KR20100031608A

KR20100031608A - 수성 조성물

Info

Publication number: KR20100031608A
Application number: KR1020107000322A
Authority: KR
Inventors: 슈이치 스즈키
Original assignee: 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2007-06-26
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2010-03-23
Also published as: CN101784287B; WO2009001899A1; JP5340149B2; US20100197811A1; EP2172224A1; JPWO2009001899A1; EP2172224A4; CN101784287A

Abstract

하이드록시에틸셀룰로오스와, 메틸셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 용해하여 이루어지는 수성 조성물 및 이것에 약제를 배합한 의약품을 제공한다. 본 발명의 조성물은 체온 부근의 열로 점도가 급격하게 증가하지만, 가볍게 흔드는 등 약한 힘을 가했을 때 급격히 점도가 저하한다. 본 발명의 조성물에 약물을 배합한 의약품은 생체에 투여한 경우, 본 발명의 조성물이 투여 부위에서 빠르게 증점하여 장시간에 걸쳐 그 부위에 머물기 때문에, 약물의 BA가 상당히 높아진다. 또한, 열로 증점한 본 발명의 조성물에 약한 힘을 주는 것만으로 용이하게 유동성이 높은 조성물로 변화하기 때문에, 냉소냉장 보존이 필요없어 휴대가 가능하다.

Description

수성 조성물{Aqueous composition}

본 발명은 인간의 체온 부근의 열로 증점하지만, 증점한 조성물에 힘을 가함으로써 유동성이 높아지는 수성 조성물에 과한 것이다.

일본 특허 제 2729859호에는 메틸셀룰로오스를 이용한 체온으로 겔화하는 가역성 열 겔화 수성 의약조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 투여 전에는 액체여서 투여가 평이한 동시에 투여 후 체온으로 겔화하여 점성이 상승하기 때문에 투여 부위에서의 약물의 체류성이 향상하여, 약물의 생물학적 이용률(BA)이 향상한다는 이점을 갖는다. 현재, 이 특징을 활용한 점안제가 실용화되어 있다.

일본 특허공개 2003-095924호에는, 가역성 열 겔화 수성 의약조성물은 종래의 인공누액에 비해, 누액량을 증대시킴과 동시에, 누액 오일층을 보호하는 것이 가능하기 때문에, 인공누액으로서 상당히 유효하다고 기재되어 있다.

WO 2005/042026에는, 메틸셀룰로오스에 요변성을 증대시키는 물질로서, 당알콜, 유당, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 첨가하여, 여름철에 기온에 의해 조성물이 겔화하여도, 가볍게 흔들어 섞음으로써 겔의 유동성을 높일 수 있어, 졸로 전이시키는 것이 가능한 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 휴대가 편리한 인공 누액으로서 유효하다.

일본 특허 공표 2007-500244호에는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시비닐폴리머, 카르복시비닐폴리머 및 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스, 히알루론산 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 히알루론산 및 구아검으로 이루어지는 2종류의 폴리머 조합은 점성을 증강하는데 있어서 상승 효과를 나타내고, 겔화하지 않는 안과 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 인공 누액 혹은 안과용 약물의 비히클로서 사용할 수 있음도 기재되어 있다.

대부분의 점안제의 경우에는 하루에 수회 점안하는 것이 일반적이기 때문에, 통상은 점안제를 가지고 다니면서 사용할 필요가 있다. 또한, 약제의 유효 시간을 길게 유지하는 것이 가능해지면, 점안 회수는 줄고, 환자의 부담도 적어진다. 그러나, 겔화시킴으로써 큰 물성 변화가 일어나기 때문에, 환자가 이물감을 느낄 것으로 생각된다. 또한, 천천히 겔화하는 조성물이면서, 순식간에 점성이 높아지는 조성물은 알려져 있지 않다.

이상과 같이, 눈에 투여시 겔화하지 않는 기술로서, 2종류의 폴리머에 의해,조성물의 총량에 대하여 저농도의 폴리머에 의해 점성을 증강시킨 조성물은 공지되어 있지만, 열이나 진동 등의 물리적 자극에 의해 점성이 변화하는 것에 대해서는 종래 전혀 알려져 있지 않다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 체온 부근의 열로 점도가 급격히 증가하지만, 가볍게 흔드는 등 약한 힘을 가했을 때 급격히 점도가 저하하여 유동성이 높아지는 수성 조성물, 즉, 가역적 가열 증점성 요변성 수성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하이드록시에틸셀룰로오스와, 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 수용액이 상기 과제를 달성할 수 있다는 지견에 기초하여 완성된 것으로, 이하에 나타내는 수성 조성물을 제공하는 것이다.

1. (A)하이드록시에틸셀룰로오스와, (B)메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 수용액으로 이루어지는 수성 조성물.

2. (A)하이드록시에틸셀룰로오스의 농도가 0.01~10w/v%이고, (B)메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 농도가 0.01~5w/v인 상기 1에 기재된 수성 조성물.

3. (B)성분이 메틸셀룰로오스이고, 추가로, (C)당알콜, 폴리비닐피롤리돈, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 및 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 조성물.

4. (B)성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 추가로 (C)폴리비닐피롤리돈, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 및 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 조성물.

5. 추가로, (C)당알콜을 포함하는 상기 4에 기재된 수성 조성물.

6. 추가로, (D)약물을 포함하는 상기 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 수성 조성물.

7. (D)약물이 항감염제, 항알러지약, 항염증제, 녹내장 치료약 및 각막 장애/드라이아이 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 상기 6에 기재된 수성 조성물.

8. 주사제, 경구제, 점이제, 점비제, 점안제 또는 도포제의 형태인 상기 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 수성 조성물.

본 발명의 가역적 가열 증점성 요변성 수성 조성물은 인간 등의 생체에 투여되면 그 체온으로 용이하게 증점한다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들어 여름철 등, 환경 온도가 높은 경우에도 증점한다. 그러나, 요변성을 갖기 때문에, 가볍게 흔들어 섞음으로써 조성물의 유동성이 높아져 용이하게 생체에 투여하는 것이 가능해진다.

체온 부근의 온도에서 급격하게 증점하는 본 발명의 조성물에 약물을 배합한 의약품은, 생체에 투여한 경우, 본 발명의 조성물이 투여 부위에서 빠르게 증점하여 장시간에 걸쳐 그 부위에 머물기 때문에, 약물의 BA가 상당히 높아진다. 또한, 열로 증점한 본 발명의 조성물에 약한 힘을 주는 것만으로 용이하게 유동성이 높은 조성물로 변화하기 때문에, 냉소냉장 보존이 필요없어 휴대가 가능하다.

도 1은 실시예-1 및 비교예-1의 조성물의 20℃ 및 35℃에 있어서의 shear stress와 점도의 관계를 나타내는 그래프.

일반적으로 고분자 화합물을 포함하는 수용액은 온도가 상승함으로써 점도는 저하하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 20℃와 35℃의 shear stress-점도 곡선을 그린 경우, 20℃에서의 점도보다도 35℃에서의 점도가 높다는 특징을 갖는다. 그리고, 35℃에서 증점한 본 발명의 조성물을 20℃로 함으로써 점도는 원래로 되돌아가고, 다시 35℃로 가온한 경우에는 다시 증점한다. 즉, 가역적 가열 증점성을 갖는다. 또한, 35℃에서 증점시킨 본 발명의 조성물에 외부로부터 아주 작은 힘을 가함으로써 점도가 급격하게 저하되고, 다시 그 가한 힘을 제거함으로써 원래의 고점도 조성물로 되돌아간다는 특징으로 갖는다. 즉, 가역적 요변성을 갖는다.

본 발명에 이용되는 성분(A)의 하이드록시에틸셀룰로오스(이하, HEC로 약칭한다)의 점도는 특별히 제한은 없지만, 그 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도가 바람직하게는 3~10000mPa·s의 범위인 것이 바람직하다. 그 범위의 것이라면 어떤 HEC라도 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 하이드록시에톡실기의 함유율(셀룰로오스 중의 하이드록시기의 치환률)은 물에 대한 용해성의 관점에서 바람직하게는 30~70%의 범위이다. 또한 HEC는 그 수용액의 점도에 의해 구별되며, 예를 들면, 시판품의 품종에는 표시 점도 10, 20, 300, 400, 10000(숫자는 2w/v% 수용액의 20℃점도의 값(mPa·s))인 것으로, 용이하게 입수 가능하다. 바람직하게는 표시 점도 10~400의 HEC가 취급이 용이하므로 바람직하다. HEC의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물협회 편집, 약사일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다.

본 발명의 조성물에서의 HEC의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과가 얻어진다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.01~10w/v%, 보다 바람직하게는 0.05~4w/v%, 가장 바람직하게는 0.1~2w/v%이다. HEC의 농도가 10w/v% 이하인 경우에는 조성물의 점도가 취급 용이한 범위에 있으므로 바람직하고, 또한 HEC의 농도가 0.01w/v% 이상인 경우에는 열로 증점하기 쉬우므로 바람직하다.

본 발명의 성분 (B)로서 이용되는 메틸셀룰로오스(이하, MC로 약칭한다)의 점도는 특별히 제한은 없지만, 그 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도가 바람직하게는 3~12000mPa·s의 범위인 것이 바람직하다. 그 범위의 것이라면 어떤 MC라도 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 메톡실기의 함유율(셀룰로오스 중의 하이드록시기의 치환률)은 물에 대한 용해성의 관점에서 바람직하게는 26~33%의 범위이다. 또한 MC는 그 수용액의 점도에 의해 구별되며, 예를 들면, 시판품의 품종에는 표시 점도 4, 15, 25, 100, 400, 1500, 8000(숫자는 2w/v% 수용액의 20℃점도의 값(mPa·s))인 것으로, 용이하게 입수 가능하다. 바람직하게는 표시 점도 4~400의 MC가 취급이 용이하므로 바람직하다. MC의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물협회 편집, 약사일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다.

본 발명의 조성물에서의 MC의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과가 얻어진다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.01~5w/v%, 보다 바람직하게는 0.05~3w/v%, 가장 바람직하게는 0.2~1.7w/v%이다. MC의 농도가 5w/v% 이하인 경우에는 조성물의 점도가 취급 용이한 범위에 있으므로 바람직하고, 또한 MC의 농도가 0.01w/v% 이상인 경우에는 열로 증점하기 쉬우므로 바람직하다.

본 발명의 성분 (B)로서 이용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, HPMC로 약칭한다)의 점도는 특별히 제한은 없지만, 그 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도가 바람직하게는 2~18000mPa·s의 범위인 것이 바람직하다. 그 범위의 것이라면 어떤 HPMC라도 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 메톡실기의 함유율(셀룰로오스 중의 하이드록시기의 치환률)은 물에 대한 용해성의 관점에서 바람직하게는 16~30%의 범위, 또한, 하이드록시프로폭실기는 바람직하게는 4~32%의 범위이다. 또한 HPMC는 그 수용액의 점도에 의해 구별되며, 예를 들면, 시판품의 품종에는 표시 점도 3, 4, 4.5, 6, 15, 50, 100, 400, 4000, 10000, 15000(숫자는 2w/v% 수용액의 20℃점도의 값(mPa·s))인 것이 있으며, 용이하게 입수 가능하다. 바람직하게는 표시 점도 3~400의 HPMC가 취급이 용이하므로 바람직하다. HPMC의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물협회 편집, 약사일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다.

본 발명의 조성물에서의 HPMC의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과가 얻어진다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.01~5w/v%, 보다 바람직하게는 0.05~2w/v%, 가장 바람직하게는 0.1~0.4w/v%이다. HPMC의 농도가 5w/v% 이하인 경우에는 조성물의 점도가 취급 용이한 범위에 있으므로 바람직하고, 또한 HPMC의 농도가 0.01w/v% 이상인 경우에는 열로 증점하기 쉬우므로 바람직하다.

본 발명에 있어서 성분 (B)로서, MC와 HPMC를 병용하는 경우, MC와 HPMC의 합계의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과가 얻어진다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.01~7w/v%, 보다 바람직하게는 0.05~5w/v%, 가장 바람직하게는 0.1~1.7w/v%이다. MC와 HPMC의 합계의 농도가 7w/v% 이하인 경우에는 조성물의 점도가 취급 용이한 범위에 있으므로 바람직하고, 또한 MC와 HPMC의 합계의 농도가 0.01w/v% 이상인 경우에는 열로 증점하기 쉬우므로 바람직하다.

본 발명의 조성물에 있어서 성분(A)와 성분(B)의 농도 비율은 성분(A)w/v%/성분(B)w/v%로 한 경우에, 바람직하게는 0.01~500, 보다 바람직하게는 0.03~300, 가장 바람직하게는 0.3~20이다.

본 발명의 조성물에는 성분(C)로서 당알콜, 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP로 약칭), 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 및 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 첨가하는 것이 바람직하다. 이들 물질의 첨가량은 본 발명의 효과가 얻어진다면 특별히 제함은 없지만, 통상 0.01~10w/v%, 바람직하게는 0.03~7w/v%, 가장 바람직하게는 0.05~4w/v%이다. 단, 상기 화합물의 조합 중에서 하이드록시에틸셀룰로오스와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 당알콜만으로 이루어지는 조성물은 본 발명의 특성을 얻기 힘들다.

당알콜로는, 바람직하게는 만니톨, 자일리톨 및 솔비톨을 들 수 있다. 구연산 및 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염으로는 나트륨염, 칼륨염을 들 수 있다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시 형태는 0.01~10w/v%의 성분(A) HEC, 0.01~5w/v%의 성분(B) MC 및/또는 HPMC, 및 0.01~10w/v%의 성분(C) 당알콜, PVP, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로 이루어지는 수성 조성물이다.

본 발명의 보다 바람직한 실시 형태는 0.05~4w/v%의 성분(A) HEC, 0.05~3w/v%의 에스테르(B) MC 및/또는 HPMC, 및 0.03~7w/v%의 성분(C) 당알콜, PVP, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로 이루어지는 수성 조성물이다.

본 발명의 수성 조성물에는 추가로 성분(D)로서 약물을 함유시킬 수 있다. 이러한 약물로는, 예를 들면 암포테리신B, 플루코나졸, 질산미코나졸, 콜리스틴메탄술폰산나트륨, 카르베니실린나트륨, 질산겐타마이신, 에리스로마이신, 아지스로마이신, 토브라마인신, 카나마이신, 염산시프로플록사신, 염산로메플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 토실산파즈플록사신, 가티플록사신, 염산목시플록사신, 아시클로버, 간시클로버, 시도포버, 소리부딘, 트리플루오로티미딘, 독시사이클린 등의 테트라사이클린류 등의 항감염제, 아시타자노라스트, 염산레보카바스틴, 푸말산케토티펜, 클로모글릭산나트륨, 트라닐라스트 등의 항알러지약,

인산베타메타존, 덱사메타존, 하이드로콜티존, 디크로페낙나트륨, 프라노프로펜, 인도메타신, 브롬페낙나트륨, 멜록시캄, 로녹시캄, 시클로스폴린, 타크롤리무스 등의 항염증제, 말레인산티모롤, 염산부나조신, 라타노프로스트, 타플루프로스트, 비마프로스트, 트라보프로스트, 니프라디롤, 염산카테오롤, 이소프로필우노프로스톤, 염산도르졸라미드, 브린졸라미드 등의 녹내장 치료약, 아미노에틸술폰산, 아미노산, 콘드로이친염산나트륨, 히알루론산나트륨, 독시사이클린 등의 테트라사이클린류 등의 각막 장애 혹은 드라이아이 치료제 등을 들 수 있다. 이들 약물의 배합량은 기대되는 약효가 얻어지는 농도이면 특별히 제한은 없다. 예를 들면, 조성물 중 0.001~10w/v% 정도이다.

본 발명의 조성물은 통산 pH 4~10으로 조정되고, 특히 pH 5~8로 조정되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물의 pH를 조정하기 위하여, 통상 첨가되는 각종 pH 조정제가 사용된다. 산류로는 예를 들면, 아스코르빈산, 염산, 글루콘산, 초산, 유산, 인산, 황산, 구연산, 주석산, 붕산 등을 들 수 있다. 염기류로는 예를 들면 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 붕사, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 메글루민 등을 들 수 있다. 그 외의 pH 조정제로는 글리신, 히스티딘, 이프실론아미노카프론산 등의 아미노산류 등도 들 수 있다.

본 발명의 조성물을 조제함에 있어서, 약학적으로 허용되는 등장화제, 가용화제, 보존제 및 안정화제 등을 필요에 따라, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 등장화제로는 포도당 등의 당류, 프로필렌글리콜, 글리세린, 염화나트륨, 염화칼륨 등을 들 수 있다. 가용화제로는, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등을 들 수 있다. 보존제로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글루콘산크롤헥시딘 등의 역성 비누류, 파라하이드록시안식향산메틸, 파라하이드록시안식향산프로필, 파라하이드록시안식향산부틸 등의 파라벤류, 클로로부탄올, 페닐에틸알콜 및 벤질알콜 등의 알콜류, 디하이드로초산나트륨, 솔빈산 및 솔빈산칼륨 등의 유기산 및 그 염류를 들 수 있다. 또한, 그 외 첨가제로는, 폴리비닐알콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 혹은 폴리아크릴산나트륨 등의 증점제, 에틸렌디아민4초산 및 그들의 약학적으로 허용되는 염, 토코페롤 및 그 유도체, 아황산나트륨 등의 안정화제를 들 수 있다.

이하, 본 발명의 수성 조성물의 제법을 예시한다.

MC 혹은 HPMC를 70℃ 이상으로 가열한 멸균 정제수에 분산시켜 빙냉(氷冷)한다. 실온으로 되돌린 후, HEC, 당알콜, PVP, 구연산, 히알루론산, 약물, 첨가제 등을 첨가 용해하여 잘 혼합한다. pH를 조정하고, 멸균 정제수로 메스업하여 본 발명의 수성 조성물을 조제한다. 점안제로 하는 경우에는 조제한 본 발명의 조성물을 멤브레인필터에 의한 여과 멸균 후, 플라스틱제 점안 보틀 등의 용기에 충전한다.

본 발명의 수성 조성물은 그 특성을 살려, 인공 누액, 콘택트렌즈의 장착액, 주사제, 경구제, 점이제, 점비제, 점안제, 도포제 등의 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 수성 조성물은 생체에 투여되면 그 체온으로 용이하게 증점하기 때문에, 투여 부위에서의 약물의 체류성이 향상하여 약물의 생물학적 이용률(BA)이 향상한다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들어 여름철 등, 환경 온도가 높은 경우에는 열에 의해 점도가 증가하지만, 냉소냉장 보존이 필요없이 가볍게 흔들어 섞음으로써 조성물의 유동성이 높아져 용이하게 생체에 투여할 수 있기 때문에, 휴대가 가능하고, 편리성이 높다.

실시예

(시험예 1)

0.2g의 65SH400(HPMC, 신에쯔화학공업(주)제, 메트로오즈(등록 상표))에 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 0.2g의 구연산나트륨, 4.0g의 만니톨, 2.0의 폴리비닐피롤리돈k25(이하, PVPk25라 약칭)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 1.5g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여 본 발명의 조성물을 조제하고, 실시예-1로 하였다.

비교예로서, 2.0g의 HEC(와코준야쿠제)를 80ml의 멸균 정제수에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하고, 비교예-1로 하였다.

실시예-1 및 비교예-1의 조성물의 20℃ 및 35℃에서의 shear stress와 점도의 관계를 평가하였다.

TA Instruments사제 AR2000으로 점도를 측정하였다. 조제한 본 발명의 조성물 약 2ml를 직경 60mm의 아크릴제 평행 평판과 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티어와 평행 평판의 갭은 0.5㎜로 하였다. 이 상태에서 측정 시료를 20℃에서 30초 유지한 후, 소정의 측정 온도(20 혹은 35℃)로 승온하여 30초 더 유지하였다. 그리고, 시료에 0.01~10Pa의 shear stress를 가했을 때의 점도를 연속적으로 측정하였다. 결과를 도 1에 shear stress-점도 곡선으로 나타내었다.

HEC만을 배합한 비교예는 shear stress의 상승에도 불구하고 점도는 일정하였다. 이것은 비교예의 조성물이 뉴튼 유체임을 나타내는 것이다. 또한, 20℃에 비하여 35℃쪽이 전체적으로 점도는 낮고, 일반적인 고분자 수용액의 거동을 나타내었다.

본 발명의 조성물은 shear stress의 상승과 함께 점도가 저하하고 있어(20℃ 및 35℃), 비뉴튼 유체임이 밝혀졌다. 이것은 수성 조성물 중에서 어떤 구조체가 형성되고 있음을 나타내고 있다.

또한, 20℃와 35℃를 비교한 경우, shear stress가 1Pa 이하에서는 35℃에서의 점도가 상당히 높은 것으로 나타났다. 이것은 비교예에서 나타낸 바와 같은, 일반적인 고분자 수성 조성물에서는 관찰되지 않는 현상으로, 본 발명의 가역적 가열 증점성을 특징짓는 현상이다. 이 체온 부근의 온도에서 급격하게 증점하는 본 발명의 조성물에 약물을 배합하여 의약품으로서 생체에 투여한 경우, 본 발명의 조성물이 투여 부위에서 빠르게 증점하여 장시간에 걸쳐 그 부위에 머물기 때문에 약물의 BA가 상당히 높아질 것으로 기대된다.

또한, shear stress가 1Pa 이상이 되면, 열에 의한 증점 효과가 급격히 없어져 상당히 유동성이 높은 수성 조성물이 되는 것으로 나타났다. 특히 shear stress가 10Pa 부근이 되면, 20℃의 점도가 35℃보다도 높아진다. 이것은 약한 힘을 가함으로써 열로 증점한 본 발명의 조성물이 용이하게 유동성이 높은 조성물로 변화하는 것을 나타내고 있다. 즉, 여름철 등 가지고 다니면서 본 발명의 조성물이 증점하여 사용하기 어려워져도, 가볍게 흔드는 것만으로 유동성이 높아져 용이하게 투여할 수 있음을 나타내고 있다.

또한, 35℃에서 증점시킨 시료를 20℃로 냉각하고, 다시 35℃로 가온하는 등 가온과 냉각을 반복하여도, 도 1에 나타낸 바와 같은 shear stress-점도 곡선이 얻어지는 것으로 나타났다. 이것은 본 발명의 조성물이 가역적 가열 증점성 요변성을 가짐을 나타내고 있다.

(시험예 2)

소정량의 SM-4, SM-100, SM-400(모두 MC, 신에쯔화학공업(주)제, 메트로오즈(등록 상표), 65SH400 각각에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 조성물에 따라서는 여기에 소정량의 구연산나트륨, 만니톨, 히알루론산나트륨 혹은 PVPk25를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 소정량의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여, 실시예-2~11의 조성물을 조제하였다.

표 1에 실시예-2~11 및 비교예-1(시험예 1과 동일 조성)의 처방과, 20℃ 혹은 35℃로 유지한 조성물에 0.1Pa 혹은 10Pa의 shear stress를 첨가했을 때의 점도(Pa·s)를 나타내었다.

실시예-2~11은 shear stress가 0.1Pa인 경우에는 20℃보다도 35℃의 점도가 높아지고, 열에 의해 증점하는 것으로 나타났다. shear stress가 10Pa인 경우에는 0.1Pa의 경우와 비교하여, 35℃에서의 점도가 상당히 낮은 동시에, 20℃보다도 35℃의 점도가 낮아졌다. 이것은 열에 의해 증점하여도 약한 힘을 가함으로써 유동성이 높은 조성물이 됨을 나타내고 있다.

또한, 실시예-2~11에 있어서, 10Pa의 shear stress를 가하여, 유동성을 높인 후에 35℃에서 30초 정치하고, 다시 shear stress를 0.1Pa로 한 경우, 점도가 원래로 돌아오는 것으로 나타났다. 이것은 본 발명의 조성물이 외부로부터 가해진 힘에 대하여 가역적인 것, 즉, 본 발명의 조성물이 가역적 가열 증점성 요변성을 가지고 있음을 나타내고 있다.

(시험예 3)

1.5g의 SM-4에, 85℃로 가열한 멸균 정제수 70ml를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후, 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 1.5g의 만니톨과 3.0g의 구연산나트륨을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 1.5g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl을 첨가함으로써 pH를 7.4로 조정하였다. 그리고, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여, 실시예-12로 하였다.

국제 공개 번호: WO 2005/042026에 기재가 있는 발명을 비교예-2로 하고, HEC를 첨가하지 않은 조성물로서 상기 실시예-12와 같은 방법으로 조제하였다.

TA Instruments사제 AR2000으로 점도를 측정하였다. 조제한 본 발명의 조성물 약 2ml를 직경 60mm의 아크릴제 평행 평판과 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티어와 평행 평판의 갭은 0.5㎜로 하였다. 이 상태에서 측정 시료를 20℃에서 30초 유지한 후, 35℃로 승온하여 30초 더 유지하였다. 그리고, 시료에 0.01~10Pa의 shear stress를 가했을 때의 점도를 연속적으로 측정하였다.

표 2에 실시예-12 및 비교예-2의 shear stress와 점도의 관계를 나타내었다.

실시예-12는 shear stress가 1.5Pa 이상이 되면 급격히 점도가 저하하여, 유동성이 높아지는 것으로 나타났다. 한편, 비교예-2는 shear stress가 0.5Pa에서도 높은 점도를 나타내어, 보다 큰 힘을 가하지 않으면 조성물의 유동성이 상승하지 않는 것으로 나타났다.

이 결과로부터, 양 조성물은 체온 부근의 열에 의해 점도가 비슷하게 상승하지만, 본 발명의 조성물인 실시예-12가 보다 작은 힘으로 조성물의 유동성이 크게 상승하는 것을 알 수 있다.

(시험예 4)

TA Instruments사제 AR2000으로 점도를 측정하였다. 실시예 3에서 실시예-12 혹은 비교예-2 각 2ml를 직경 60mm의 아크릴제 평행 평판과 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티어와 평행 평판의 갭은 0.5㎜로 하였다. 이 상태에서 측정 시료를 20℃에서 30초 유지하였다. 그 후 25초에 걸쳐 35℃로 승온하고, 그 후 35℃로 일정하게 유지하였다. 점도는 승온 직후부터 조성물에 0.7Pa의 shear stress를 가함으로써 측정하였다.

표 3에, 실시예-12 및 비교예-2의 점도와 가열 시간과의 관계(shear stress 0.7Pa)를 나타내었다.

실시예-12는 승온 직후부터 점도가 상승하여, 승온 후 1.5분 후에 0.25분시의 점도의 10배 상승하는 것으로 나타났다. 한편, 비교예-2의 점도는 승온 후 거의 상승하지 않아, 단기간의 과열에서는 점도가 상승하지 않는 것으로 나타났다. 이것은 실시예-12가 가열에 예민하게 반응하여 점도가 상승한다고 하는 가열에 대한 즉(卽)응답성을 나타내는 것이며, 비교예-2는 나타나지 않았다.

(시험예 5)

0.3g의 65SH400에 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 4.0g의 만니톨 및/또는 0.5 혹은 3.0g의 PVPk25, 3.5g의 구연산나트륨을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 0.1g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl을 첨가함으로써 pH를 7.0으로 조정하였다. 그리고, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여 실시예-13~16의 조성물을 조제하였다.

특허공표 2007-500244에 기재가 있는 발명을 비교예로서 조제하였다.

0.3g의 65SH400에 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 4.0g의 만니톨을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 0.1g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl을 첨가함으로써 pH를 7.0으로 조정하였다. 그리고, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여 비교예-3으로 하였다.

TA Instruments사제 AR2000으로 점도를 측정하였다. 조제한 본 발명의 조성물 2ml를 직경 60mm의 아크릴제 평행 평판과 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티어와 평행 평판의 갭은 0.5㎜로 하였다. 이 상태에서 측정 시료를 20℃에서 30초 유지한 후, 20℃ 혹은 35℃로 승온하여 30초간 더 유지하였다. 시료에 0.01~10Pa의 shear stress를 가했을 때의 점도를 연속적으로 측정하였다. 표 4에, 실시예-13~16 및 비교예-3의 shear stress와 점도의 관계를 나타내었다.

비교예-3은 승온 개시부터 점도의 변화는 없었으며, 어떤 shear stress에 있어서도 35℃보다 20℃의 점도가 높아, 열에 의한 조성물의 증점 효과는 볼 수 없었다.

한편, 실시예-13~16은 승온 개시부터 점도의 증가가 보이고, shear stress 0.05Pa 혹은 0.1Pa에서 20℃보다도 35℃에서의 점도가 높아, 체온 부근의 열로 조성물이 증점하는 것으로 나타났다. shear stress 10Pa에서는, 실시예-13~16의 점도가 20℃보다도 35℃쪽이 낮아, 열에 의해 증점한 본 발명의 조성물에 약한 힘을 가함으로써 용이하게 유동성이 높아짐으로 알 수 있었다.

즉, 비교예-3은 가열에 대한 즉응답성 및 가역성을 나타내지 않은 것에 비하여, 실시예-13~16은 가열에 대한 즉응답성 및 가역성, 즉, 가역적 가열 증점성 요변성을 나타내었다.

(시험예 6)

0.5g의 SM-100 및 0.1g의 SM-400의 혼합물에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 구연산나트륨, 만니톨 및 PVPk25 각각 2.0g씩과 각종 약제(레보플록사신, 말레인산티모롤, 아시타자놀라스트, 디크로페낙나트륨, 인산베타메타졸나트륨, 아지스로마이신 수용액, 염산독시사이클린)을 소정량 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 1.5g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여 실시예-17~24를 조제하였다. 또한, 아지스로마이신 수용액은 2.0g의 아지스로마이신과 0.4g의 구연산1수화물을 멸균 정제수로 용해하고, 다시 멸균 정제수로 100ml로 만든 것을 이용하였다. 표 5에 각종 약제를 함유한 실시예-17~24의 처방과, 20℃ 혹은 35℃로 유지한 시료에 0.1Pa 혹은 10Pa의 shear stress를 가했을 때의 점도를 나타내었다.

실시예-17~24는 shear stress가 0.1Pa인 경우에는 20℃보다도 35℃의 점도가 높아져, 열에 의해 증점하는 것으로 나타났다. 또한, shear stress가 10Pa인 경우에는 0.1Pa의 경우와 비교하여, 35℃에서의 점도가 상당히 낮은 동시에, 20℃보다도 35℃의 점도가 낮아졌다. 이것은 약제를 함유하는 본 발명의 조성물이 열에 의해 증점하여도, 약한 힘을 가함으로써 유동성이 높은 조성물이 됨을 나타낸다.

(시험예 7)

0.2g의 SM-400에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 1.0g의 구연산나트륨, 1.0g의 자일리톨 혹은 솔비톨, 2.0g의 PVPk25, 0.7g의 붕산, 0.02g의 붕사 및 보존제(20% 글루콘산크롤헥시딘 용액을 10㎕ 혹은 50% 염화벤잘코늄액을 멸균 정제수로 10배로 희석한 용액을 20㎕)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 1.5g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 100ml로 메스업하여 실시예-25 및 26을 조제하였다.

표 6에 실시예 25 및 26의 처방과, 20℃ 혹은 35℃로 유지한 시료에 0.1Pa 혹은 10Pa의 shear stress를 가했을 때의 점도를 나타내었다.

실시예-25~26은 shear stress가 0.1Pa인 경우에는 20℃보다도 35℃의 점도가 높아져, 열에 의해 증점하는 것으로 나타났다. 또한, shear stress가 10Pa인 경우에는 0.1Pa의 경우와 비교하여, 35℃에서의 점도가 상당히 낮은 동시에, 20℃보다도 35℃의 점도가 낮아졌다. 이것은 본 발명의 조성물이 열에 의해 증점하여도, 약한 힘을 가함으로써 유동성이 높은 조성물이 됨을 나타낸다.

실시예-27(주사제)

5g의 SM-100 및 1g의 SM-400의 혼합물에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 20g의 구연산나트륨, 40g의 만니톨 및 1g의 인산베타메타존나트륨을 소정량 첨가하여, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 15g의 HEC를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 멸균 정제수를 첨가하여 1L로 메스업하여 본 발명의 조성물을 조제하였다.

이것을 멤브레인 필터로 여과하여, 5ml의 유리제 앰플에 충진, 밀봉하여 주사제로 하였다.

실시예-28(점비제)

5g의 SM-100 및 1g의 SM-400의 혼합물에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 구연산나트륨, 만니톨 및 PVPk25 각 20g과, 레보플록사신 5g을 첨가하여, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 15g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 그리고, 1N의 NaOH로 pH를 7.4로 조정하고, 멸균 정제수를 첨가하여 1L로 메스업하여 본 발명의 조성물을 조제하였다. 조제한 본 발명의 레보플록사신 함유 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱제 점비용 용기에 충진하여 점비제로 하였다.

실시예-29(점이제)

시험예 6의 실시예-21(표-5에 기재)로서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱제 점이용 용기에 충진하여 점이제로 하였다.

실시예-30(도포제)

실시예-28에서 조제한 본 발명의 레보플록사신 함유 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱제 용기에 충진하여 도포제로 하였다.

실시예-31(경구제)

시험예 6의 실시예-21(표-5에 기재)로서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 유리제 용기에 충진하여 경구제로 하였다.

실시예-32(점안제)

2g의 SM-400에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 10g의 구연산나트륨, 10g의 만니톨, 20g의 PVPk25, 7g의 붕산, 0.2g의 붕사, 6.8g의 말레인산티모롤 및 보존제(20% 글루콘산크롤헥시딘 용액을 0.1ml)를 첨가하여, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 15g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 1N의 NaOH로 pH를 7.4로 조정하고, 멸균 정제수를 첨가하여 1L로 메스업하여 본 발명의 말레인산티모롤 함유 조성물을 조제하였다. 이것을 멤브레인 필터로 여과하여, 5ml 플라스틱제 점안 보틀에 충진하여 점안제로 하였다.

실시예-33(점안제)

2g의 SM-400에, 85℃로 가열한 멸균정제수 70㎖를 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후 교반하면서 빙냉하였다. 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 실온으로 돌아올 때까지 방치하였다. 여기에 10g의 구연산나트륨, 10g의 만니톨, 5g의 히알루론산나트륨, 7g의 붕산, 0.2g의 붕사 및 보존제(20% 글루콘산크롤헥시딘 용액을 0.1ml)를 첨가하여, 용해될 때까지 교반하였다. 추가로 15g의 HEC(와코준야쿠제)를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 모든 성분의 용해를 확인 후, 1N의 NaOH로 pH를 7.4로 조정하고, 멸균 정제수를 첨가하여 1L로 메스업하여 본 발명의 조성물을 조제하였다. 이것을 멤브레인 필터로 여과하여, 5ml 플라스틱제 점안 보틀에 충진하여 점안제로 하였다.

실시예-34(인공 누액)

시험예 7의 실시예-26(표-6에 기재)으로 조제한 본 발명의 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 5ml 플라스틱제 점안 보틀에 충진하여 인공 누액으로 하였다.

Claims

(A)하이드록시에틸셀룰로오스와, (B)메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 수용액으로 이루어지는 수성 조성물.
제 1항에 있어서,
(A)하이드록시에틸셀룰로오스의 농도가 0.01~10w/v%이고, (B)메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 농도가 0.01~7w/v인 수성 조성물.
제 1항 또는 2항에 있어서,
(B)성분이 메틸셀룰로오스이고, 추가로, (C)당알콜, 폴리비닐피롤리돈, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 및 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 수성 조성물.
제 1항 또는 2항에 있어서,
(B)성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 추가로 (C)폴리비닐피롤리돈, 구연산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염, 및 히알루론산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 수성 조성물.
제 4항에 있어서,
추가로, (C)당알콜을 포함하는 수성 조성물.
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로, (D)약물을 포함하는 수성 조성물.
제 6항에 있어서,
(D)약물이 항감염제, 항알러지약, 항염증제, 녹내장 치료약 및 각막 장애/드라이아이 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 수성 조성물.
제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,
주사제, 경구제, 점이제, 점비제, 점안제 또는 도포제의 형태인 수성 조성물.