JPH0311016A

JPH0311016A - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤

Info

Publication number: JPH0311016A
Application number: JP1145201A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yazaki; 矢崎　高; Tomohisa Matsushita; 智久松下; Tsutomu Nagase; 永瀬　勉
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1991-01-18
Also published as: US5063061A; DK0407000T3; AU5140790A; KR910000121A; DE69002414D1; CA2013017A1; EP0407000A2; ATE91895T1; AU617933B2; DE69002414T2; EP0407000B1; EP0407000A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産來上皿丑里分！本発明は抗アレルギー性薬物の水性製剤に関し、更に詳
しくはピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体の水性製
剤、特に点眼剤、点鼻剤及び塗布剤に関する。

従来の技術ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体は特開昭６２−
２４２６８２号公報、特開昭６３−１８３５８１号公報
及び特開昭６３−２４６３７５＠公報に記載された化合
物であり、アナフィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ３−
Ａ）の代表的活性物質であるロイコトリエンＤ４の強力
な阻害作用をもち、５Ｒ３−Ａ起因のＩ型アレルギー性
碍炎等のようなアレルギー反応の症状を抑制又は予防す
ることが知られている。

発明が解決しようとする課題現在市販されている抗アレルギー剤は全身作用を目的と
した経口剤が主流である。しかしながら、経口剤はアレ
ルギー性の眼炎、鼻炎あるいは皮膚炎等の患者、特に乳
幼児にとって、副作用発現の点から必ずしも適当な投与
形態であるとはいい難い。

そこでアレルギー性の眼炎には点眼剤、アレルギー性の
鼻炎には点鼻剤、アレルギー性の皮膚炎には塗布剤のよ
うな局所治療剤が副作用の低減及び薬効の効率的な発現
の点から有効な投与形態であるといえる。

本発明は抗アレルギー性薬物ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン誘導体の点眼剤、点鼻剤及び塗布剤等の水性製剤
を提供することを目的とする。

水性製剤の興備すべき条件としては、水溶液であること
、無菌であること、異物の混入がないこと、投与部位の
体液の張度及びｐＨ値と薬剤のそれらがかけ離れていな
いこと、また眼粘膜、鼻粘膜あるいは皮膚など投与部位
への刺激がないこと、艮明間保存しても物理的、化学的
に安定であることなどがあげられる。ピリド［１，２−
ａｌピリミジン誘導体の水に対する溶解度は一般的に低
く、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−３−（ＩＮ−テトラゾ
ール−５−イル）−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−４−オン（以下へ５−３５という。）では０．
４ｐｊ／ｍｉである。ピリド［１，２−ａｌピリミジン
誘導体の水性製剤を調製するにはピリド［１，２−ａｌ
ピリミジン誘導体を薬効発現の濃度範囲で溶解させ、更
に溶解後の精品析出を防止しなければならない。例えば
１規定水酸化ナトリウム液を使用した場合、Ａｓ−３５
濃度０．１％〜０．２％（Ｗ／Ｖ）ｒｌ明溶液となツタ
が、ｐＨ値が１１，０と非常に高く、しかもゲル状とな
ったことから水性製剤としては不適当なものであった。

そこでクエン酸水溶液を加えて、ｐＨ値を生体に近い８
．４に調整したところ、翌日結晶が析出した。また、Ａ
ｓ−３５を溶解させる目的でポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、２−オクチルドデカノール、ジイソ
プロパツールアミン、トリエタノールアミン、トリスア
ミノメタン、メグルミン又はジェタノールアミンなどの
溶解補助剤を添加したがいずれの場合もＡｓ−３５は溶
解しなかった。

また、眼科用緩衝液として知られるパリツチェ（Ｐａ　
Ｉ　ｉ　ｔｚｓｃｈ）の緩衝液又はギフオード（Ｇｉｆ
ｆｏｒｄ）の緩衝液［新・薬剤学総論（南江堂）　、１
９８０年版、３９〜４１ページ］を使用したときも、Ａ
ｓ−３５は溶解しなかった。

また、［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド−
［１，２−ａｌピリミジン−３（ル］酢Ｍ（以下Ａｓ−
１４８という。）　、９−［（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル１−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ−ピリミジン−４−オン（以
下ＡＳ−１６３という。）もＡＳ−３５と同様に水溶液
を調製することはできなかった。本発明者らは、これら
の知見を自らの実験によって確認した。

仙のピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体もＡＳ−３
５、ＡＳ−１４８及びＡｓ−１６３と同様の挙動を示す
ことか予測されることから、前記の方法では水性製剤を
調製することはできないものと考えられる。

