에드워드 에이취. 댄스 효소 각막교정술에 사용되는 각막 경화제의 용도
US6458341B1 (en) * 1998-06-04 2002-10-01 3M Innovative Properties Company Devices with coatings containing chlorhexidine gluconate, compositions and methods
ES2155027B1 (es) * 1999-05-24 2001-12-01 Univ Pais Vasco Geles para propositos multiples, reversibles y degradables.
WO2001047542A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Preparations de vancomycine
US6413537B1 (en) * 2000-03-10 2002-07-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Nystatin formulation having reduced toxicity
JP3450805B2 (ja) * 2000-08-08 2003-09-29 わかもと製薬株式会社 水性医薬組成物
US20050080043A1 (en) * 2000-09-20 2005-04-14 Lee Shahinian Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
AU2001291159A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Shahinian Jr., Lee Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
MXPA03011987A (es) 2003-12-19 2005-06-23 Osio Sancho Alberto Metodo para el tratamiento de la presbicia induciendo cambios en el poder y fisiologia corneal.
SE0401321D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 John Aakerlund Elektronisk stickpropp och adapterkabel, samt generellt elektroniskt brytelement i väggströmställare och elektroniska säkringar med överströmskydd för allström mm
US7658947B2 (en) * 2004-06-25 2010-02-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Thermo-gelling composition
TW201023912A (en) * 2008-12-05 2010-07-01 Alcon Res Ltd Pharmaceutical suspension
WO2010101989A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
EP2661254B1 (en) 2011-01-05 2017-08-02 Hospira, Inc. Spray drying vancomycin
IN2015KN00596A (ko) 2012-08-10 2015-07-17 Osio Corp D B A Yolia Health
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
DK3272361T3 (da) * 2013-10-22 2020-01-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Fremgangsmåde til fremstilling af en frysetørret farmaceutisk sammensætning med indhold af mitomycin c

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6509059A (ko) * 1964-07-22 1966-01-24
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
NZ226170A (en) * 1987-09-18 1990-07-26 Ethicon Inc Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor
ATE88352T1 (de) * 1988-02-26 1993-05-15 Genentech Inc Humanes relaxinpraeparat.
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US5192743A (en) * 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
ATE189772T1 (de) * 1993-04-16 2000-03-15 Wakamoto Pharma Co Ltd Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis

Also Published As

Publication number Publication date
FI971533A (fi) 1997-04-11
AU684558B2 (en) 1997-12-18
AU7862994A (en) 1996-05-06
US5756552A (en) 1998-05-26
KR970705978A (ko) 1997-11-03
NO971683D0 (no) 1997-04-11
FI971533A0 (fi) 1997-04-11
NO971683L (no) 1997-06-12
WO1996011672A1 (fr) 1996-04-25
EP0782850A4 (en) 1998-03-04
EP0782850A1 (en) 1997-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100215739B1 (ko) 가역성열겔화 수용성 의약 조성물을 함유하는 동결건조 제제
KR0162025B1 (ko) 가역성 열겔화 수성의약조성물
US7939098B2 (en) Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
ES2261190T3 (es) Vehiculos viscosos no acuosos estables de fase unica y formulaciones que utilizan dichos vehiculos.
EP0524587B1 (en) Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM
US6669958B1 (en) Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
EP1312366B1 (en) Gelling aqueous pharmaceutical compositions
ES2228418T3 (es) Composicion de liberacion controlada que comprende una capa de liberacion sostenida y una capa de liberacion rapida.
KR101144647B1 (ko) 가역성 열 겔화 수성 조성물
JP2004513957A (ja) 粘膜炎の治療
CA2609242A1 (en) Injectable compositions and process for preparation of such compositions
TWI746662B (zh) 眼科用製品及黏度降低抑制方法
US20220151935A1 (en) Use of amino acid based nutrients and pharmaceutical composition containing the same
KR20100031608A (ko) 수성 조성물
US20120108672A1 (en) Ophthalmic composition and method for prevention of cloudiness/precipitation
WO1999063968A1 (fr) Preparations aqueuses contenant des medicaments faiblement solubles
JP2729859B2 (ja) 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物
ES2310550T3 (es) Preparacion liquida acuosa de pranoprofeno.
ES2270895T3 (es) Composicion en forma de gel destinada a recibir un principio activo o en suspension, en particular para la aplicacion sobre una mucosa y procedimiento de fabricacion.
CA2202520C (en) Lyophilized pharmaceutical preparations capable of providing aqueous drug composition having property of reversible thermosetting gelation
US20050255161A1 (en) Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
HUT77776A (hu) Reverzíbilis hőre keményedő gélesedési tulajdonsággal rendelkező vizes gyógyszerkompozíció szolgáltatására képes liofilizált gyógyszerészeti készítmények
IL111299A (en) Lyophilized pharmaceutical preparations capable of providing aqueous composition containing pharmaceutically active agent having property of reversible thermosetting gelation
JPH0383931A (ja) 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤
RU2404798C1 (ru) КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРИИ НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid