CN101784287B - 水性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供将羟乙基纤维素、和甲基纤维素和/或羟丙甲纤维素溶解于水中而成的水性组合物，以及向其中配合药物得到的药品。本发明的组合物通过体温附近的热，粘度即可急剧增加，但是轻轻震荡等施加弱的力时，粘度急剧降低。在本发明的组合物中配合药物得到的药品在给予生物体时，本发明的组合物在给予部分迅速增稠，长时间滞留在该部位，因此药物的BA非常高。另外，对由于热而增稠的本发明的组合物只需施加较弱的力即可以容易地变换为流动性高的组合物，因此无需冷处冷藏保存，便于携带。

Description

水性组合物
技术领域
本发明涉及在人的体温附近的热能够增稠，但通过对增稠了的组合物施加力，则形成流动性提高的水性组合物。
背景技术
专利文献1中公开了一种使用甲基纤维素、在体温下即可以形成凝胶的可逆性热凝胶化水性药物组合物。该组合物在给予前是液体，容易给予，并且给予后在体温下可以凝胶化，粘性升高，因此具有给予部位的药物滞留性提高、药物的生物利用度(BA)提高的优点。目前发挥该特征的滴眼剂已经得到实际应用。
专利文献2中记载：可逆性热凝胶化水性药物组合物与以往的人工泪液比较，可使泪液量增加，并且可保护泪液油层，因此作为人工泪液非常有效。
专利文献3中公开了一种组合物，该组合物是在甲基纤维素中添加糖醇、乳糖、羧甲基纤维素等作为使触变性(摇溶性)增大的物质，在夏季，即使气温使组合物凝胶化，但通过轻轻震荡混合即可以提高凝胶的流动性，可转移为溶胶。该组合物作为携带方便的人工泪液有效。
专利文献4中公开了一种眼科组合物，其中，含有羟丙甲纤维素和瓜耳胶、羟丙甲纤维素和羧基乙烯基聚合物、羧基乙烯基聚合物和瓜耳胶、羟丙甲纤维素和羧基乙基纤维素、透明质酸和羟丙甲纤维素、透明质酸和瓜耳胶的2种聚合物的组合对于增强粘性显示协同效果，不形成凝胶。该组合物可作为人工泪液和眼科用药物的载体使用。
很多滴眼剂通常是每天滴眼数次，因此通常必须携带滴眼剂使用。如果可以使药物保持较长的有效时间，则滴眼次数减少，对患者的负担也减少。但是，通过凝胶化发生较大的物性变化，因此患者可能感受到有异物感。另外，人们对于缓慢凝胶化、且粘性又会瞬时增高的组合物尚未有深入了解。
如上所述，作为在应用于眼部时不形成凝胶的技术，公知的是通过使用2种聚合物、即通过相对于组合物的总量为低浓度的聚合物使粘性增强的组合物，但是对于通过热或振动等的物理性刺激使粘性变化，则是以往未了解的。
专利文献1：日本特许第2729859号
专利文献2：日本特开2003-095924
专利文献3：WO2005/042026
专利文献4：日本特表2007-500244
发明内容
发明所要解决的课题
本发明要解决的课题在于提供一种在体温附近的热即可显示粘度急剧增加、但轻轻振荡等施加弱的力时粘度急剧降低、流动性提高的水性组合物，即，提供一种可逆的加热增稠性和触变性的水性组合物。
解决课题的手段
本发明人发现：含有羟乙基纤维素、和选自甲基纤维素和羟丙甲纤维素的至少一种的水溶液可实现上述课题，并基于上述认识完成了本发明，本发明提供以下所示的水性组合物。
(1).水性组合物，该水性组合物由含有(A)羟乙基纤维素、和(B)选自甲基纤维素和羟丙甲纤维素的至少一种的水溶液形成。
(2).上述(1)所述的水性组合物，其中，(A)羟乙基纤维素的浓度为0.01～10％(w/v)，(B)选自甲基纤维素和羟丙甲纤维素的至少一种的浓度为0.01～5％(w/v)。
(3).上述(1)或(2)所述的水性组合物，其中，(B)成分是甲基纤维素，且组合物中进一步含有(C)选自糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸或其药学上可接受的盐、以及透明质酸或其药学上可接受的盐的至少一种。
(4).上述(1)或(2)的水性组合物，其中，(B)成分为羟丙甲纤维素，且组合物中进一步含有(C)选自聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸或其药学上可接受的盐、以及透明质酸或其药学上可接受的盐的至少一种。
(5).上述(4)所述的水性组合物，该水性组合物进一步含有(C)糖醇。
(6).上述(1)～(5)中任一项所述的水性组合物，该水性组合物进一步含有(D)药物。
(7).上述(6)所述的水性组合物，其中，(D)药物是选自抗感染剂、抗变态反应药、抗炎症剂、青光眼治疗药、以及角膜障碍或干眼症治疗剂的至少一种。
(8).上述(1)～(7)中任一项所述的水性组合物，其中，该水性组合物是注射剂、口服剂(orally administrable agent)、滴耳剂、滴鼻剂、滴眼剂或涂抹剂的形态。
发明效果
本发明的可逆的加热增稠性和触变性的水性组合物在给予人等生物体时，通过其体温即可容易地增稠。另外，本发明的组合物例如在夏季等环境温度高时也增稠。但是由于具有触变性，通过轻轻振荡混合，则组合物的流动性提高，可容易地给予生物体。
通常已知含有高分子化合物的水溶液在温度升高时粘度降低。但是，本发明的组合物在绘制20℃和35℃的剪切应力-粘度曲线时，具有35℃的粘度比20℃的粘度高的特征，在35℃下增稠的本发明的组合物在20℃时其粘度复原，并且在加温至35℃时再次增稠。即，具有可逆性加热增稠性。另外，对在35℃下增稠的本发明的组合物具有以下特征：由外部施加微力，其粘度急剧降低，并且除去施加的力，则恢复成原有的高粘度组合物。即，具有可逆性触变性。
附图说明
图1是表示实施例-1和比较例-1的组合物在20℃和35℃下的剪切应力与粘度的关系的图表。
具体实施方式
本发明中使用的成分(A)的羟乙基纤维素(以下简称为HEC)的粘度没有特别限定，其2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度优选为3～10000mPa·s的范围。如果在该范围，则任何的HEC均可以单独或混合使用。从与水的溶解性的角度考虑，羟基乙氧基的含量(纤维素中的羟基的置换率)优选30～70％的范围。并且HEC通过其水溶液的粘度来区分，例如市售商品的品种中有标示粘度10、20、300、400、10000(数字是2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度值(mPa·s))，均可容易地获得。标示粘度10～400的HEC容易应用，因此优选。HEC的概要、规格、用途、用量和商品名等在医药品添加物事典(日本医药品添加物协会编辑，药事日报社发行)中有详细记载。
本发明的组合物中的HEC的使用浓度范围只要可获得本发明的效果即可，没有特别限定，优选0.01～10％(w/v)，更优选0.05～4％(w/v)，最优选0.1～2％(w/v)。HEC的浓度为10％(w/v)以下时，组合物的粘度在容易应用的范围，因此优选，另外HEC的浓度在0.01％(w/v)以上时，容易通过热而增稠，因此优选。
本发明中作为成分(B)使用的甲基纤维素(以下简称为MC)的粘度没有特别限定，其2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度优选在3～12000mPa·s的范围。如果在该范围，则任何的MC均可单独或混合使用。从与水的溶解性的角度考虑，甲氧基的含量(纤维素中羟基的置换率)优选为26～33％的范围。并且MC通过其水溶液的粘度来区分，例如市售商品的品种中有标示粘度4、15、25、100、400、1500、8000(数字是2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度值(mPa·s))，均可容易地获得。标示粘度4～400的MC容易操作，因此优选。MC的概要、规格、用途、用量和商品名等在医药品添加物事典(日本医药品添加物协会编辑，药事日报社发行)中有详细记载。
本发明的组合物中MC的使用浓度范围只要可获得本发明的效果即可，没有特别限定，优选0.01～5％(w/v)，更优选0.05～3％(w/v)，最优选0.2～1.7％(w/v)。MC的浓度为5％(w/v)以下时，组合物的粘度在容易应用的范围，因此优选，另外MC的浓度在0.01％(w/v)以上时，容易通过热而增稠，因此优选。
本发明中作为成分(B)使用的羟丙甲纤维素(以下简称为HPMC)的粘度没有特别限定，其2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度优选在2～18000mPa·s的范围。如果在该范围，则任何的HPMC均可单独或混合使用。从与水的溶解性的角度考虑，甲氧基的含量(纤维素中羟基的置换率)优选为16～30％的范围，羟丙氧基优选4～32％的范围。并且HPMC通过其水溶液的粘度来区分，例如市售商品的品种中有标示粘度3、4、4.5、6、15、50、100、400、4000、10000、15000(数字是2％(w/v)水溶液在20℃下的粘度值(mPa·s))，均可容易地获得。标示粘度3～400的HPMC容易操作，因此优选。HPMC的概要、规格、用途、用量和商品名等在医药品添加物事典(日本医药品添加物协会编辑，药事日报社发行)中有详细记载。
本发明的组合物中，HPMC的使用浓度范围只要可获得本发明的效果即可，没有特别限定，优选0.01～5％(w/v)，更优选0.05～2％(w/v)，最优选0.1～0.4％(w/v)。HPMC的浓度为5％(w/v)以下时，组合物的粘度在容易应用的范围，因此优选，另外HPMC的浓度在0.01％(w/v)以上时，容易通过热而增稠，因此优选。
本发明中，将MC和HPMC结合使用作为成分(B)时，MC和HPMC的合计的使用浓度范围只要可获得本发明的效果即可，没有特别限定。优选0.01～7％(w/v)，更优选0.05～5％(w/v)，最优选0.1～1.7％(w/v)。MC与HPMC的总浓度为7％(w/v)以下时，组合物的粘度在容易应用的范围，因此优选，另外MC和HPMC的总浓度在0.01％(w/v)以上时，容易通过热而增稠，因此优选。
本发明的组合物中，成分(A)和(B)的浓度比例以成分(A)％(w/v)与成分(B)％(w/v)之比的形式表示时，优选0.01～500，更优选0.03～300，最优选0.3～20。
优选本发明的组合物中添加选自糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮(以下简称为PVP)、柠檬酸或其药学上可接受的盐、以及透明质酸或其药学上可接受的盐的至少一种作为成分(C)。这些物质的添加量只要可获得本发明的效果即可，没有特别限定，通常为0.01～10％(w/v)，优选0.03～7％(w/v)，最优选0.05～4％(w/v)。不过上述化合物的组合中，只含有羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和糖醇的组合物难以获得本发明的特性。
糖醇优选甘露糖醇、木糖醇和山梨醇。柠檬酸和透明质酸的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐。
因此，本发明的优选实施方案是含有下述成分的水性组合物：0.01～10％(w/v)成分(A)HEC、0.01～5％(w/v)成分(B)MC和/或HPMC、以及0.01～10％(w/v)成分(C)选自糖醇、PVP、柠檬酸或其药学上可接受的盐、透明质酸或其药学上可接受的盐的至少一种。
本发明的更优选的实施方案是含有下述成分的水性组合物：0.05～4％(w/v)成分(A)HEC、0.05～3％(w/v)的酯(B)MC和/或HPMC、以及0.03～7％(w/v)成分(C)选自糖醇、PVP、柠檬酸或其药学上可接受的盐、透明质酸或其药学上可接受的盐的至少一种。
本发明的水性组合物中，可以进一步含有药物作为成分(D)。上述药物例如有：两性霉素B、氟康唑、硝酸咪康唑、多粘菌素E甲磺酸钠、羧苄西林钠、硫酸庆大霉素、红霉素、阿奇霉素、妥布霉素、卡那霉素、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、对甲苯磺酸帕珠沙星、加替沙星、盐酸莫西沙星、阿昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、索立夫定、三氟胸苷、多西环素等四环素类等的抗感染药，阿扎司特、盐酸左卡巴斯汀、富马酸酮替芬、色甘酸钠、曲尼司特等抗变态反应药，磷酸倍他米松、地塞米松、氢化可的松、双氯芬酸钠、普拉洛芬、吲哚美辛、溴芬酸钠、美洛昔康、氯诺昔康、环孢素、他克莫司等抗炎症药，马来酸噻吗洛尔、盐酸布那唑嗪、拉坦前列素、他氟前列素(Tafluprost)、比马前列素、曲伏前列素、尼普地洛、盐酸卡替洛尔、异丙乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、盐酸多佐胺、布林唑胺等青光眼治疗药，氨基乙基磺酸、氨基酸、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、多西环素等四环素类等的角膜障碍或干眼症治疗药等。这些药物的配合量只要是可获得所期待的药效的浓度即可，没有特别限定。例如在组合物中为0.001～10％(w/v)左右。
本发明的组合物通常调节至pH4～10，特别优选调节至pH5～8。为了调节本发明的组合物的pH值，使用通常添加的各种pH调节剂。酸类例如有：抗坏血酸、盐酸、葡糖酸、乙酸、乳酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、硼酸等。碱类例如有：氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、硼砂、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺等。其它的pH调节剂还可以是甘氨酸、组氨酸、ε-氨基己酸等氨基酸类等。
在制备本发明的组合物时，可以根据需要、在不损害本发明的效果的范围内向本发明的组合物中添加药学上可接受的等渗剂、增溶剂、防腐剂和稳定剂等。等渗剂例如有：葡萄糖等糖类、丙二醇、甘油、氯化钠、氯化钾等。增溶剂例如有：聚山梨醇80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。防腐剂例如有：苯扎氯铵、苄索氯铵和葡糖酸氯己定等转化皂类，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇、苯基乙基醇和苄醇等醇类，脱氢乙酸钠、山梨酸和山梨酸钾等有机酸及其盐类。其它添加剂例如有：聚乙烯醇、丙二醇、二甘醇或聚丙烯酸钠等增稠剂，乙二胺四乙酸和它们的药学上可接受的盐、生育酚及其衍生物、亚硫酸钠等稳定剂。
以下，例举本发明的水性组合物的制备方法。
将MC或HPMC分散于加热至70℃以上的无菌纯净水中，冰冷却。恢复至室温后添加溶解HEC、糖醇、PVP、柠檬酸、透明质酸、药物、添加剂等，充分混合。调节pH值，用无菌纯净水定容，制备本发明的水性组合物。制成滴眼剂时，将制备的本发明的组合物用膜滤器进行过滤灭菌，然后填充在塑料制的滴眼瓶等容器中。
本发明的水性组合物可以发挥其特性，以人工泪液、隐形眼镜护理液、注射剂、口服剂、滴耳剂、滴鼻剂、滴眼剂、涂抹剂等形式使用。
本发明的水性组合物在给予生物体时，可通过其体温容易地增稠，因此具有给予部位的药物滞留性提高、药物的生物利用度(BA)提高的优点。本发明的组合物例如在夏季等环境温度高时，由于热而使粘度增加，但无需在冷处冷藏保管，通过轻轻振荡混合即可使组合物的流动性提高，可容易地给予生物体，因此可携带，便利性高。
实施例
[试验例1]
向0.2g 65SH400(HPMC，信越化学工业(株)制备，Metholose(注册商标))中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加0.2g柠檬酸钠、4.0g甘露醇、2.0g聚乙烯基吡咯烷酮k25(以下简称为PVPk25)，搅拌至溶解。进一步添加1.5g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有的成分溶解后，添加无菌纯净水，定容为100mL，制备本发明的组合物，以此作为实施例-1。
作为比较例，将2.0g HEC(和光纯药制备)添加到80mL无菌纯净水中，搅拌至溶解。确认溶解后添加无菌纯净水，定容为100mL，以此作为比较例-1。
评价实施例-1和比较例-1的组合物在20℃和35℃下的剪切应力与粘度的关系。
用TA Instruments公司制造的AR2000测定粘度。将约2mL制备的本发明的组合物放置在直径60mm的丙烯酸树脂制的平行板和温度控制用珀耳帖(peltier)之间。珀耳帖与平行板之间的间隙为0.5mm。在该状态下将测定试样在20℃下保持30秒，然后升温至规定的测定温度(20或35℃)，进一步保持30秒。连续测定向试样施加0.01～10Pa的剪切应力时的粘度。结果在图1中以剪切应力-粘度曲线表示。
只配合HEC的比较例中，虽然剪切应力升高，但粘度一定。这显示：比较例的组合物是牛顿流体。35℃下的粘度比20℃下的粘度整体低，显示常规高分子水溶液的动态。
本发明的组合物在剪切应力升高的同时粘度降低(20℃和35℃)，显示为非牛顿流体。这显示在水性组合物中形成了一些结构体。
在对20℃和35℃下的粘度进行比较时，剪切应力为1Pa以下时，35℃的粘度显示非常高，这如比较例所示，是在常规高分子水性组合物中未曾观察过的现象，是本发明的可逆性加热增稠性的特征性现象。向在该体温附近的温度下急剧增稠的本发明的组合物中配合药物、作为药品给予生物体时，本发明的组合物在给予部位迅速增稠，可长时间滞留在该部位，因此期待药物的BA明显提高。
另外，若剪切应力为1Pa以上，则热的增稠效果急剧消失，显示为流动性非常高的水性组合物。特别是剪切应力在10Pa附近时，20℃的粘度比35℃的粘度增高。这显示，通过施加弱的力，由于热而增稠的本发明的组合物容易变化为流动性高的组合物。即，在夏季等随身携带时，本发明的组合物即使增稠而难以使用，只需轻轻振动，其流动性即提高，可容易地给予生物体。
并且，即使反复进行将在35℃下增稠的试样冷却至20℃、再加温至35℃等的加温和冷却，仍显示可得到图1所示的剪切应力-粘度曲线。这表明，本发明的组合物具有可逆的加热增稠性和触变性。
[试验例2]
分别向规定量的SM-4、SM-100、SM-400(均为MC，信越化学工业(株)制备，Metholose(注册商标))、65SH400中分别添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。根据组合物的不同，向其中添加规定量的柠檬酸钠、甘露醇、透明质酸钠或PVPk25，搅拌至溶解。进一步添加规定量的HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有的成分溶解后，添加无菌纯净水，定容为100mL，制备实施例-2至11的组合物。
表1中显示了实施例-2至11和比较例-1(与试验例1的组成相同)的配方、向保持20℃或35℃的组合物施加0.1Pa或10Pa剪切应力时的粘度(Pa·s)。
[表1]
实施例-2至11中，在剪切应力为0.1Pa时，35℃的粘度比20℃的粘度高，显示由于热而增稠。剪切应力为10Pa时，与0.1Pa的情形相比，35℃的粘度非常低，并且35℃的粘度比20℃的粘度低。这显示，即使由于热而增稠，通过施加弱的力仍可以使其形成流动性高的组合物。
并且，在实施例-2至11中显示，施加10Pa的剪切应力，提高流动性后，在35℃下静置30秒，再使剪切应力为0.1Pa，此时粘度复原。这显示，本发明的组合物对于由外部施加的力是可逆的，即，本发明的组合物具有可逆的加热增稠性和触变性。
[试验例3]
向1.5g SM-4中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加1.5g甘露醇和3.0g柠檬酸钠，搅拌至溶解。进一步添加1.5g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加1N NaOH或1N HCl，将pH值调节为7.4。添加无菌纯净水，定容为100mL，以此作为实施例-12。
将国际公开号WO2005/042026所述的某发明作为比较例-2，按照与上述实施例-12同样的方法制备不添加HEC的组合物。
用TA Instruments公司制造的AR2000测定粘度。将约2mL制备的本发明的组合物放置在直径60mm的丙烯酸树脂制的平行板和温度控制用珀耳帖之间。珀耳帖与平行板之间的间隙为0.5mm。在该状态下将测定试样在20℃下保持30秒，然后升温至35℃，进一步保持3分钟。然后连续测定向试样施加0.01～10Pa的剪切应力时的粘度。
表2显示了实施例-12和比较例-2的剪切应力与粘度的关系。
[表2]
Figure GPA00001038675900111
Figure GPA00001038675900121
实施例-12显示，剪切应力为1.5Pa以上时，粘度急剧降低，流动性提高。而比较例-2显示，剪切应力即使为5.0Pa仍显示高粘度，不施加更大的力则组合物的流动性不提高。
该结果显示，两种组合物在体温附近的热下粘度均同样升高，但是作为本发明组合物的实施例-12以更小的力即可以使组合物的流动性明显提高。
[试验例4]
用TA Instruments公司制造的AR2000测定粘度。将各2mL试验例3中制备的实施例-12或比较例-2放置在直径60mm的丙烯酸树脂制的平行板和温度控制用珀耳帖之间。珀耳帖与平行板之间的间隙为0.5mm。在该状态下将测定试样在20℃下保持30秒，然后用25秒升温至35℃，然后在35℃下保持恒定。粘度是在升温后立即对组合物施加0.7Pa的剪切应力来测定。
表3显示了实施例-12和比较例-2的粘度与加热时间的关系(剪切应力0.7Pa)。
[表3]
实施例-12显示，升温后粘度立即升高，升温后1.5分钟时升高至0.25分钟时粘度的10倍。而比较例-2的粘度在升温后几乎不升高，短时间过热时粘度也不升高。这显示，实施例-12对加热敏锐反应，粘度升高，即，显示对加热的即时响应性，而比较例-2不显示。
[试验例5]
向0.3g 65SH400中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加4.0g甘露醇和/或0.5或3.0g PVPk25、3.5g柠檬酸钠，搅拌至溶解。进一步添加0.1g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加1N NaOH或1N HCl，将pH值调节为7.0。然后添加无菌纯净水，定容为100mL，制成实施例-13至16的组合物。
按照下述方法制备日本特表2007-500244所述的某发明作为比较例。
向0.3g 65SH400中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加4.0g甘露醇，搅拌至溶解。进一步添加0.1gHEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加1NNaOH或1N HCl，将pH值调节为7.0。添加无菌纯净水，定容为100mL，以此作为比较例-3。
用TA Instruments公司制造的AR2000测定粘度。将约2mL制备的本发明的组合物放置在直径60mm的丙烯酸树脂制的平行板和温度控制用珀耳帖之间。珀耳帖与平行板之间的间隙为0.5mm。在该状态下将测定试样在20℃下保持30秒后，升温至20℃或35℃，进一步保持30秒。然后连续测定向试样施加0.01～10Pa的剪切应力时的粘度。表4显示了实施例-13至16和比较例-3的剪切应力与粘度的关系。
[表4]
Figure GPA00001038675900141
比较例-3中，从升温开始粘度没有变化，在任何剪切应力下均是20℃的粘度比35℃高，未见由于热而引起的组合物的增稠效果。
而实施例-13至16由升温开始即可见粘度增加，在0.05Pa或0.1Pa剪切应力下，显示35℃的粘度比20℃高，以体温附近的热即可使组合物增稠。在10Pa剪切应力下，实施例-13至16的粘度是35℃比20℃的低，显示对热增稠的本发明的组合物施加微弱的力即可以容易地使流动性提高。
也就是说，比较例-3不显示对热的即时响应性和可逆性，而实施例-13至16显示对热的即时响应性和可逆性，即，显示可逆的加热增稠性和触变性。
[试验例6]
向0.5g SM-100和0.1g SM-400的混合物中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加各2.0g的柠檬酸钠、甘露醇和PVPk25，以及添加规定量的各种药物(左氧氟沙星、马来酸噻吗洛尔、阿扎司特、双氯芬酸钠、倍他米松磷酸钠、阿奇霉素水溶液、盐酸多西环素)，搅拌至溶解。进一步添加1.5g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加无菌纯净水，定容为100mL，制成实施例-17至24。需要说明的是，阿奇霉素水溶液是将2.0g阿奇霉素和0.4g柠檬酸一水合物用无菌纯净水溶解，进一步用无菌纯净水制成100mL后使用。表5中显示了含有各种药物的实施例-17至24的配方、以及对保持在20℃或35℃的试样施加0.1Pa或10Pa剪切应力时的粘度。
[表5]
Figure GPA00001038675900151
实施例-17至24中，剪切应力为0.1Pa时，显示35℃的粘度比20℃高，由于热而增稠。而剪切应力为10Pa时，与0.1Pa的情形相比，35℃的粘度非常低，且35℃的粘度比20℃的低。这显示，含有药物的本发明的组合物即使由于热而增稠，通过施加较弱的力仍可以形成流动性高的组合物。
[试验例7]
向0.2g SM-400中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加1.0g柠檬酸钠、1.0g木糖醇或山梨醇、2.0gPVPk25、0.7g硼酸、0.02g硼砂或防腐剂(10μl 20％葡糖酸氯己定溶液或者20μl将50％苯扎氯铵液用无菌纯净水稀释至10倍所得的溶液)，搅拌至溶解。进一步添加1.5g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加无菌纯净水，定容为100mL，制成实施例-25和26。
表6显示了实施例-25和26的配方、以及对保持在20℃或35℃的试样施加0.1Pa或10Pa剪切应力时的粘度。
[表6]
Figure GPA00001038675900161
实施例-25和26中，剪切应力为0.1Pa时，35℃的粘度比20℃高，显示由于热而增稠。另外剪切应力为10Pa时，与0.1Pa的情形比较，35℃的粘度非常低，且35℃的粘度比20℃的低。这显示，本发明的组合物即使由于热而增稠，通过施加弱的力仍可以形成流动性高的组合物。
实施例-27(注射剂)