課題を解決するための手段本発明者らは上記の事情に鑑み、ピリド−［１，２−ａ
ｌピリミジン誘導体の水性製剤について仙究を行ったと
ころ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
以下ポリソルベートという。）、ポリエチレングリコー
ル（以下ＰＥＧという。）及びリン酸−水素ナトリウム
を添加することにより、ピリド［１，２−ａｌピリミジ
ン誘導体を高濃度に溶解せしめ、また長期間保存しても
精品か析出せず、ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導
体の分解が見られないこと及び局所刺激性がないことを
知り、本発明を完成した。

（以下余白）本発明の水性製剤は下記一般式（式中、ＲＩ、ｉｎ−プロピル基、又はアリル基を表ね
し、Ａはテトラゾリル基、又はカルボキシル基を表わし
、ｎはＯ〜２の整数を表わす。）で示されるピリド［１
，２−ａｌピリミジン誘導体、ポリソルベー１−１ＰＥ
Ｇ及びリン酸−水素ナトリウム濃度がそれぞれ０．１〜
０．３％（Ｗ／Ｖ）、０．５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）、０
．５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）及ヒ１．０〜３．５％（Ｗ／
Ｖ）テアルコとが好ましい。

ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体としてはＡｓ−
３５、Ａｓ−１４８、Ａｓ−１６３，３−［９−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキ
シメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イルＪプロｔ’、ｔンＭ　（以下Ａｓ−１５
２トイウ。）　、９−［（４−７ｔ？チル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−［
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル１−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（以下Ａｓ−
１７４という。）及び９−［（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−アリルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（以下へＳ−１６８という。

）がめげられる。以下Ａｓ−１４８及びＡｓ−１５２を
カルボン酸型、ＡＳ−３５、Ａｓ−１６３、Ａｓ−１７
４及びＡｓ−１ｆ３Ｂをテトラゾール型と総称する。

ポリソルベートとしては、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノパルミテート（ｇ、下ポリソルベート４０という
。）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
（以下ポリソルベート６０という。）、ポリオキシエチ
レンソルビタントリステアレート（以下ポリソルベート
６５という。）及びポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート（以下ポリソルベート８０という。）がめげ
られる。

ＰＥＧとして、マクロゴール２００（以下ＰＥＧ　２０
０という。）、マクロゴール３００　（以下ＰＥＧ　３
００という。）、マクロゴール４００（以下ＰＥＧ　４
００という。）、マクロゴール６００（以下ＰＥＧ　６
００という。）、マクロゴール１０００　（以下ＰＥＧ
　１０００という。）、マクロゴール１５００（以下Ｐ
ＥＧ　１５００という。）、マクロゴール１５４０　（
以下ＰＥＧ　１５４０という。〉、マクロゴール４００
０　（以下ＰＥＧ　４０００という。）、マクロゴール
６０００　（以下ＰＥＧ　６０００という。）及びマク
ロゴール２００００　（以下ＰＥＧ　２００００という
。）があげられる。

本発明水性製剤は、必要に応じてパラオキシ安息香酸エ
ステル類、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール若し
くはソルビン酸カリウムなどの防腐剤又は塩化ナトリウ
ム°、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム若しくは酢酸
ナトリウムなどの等張化剤を添加することができる。ま
た、本発明水性製剤は点眼剤、点鼻剤及び塗布剤として
適しており、注射剤、吸入剤あるいは点耳剤などの液剤
に利用することもできる。

更に本発明水性製剤は室温及び冬期、寒冷地での使用を
満足すべく冷所にて長期間放置しても結晶が析出せず、
ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体の分解もおこら
ず、極めて保存安定性に優れた水性製剤である。また本
発明水性製剤はｐＨ値が８．３〜８．４の範囲に安定し
ていること、後述する眼粘膜刺激性、鼻粘膜刺激性及び
皮膚刺激性がないこと、開放状態に放置しても安定であ
ることから点眼剤、点鼻剤及び塗布剤として好適である
。

次に、テトラゾール型としてＡｓ−３５及びＡｓ−１６
３、カルボン酸型としてＭＳ−１４８について、アルカ
リ塩を用いて溶解した場合、溶解補助剤を添加した場合
、公知の緩衝液を使用した場合及びこれらを組合せた場
合の実験結果を示す。