向5g SM-100和1g SM-400的混合物中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加规定量的20g柠檬酸钠、40g甘露醇和1g倍他米松磷酸钠，搅拌至溶解。进一步添加15gHEC，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，添加无菌纯净水，定容为1L，制备本发明的组合物。
将其用膜滤器过滤，填充在5mL的玻璃制安瓿瓶中，熔封，制成注射剂。
实施例-28(滴鼻剂)
向5g SM-100和1g SM-400的混合物中添加70mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加各20g的柠檬酸钠、甘露醇和PVPk25，以及5g左氧氟沙星，搅拌至溶解。进一步添加15g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。用1N NaOH将pH值调节为7.4，添加无菌纯净水，定容为1L，制备本发明的组合物。将制备的本发明的含有左氧氟沙星的组合物用膜滤器过滤，填充在塑料制的滴鼻用容器中，制成滴鼻剂。
实施例-29(滴耳剂)
将试验例6中(表-5中记载的实施例-21)制备的本发明的含有阿奇霉素的组合物用膜滤器过滤，填充在塑料容器中，制成滴耳剂。
实施例-30(涂抹剂)
将实施例-28中制备的本发明的含有左氧氟沙星的组合物用膜滤器过滤，填充在塑料容器中，制成涂抹剂。
实施例-31(口服剂)
将试验例6中(表-5中记载的实施例-21)制备的本发明的含有阿奇霉素的组合物用膜滤器过滤，填充在玻璃容器中，制成口服剂。
实施例-32(滴眼剂)
向2g SM-400中添加700mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加10g柠檬酸钠、10g甘露醇、20g PVPk25、7g硼酸、0.2g硼砂、6.8g马来酸噻吗洛尔和防腐剂(0.1mL 20％葡糖酸氯己定溶液)，搅拌至溶解。进一步添加15g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，用1N NaOH将pH值调节为7.4，添加无菌纯净水，定容为1L，制备本发明的含有马来酸噻吗洛尔的组合物。将其用膜滤器过滤，填充在5mL塑料制的滴眼瓶中，制成滴眼剂。
实施例-33(滴眼剂)
向2g SM-400中添加700mL加热至85℃的无菌纯净水，搅拌分散。确认均匀分散后，边搅拌边冰冷却。确认全体澄清后，放置至恢复室温。向其中添加10g柠檬酸钠、10g甘露醇、5g透明质酸钠、7g硼酸、0.2g硼砂和防腐剂(0.1mL 20％葡糖酸氯己定溶液)，搅拌至溶解。进一步添加15g HEC(和光纯药制备)，搅拌至溶解。确认所有成分溶解后，用1N NaOH将pH值调节为7.4，添加无菌纯净水，定容为1L，制备本发明的组合物。将其用膜滤器过滤，填充在5mL塑料制的滴眼瓶中，制成滴眼剂。
实施例-34(人工泪液)
将试验例7中(表-6中记载的实施例-26)制备的本发明的组合物用膜滤器过滤，填充在5mL塑料制的滴眼瓶中，制成人工泪液。
产业实用性
在以体温附近的温度下急剧增稠的本发明的组合物中配合药物得到药品，当将该药品给予生物体时，本发明的组合物在给予部位迅速增稠，长时间滞留在该部位，因此药物的BA非常高。另外，对由于热而增稠的本发明的组合物只施加较弱的力即可容易地变换为流动性高的组合物，因此无需在冷处冷藏保存，便于携带。

Claims (4)

1.水性组合物，该水性组合物由水溶液形成，所述水溶液含有：
(A)0.05～4％(w/v)的羟乙基纤维素、
(B)0.05～3％(w/v)的甲基纤维素、和
(C)0.03～7％(w/v)的选自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸或其药学上可接受的盐、以及透明质酸或其药学上可接受的盐中的至少一种。
2.权利要求1所述的水性组合物，该水性组合物中进一步含有(D)药物。
3.权利要求2所述的水性组合物，其中，(D)药物是选自抗感染剂、抗变态反应药、抗炎症剂、青光眼治疗药、以及角膜障碍或干眼症治疗剂的至少一种。
4.权利要求1所述的水性组合物，其中，该水性组合物是注射剂、口服剂、滴耳剂、滴鼻剂、滴眼剂或涂抹剂的形态。
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