結晶の溶解性及び結晶析出の判定は日本薬局方の肉眼検
査法に基づき、ガラス容器に各種製剤を入れ密栓して放
置し、白色光源を用い、３０００〜５０００ルツクスの
明るさの位置で観察し、結晶が溶解しなかった場合及び
結晶が析出した場合を＋、結晶が溶解した場合及び結晶
の析出が見られなかった場合を−とした。

後述する滅菌精製水とは精製水をオートクレーブ中１２
１℃、２０分間加熱滅菌したものをいう。

［アルカリ塩を用いた場合］ ■１規定水酸化ナトリウム液を用いた場合Ａｓ−３５、
Ａｓ−１６３又ハＡｓ−１４８ヲ０．１％（Ｗ／Ｖ）又
ハ０．２％（Ｗ／Ｖ）となるように滅菌精製水に懸濁し
、１規定水酸化ナトリウム液を適最加えて溶解債、室温
に放置したところ、いずれの濃度でもＡｓ−３５、Ａｓ
−１６３及びＡＳ−１４８は溶解したが、ｐＨ値は１１
．０と高く、またゲル状となった。

■クエン酸によりｐＨ値を調整した場合前記の試料にク
エン酸水溶液を加えてｐＨ８，４に調整して室温に保存
したところ、いずれの濃度でも調製時に結晶が析出した
。

■各種アルカリ塩を用いた場合ＡＳ−３５（７）　０．２％（Ｗ／Ｖ）溶液ヲｉ　製ｔ
　ルタメ、Ａｓ−３５（０，２ｇ）　ニ各種７）Ｌ、ｊ
ＪＩ）塩の３．０％（Ｗ／Ｖ）滅菌精製水溶液を加えて
１００−とし、よく振り混ぜて室温に放置した。結果を
法衣に示す。

（以下余白）表１［溶解補助剤を添加した場合］ ■界面活性剤を使用した場合界面活性剤としてステアリン酸ポリオキシル４０、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリソルベート８０（
５，０ｇ）を加熱溶融し、ＡＳ−３５（０，２９又は０
．１ｇ）を加え均一に分散後滅菌精製水を加えて１００
ｄとし室温にｔｌｉ置、したところ、いずれの場合も溶
解しなかった。Ａｓ−１６３及びＡＳ−１４８について
同様の操作を行ったが、いずれの場合も溶解しなかった
。

■有機アミン系溶解補助剤を添加した場合有機アミン系
溶解補助剤としてジイソプロパツールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリスアミノメタン、メグルミン又はジ
ェタノールアミン（０，５９）を滅菌精製水に溶解し、
Ａｓ−３５（０，２９）を加え全量を１００−とし、よ
く振り混ぜて室温に放置したところ、いずれの場合も溶
解しなかった。

Ａｓ−１６３及びＡｓ−１４８について同様の操作を行
ったが、いずれの場合も溶解しなかった。

■その伯の溶解補助剤を添加した場合溶解補助剤として２−オクチルドデカノール、ＰＥＧ−
４００又はグリセリン（０，５ｇ）を滅菌精製水に溶解
し、Ａｓ−３５（０，１ｇ又は０．２９）を加え全量を
１０（７とし、よく（辰り混ぜて室温に放置したところ
、いずれの場合も溶解しなかった。Ａｓ−１６３及びＡ
ｓ−１４８について同様の操作を行ったが、いずれの場
合も溶解しなかった。

［公知の緩衝液を用いた場合］Ａｓ−３５（０，２ｇ）にパリツチェ又はギフオードの
緩衝液を加えてｉｏｏ、１とし、よく撮り混ぜて室温に
放置したところ、いずれの場合も溶解しなかった。ＡＳ
−１６３及びＡｓ−１４８について同様の操作を行った
が、いずれの場合も溶解しなかった。

［溶解補助剤と緩衝液とを用いた場合］Ａｓ−３５（０
，２ｇ）　、溶解補助剤としてポリソルベート８０（２
，０ｇ）及びｐＥＧ４００（２，０１とを加熱溶融し、
攪拌上加温したバリツチェ又はギフオードの緩衝液を加
えて１００−とし、よく撮り混ぜて室温に放置したとこ
ろ、いずれの場合も溶解しなかった。Ａｓ−１６３及び
ＡＳ−１４８について同様の操作を行ったが、いずれの
場合も溶解しなかった。

［各種アルカリ塩と溶解補助剤とを用いた場合］Ａｓ−
３５、Ａｓ−１６３又はＡｓ−１４８（０，１９）　、
溶解補助剤としてポリソルベート８０（２，０１及びＰ
ＥＧ４００（２，０ｇ）を加えて均一に分散した。これ
に各種アルカリ塩の３．０％（Ｗ／Ｖ）滅菌精製水溶液
を加えて１００ｒｎｆｌとし、よく振り混ぜたのら室温
に放置した。

結果を数表に示す。

表２以上の通り、＾５−３５　、Ａｓ−１６３又はＡＳ−１
４１３を溶解させるためにアルカリ塩、公知の緩衝液、
溶解補助剤を添加した場合及びこれらを組み合せた場合
には、いずれも溶解しないか、又は溶解してもｐＨ伯が
高く、ゲル状となるなど水性製剤にはなりえなかった。

作用本発明水性製剤の保存安定性及び局所刺激性について示
す。

［保存安定性］ ■密栓保存Ａｓ−３５、ポリソルベート８０及びＰＥＧ４００の所
定量を加熱溶融し、攪拌上加温したリン酸−水素ナトリ
ウムの滅菌精製水溶液を加え、室温まで冷却して得られ
た水性製剤をガラス容器に入れ、密栓して室温又は５℃
で保存した。結果を表３に示す。

各経過時の判定は前述の肉眼検査法に基づいて行った。

薄層クロマトグラフィー（丁ＬＣ）はシリカゲル薄層板
を用い、展開溶媒はエタノール・トルエン・アセトン・
アンモニア水・水の混液（２５：　１５　：５：　　４
：　　１）である。また、観察は結晶が析出した時点で
終了し、ＴＬＣもその時点のものである。

また、Ａｓ−３５、ＰＥＧ４００及びリン酸−水素ナト
リウムの濃度が、それぞれ０．２．２．０及び３．０％
（Ｗ／Ｖ）であり、ポリソルベートとしてポリソルベー
ト４０１ポリソルベート６０又はポリソルベート６５を
２．０％（Ｗ／Ｖ）含有する水性製剤を調製し、密栓保
存したもの、並びにＡＳ−３５、ポリソルベート８０及
びリン酸−水素ナトリウムの濃度が、それぞれ０．２．
２．０及び３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、ポリエチレング
リコールとしてＰＥＧ　２００　、　ＰＥＧ　３００　
、　ＰＥＧ　４００　。

ＰＥＧ　６００　、　ＰＥＧ　１０００、ＰＥＧ　１５
００．　ＰＥＧ　１５４０゜ＰＥＧ４０００　、　ＰＥ
Ｇ６０００　又Ｇ、＆ＰＥＧ２００００ヲ２．０％（Ｗ
／Ｖ）含有する水性製剤を調製し、表３の温度条件で密
栓保存した８月保存品について観察したところ、結晶の
析出を認めず、またＴＬＣ上異種スポットを認めなかっ
た。

次いで、ポリソルベート８０．　ＰＥＧ４００及びリン
酸−水素ナトリウムの濃度が２．０．２．０及び３．０
％（Ｗ／Ｖ）であり、ピリド［１，２−ａｌピリミジン
誘導体としてＡｓ−１４８、Ａｓ−１５２、Ａｓ−１６
３、ＡＳ−１７４又はＡＳ−１６８を０．２％（Δ／Ｖ
）含有する水性製剤を調製し、表３の条件で密栓保存し
た８月保存品について観察したところ、結晶の析出を認
めず、またＴＬＣ上異種スポットを認めなかった。

■開放保存表３の試料３及び５に用いた８月保存品を引き続きガラ
ス容器の栓を開放して室温保存したところ７日間経過し
ても結晶が析出せず、ＴＬＣ上異種スポットを認めなか
った。

［局所刺激性］ ■眼粘膜刺激性実施例１の点眼剤１滴を点眼した３０分後の１分間の瞬
目回数を測定した。次に３０分間隔で１０回点眼した後
の角膜、虹彩及び粘膜への刺激性についてドレイズ（Ｄ
ｒａｉｚ）法（新前性試験法一方法と評価３３１ページ
、昭和６２年２月２８日　株式会社ＲＥＡＬＩＺＥ社発
行）により評価した。結果を法衣に示す。

（以下余白）表４＊対照に比較して異常はほとんど認められなかった。

■鼻粘膜刺激性実施例２の点鼻剤０．０５ｍを１日３回の割合で１週間
、ウサギの鼻腔内にスプレーし、鼻腔内膜上皮組織を光
学顕微鏡及び電子顕微鏡で観察したところ、対照に比較
して異常は全く認められなかった。

■皮膚刺激性実施例３の塗布剤０．５ｄを１日２回の割合で４日間、
ウサギの背部に塗布し、Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔ
ｅｒ法（新前性試験法一方法と評価３３６ページ、昭和
６２年２月２８日　株式会社　ＲＥＡＬＩＺＥ社発行）
による皮膚刺激性試験を行なったところ、対照に比較し
て異常は全く認められなかった。

発明の効果本発明水性製剤はピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導
体濃度を０．１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）、ポリソルベート
を０．５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）、ホ’）　エチＬ’　”
、／グｌ、Ｊ：Ｉ　−）’ｖｆｒＯ，５〜２．０％（Ｗ
／Ｖ）及びリン酸−水素ナトリウムを１、Ｏ〜３．５％
（Ｗ／Ｖ）の濃度で調製することにより、難溶性薬物で
あるピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体を生体に近
いｐＨ値で適度な稠度に高濃度に溶解せしめ、かつ室温
及び冷所（５℃）に保存しても長期間結晶が析出Ｕず、
またピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体の分解がお
こらず、更に局所刺激性がないという極めて優れた水性
製剤である。また開放状態においても安定でおることか
ら、容器の栓を開放し反復して使用する点眼剤、点鼻剤
及び塗布剤として特に有用である。次に本発明水性製剤
の製造例を実施例をもって示すが、これらが本発明を限
定するものではない。

実籏廻１（点眼剤の処方）ＡＳ−３５（１，０ｇ）にポリソルベート８０（２０（
ｊ）及びＰＥＧ４００（２０ｇ）を加え均一に分散した
。これにリン酸−水素ナトリウム（３０９）及びソルビ
ン耐力１ノウム化Ｏｇ）の滅菌精製水溶液を加えて溶解
し、滅菌精製水を加えて全量を１０００ｄとした。溶液
のｐｔｌ値は８．３であった。この溶液を０．２２岬の
メンブランフィルタ−を用いて濾過してＡｓ−３５の０
．１％（Ｗ／Ｖ）溶液を得た。この溶液を点眼用容器に
充填して点眼剤とした。

害旗例２（点鼻剤の処方）Ａｓ−３５（１，０９）にポリソルベート８０（２０（
ｊ）及びＰＥＧ４００（２０ｇ）を加え均一に分散した
。これにリン酸−水素ナトリウム（３０ｇ）及びソルビ
ン酸カリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加えて溶
解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００Ｉｄとした。

溶液のｌ）Ｈ値は８．３であった。この溶液を０．２２
４のメンブランフィルタ−を用いて濾過してＡＳ−３５
の０．１％（Ｗ／Ｖ）溶液を１ｑた。この溶液をスプレ
ー型点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。

実施例３（塗布剤の処方）ＡＳ−３５（２，０ｇ）にポリソルベート８０（２０ｇ
）及びＰＥＧ４００（２０ｇ）を加え均一に分散した。

これにリン酸−水素ナトリウム（３０ｇ）及びデヒドロ
酢酸ナトリウム（１，０９）の滅菌精製水溶液を加えて
溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００７とした。

この溶液を０．２２μｓのメンブランフィルタ−を用い
て濾過してＡＳ−３５の０．２％（Ｗ／Ｖ）溶液を得た
。

この溶液をスポンジ付きプラスチック塗布容器に充填し
塗布剤とした。

釆塵廻４（点眼剤の処方）Ａｓ−１４８（１，０９）にポリソルベート８０　（２
０９）及びＰＥＧ１５００（１５ｇ）を加え均一に分散
した。これにリン酸−水素ナトリウム（２５ｇ）及びソ
ルビン酸カリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加え
て溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００ｄとした
。

この溶液を０．２２−のメンブランフィルタ−を用いて
濾過してＡｓ−１４８の０．１％（Ｗ／Ｖ）溶液を得た
。この溶液を点眼用容器に充填して点眼剤とした。

宋籏側５（点鼻剤の処方）Ａｓ−１４８（１，０９）にポリソルベート６５　（２
０９）及びＰＥＧ４０００（１５９）を加え均一に分散
した。これにリン酸−水素ナトリウーム（３０ｙ）及び
ソルビン酸カリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加
えて溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００ＩＩｄ
ｌとした。

この溶液を０．２２ｕＩＡのメンブランフィルタ−を用
いて濾過してＡｓ−１４８の０．１％ＤＪ／Ｖ）溶液を
得た。この溶液をスプレー型点鼻用容器に充填して点鼻
剤とした。

采焦Δ６（塗布剤の処方）ＡＳ−１４８（２，０！？）にポリソルベート８０（２
０９）及びＰＥＧ４０００Ｃ２０’ｊ　）を加え均一に
分散した。これにリン酸−水素ナトリウム（３０ｇ）及
びデヒドロ酢酸ナトリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶
液を加えて溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００
ｄとした。この溶液を０．２２−のメンブランフィルタ
−を用いて濾過してＡＳ−１４８の０．２％（Ｗ／Ｖ）
溶液を得た。この溶液をスポンジ付きプラスチック塗布
容器に充填し塗布剤とした。

宋施廻７（点眼剤の処方）Ａｓ−１６３（１，０ｇ）にポリソルベート６５　（２
０ｙ）及びＰＥＧ４０００（１５９）を加え均一に分散
した。これにリン酸−水素ナトリウム（２５ｙ）及びソ
ルビン酸カリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加え
て溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１ｏｏｏ、ｇとし
た。

この溶液を０．２２μｓのメンブランフィルタ−を用イ
テ濾過り、ＴＡＳ−１６３（７）　０．１％（Ｗ／Ｖ）
溶液を得た。この溶液を点眼用容器に充填して点眼剤と
した。

叉籏廻８（点鼻剤の処方）Ａｓ−１７４（１，０ｇ）にポリソルベート８０（１５
ｇ）及びＰＥＧ４０００（２ｏｇ）を加え均一に分散し
た。これにリン酸−水素ナトリウム（３０ｇ）及びソル
ビン酸カリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加えて
溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００ｄとした。

この溶液を０．２２μｓのメンブランフィルタ−を用い
て濾過して＾Ｓ−１７４の０．１％（Ｗ／Ｖ）溶液を得
た。この溶液をスプレー型点鼻用容器に充填して点鼻剤
とした。

実施例９（塗布剤の処方）Ａｓ−１８８（２，０ｇ）にポリソルベート６０（２０
ｇ）及びＰＥＧ３００　（２０ｇ）を加え均一に分散し
た。これにリン酸−水素ナトリウム（３５ｇ）及びデヒ
ドロ酢酸ナトリウム（１，０ｇ）の滅菌精製水溶液を加
えて溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１０００厩とし
た。この溶液を０．２２μｓのメンブランフィルタ−を
用いて濾過してＡＳ−１６８の１２％（Ｗ／Ｖ）溶液を
得た。この溶液をスポンジ付きプラスチック塗布容器に
充填し塗布剤とした。

夫旋廻１０（点眼剤の処方）Ａｓ−１５２（１，０ｇ）にポリソルベート８０　（２
０ｇ）及びＰ［Ｇ４０００（２０ｇ）を加え均一に分散
した。これにリン酸−水素ナトリウム（２０ｇ）及びソ
ルビン酸カリウム（１，０ｙ）の滅菌精製水溶液を加え
て溶解し、滅菌精製水を加えて全量を１ｏｏｏｉとした
。

この溶液を０．２２−のメンブランフィルタ−を用イテ
濾過しテＡｓ−１５２（７）　０．１％（Ｗ／Ｖ）溶液
を得た。この溶液を点眼用容器に充填して点眼剤とした
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはｎ−プロピル基、又はアリル基を表わし、
Ａはテトラゾリル基、又はカルボキシル基を表わし、ｎ
は０〜２の整数を表わす。）で示されるピリド［１，２
−ａ］ピリミジン誘導体を０．１〜０．３％（Ｗ／Ｖ）
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを０．
５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）、ポリエチレングリコールを０
．５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）及びリン酸−水素ナトリウム
を１．０〜３．５％（Ｗ／Ｖ）含有するピリド［１，２
−ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤。
（２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート又はポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートである請求項１記載
の水性製剤。
（３）ポリエチレングリコールがマクロゴール２００、
マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴー
ル６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５０
０、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マ
クロゴール６０００又はマクロゴール２００００である
請求項１又は２記載の水性製剤。
（４）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体が９−［
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン、９−［（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メ
チル］−３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン又は９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
アリルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−４−オンである請求項３記載の水性製剤。
（５）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体が［９−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−３−イル］酢酸又は３−［９−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメ
チル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−３−イル］−プロピオン酸である請求項３記載の水性
製剤。
（６）剤形が点眼剤、点鼻剤又は塗布剤である請求項３
記載の水性製剤。
（７）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体が９−［
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オンであり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルがポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートで
あり、ポリエチレングリコールがマクロゴール４００で
ある請求項１記載の水性製剤。