JP2001122776A - トラニラスト含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 有用な薬理作用を有するトラニラストまたは
その薬理学的に許容される塩を良好に溶解させ、かつ、
安定な溶解状態で含有する製剤の提供。 【解決手段】 アルカノールアミン水溶液に、トラニラ
ストまたはその薬理学的に許容される塩を溶解させてな
ることを特徴とする製剤、すなわち、点眼剤、点鼻剤、
注射剤、乳化剤、軟膏剤、外用液剤であり、さらに、ア
ルカノールアミンによるトラニラストまたはその薬理学
的に許容される塩の、製剤中への均一な溶解方法であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、点眼剤、点鼻剤、
注射剤、乳化剤、軟膏剤、外用液剤等として有用な、ト
ラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を安定な
溶解状態で含有する製剤に関する。詳細には、本発明
は、アルカノールアミン水溶液に、トラニラストまたは
その薬理学的に許容される塩を溶解させてなる製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】トラニラスト（３，４−ジメトキシシン
ナモイルアントラニル酸）は、アレルギー反応における
ケミカルメディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギ
ーに起因する疾患の治療剤として有用なものであること
が知られている（例えば、特公昭５６−４０７１０
号）。

【０００３】これまでに、トラニラストは、アレルギー
性気管支喘息、アレルギー性鼻炎等の治療剤として、カ
プセル剤、ドライシロップ剤、細粒剤等の経口投与製剤
が臨床的に使用されてきている。また、局所性アレルギ
ー疾患に対する点眼剤、点鼻剤等も提案されており（特
開平１−２９４６２０号、特公平７−１１６０２９
号）、トラニラスト含有点眼剤は、すでに、アレルギー
性結膜炎の治療剤として、臨床的に使用されている。

【０００４】その他、トラニラストの広範な薬理作用を
もとに、種々の治療剤が提案されてきており、例えばこ
れまでに、アレルギー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾
患、ケロイド、肥厚性瘢痕等のコラーゲン過剰増殖に起
因する皮膚疾患への適用（特開平５−１６３２２２号、
特開平６−１２８１５３号、特開平８−２９５６２４
号、ＷＯ９７／２８７９３号等）、経皮的冠動脈形成術
後の再狭窄、動脈硬化症などの血管内膜細胞増殖過剰に
起因する疾患の予防および治療剤としての適用（特開平
６−１３５８２９号、ＷＯ９６／１１７２０号等）、角
膜屈折手術後の角膜治癒促進や角膜混濁阻止などの角膜
治療剤としての提案（特開平９−１７６００３号）など
がなされている。

【０００５】さらにまた、網膜疾患治療剤としての提案
（特開平９−２７８６５３号）、心臓肥大の予防および
治療剤としての適用（特開平７−２７７９６６号）、粥
状動脈硬化症およびそれに起因する疾患の治療剤として
の提案（特開平９−２２７３７１号）、クラミジア疾患
予防治療剤としての提案(特開平１０−１３９６８６号)
等がなされている。

【０００６】ところで、トラニラストは芳香族カルボン
酸アミド誘導体であり、水に対する溶解性は極めて低い
ものである。そのため、上記の特開平１−２９４６２０
号、特公平７−１１６０２９号等における点眼剤あるい
は点鼻剤にあっては、トラニラストの製剤中への溶解を
確保するために、ホウ砂、リン酸三ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、あるいは弱酸のアル
カリ金属塩の水溶液を用い溶解させているが、いまだそ
の溶解性が十分なものであるとはいえず、さらに、トラ
ニラストのナトリウム塩等のアルカリ金属塩であって
も、なお難溶な化合物であり、希望する濃度の製剤を調
製することは困難なものであった。

【０００７】また、特開平６−１２８１５３号で提案さ
れているトラニラストを含有した軟膏剤は、一旦トラニ
ラストを炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等の水溶液に溶解させた後、軟膏剤中に分散さ
せて得ているが、分散が十分でなく、トラニラスト水溶
液を軟膏剤中に均一に分散させることも困難なものであ
った。

【０００８】このように、有用な薬理作用を有するトラ
ニラストを、安定な溶解状態で含有する各種製剤の開発
が望まれているのが現状であった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明は、
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を良好
に溶解させた製剤を提供することを課題とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、その基本的態様として、アルカノール
アミン水溶液に、トラニラストまたはその薬理学的に許
容される塩を溶解させてなることを特徴とする製剤を提
供する。

【００１１】本発明は、さらに別の態様として、溶解補
助剤としてアルカノールアミンを配合した、トラニラス
トまたをその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する製剤を提供する。

【００１２】またさらに本発明は、アルカノールアミン
によるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩
の、製剤中への均一な溶解方法を提供するものでもあ
る。

【００１３】

【発明の実施の形態】上記したように、本発明の特徴
は、水に対する溶解性が極めて低いトラニラストまたは
その薬理学的に許容される塩を、アルカノールアミン水
溶液に溶解させることで、トラニラストの結晶析出の生
じない製剤や、トラニラストを均一に分散させた製剤を
得ることが可能となった点にあり、この点は、本発明者
の鋭意検討の結果確認されたものである。

【００１４】すなわち、各種アルカノールアミン、ホウ
砂、リン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶
液に対するトラニラストの溶解性を検討したところ、ト
ラニラストは、各種アルカノールアミン水溶液中には澄
明に溶解するものの、ホウ砂、リン酸三ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウムの水溶液にトラニラストは溶解し
なかった（この点の詳細は、後記試験例１に記載す
る）。

【００１５】以上の結果をもとに、トラニラストに対す
る良好な溶解性をもつアルカノールアミン水溶液を用い
て、トラニラスト含有の点眼剤、点鼻剤、注射剤、乳化
剤、軟膏剤、外用液剤を検討した結果、製剤中に良好な
安定状態でトラニラストが溶解した製剤を得ることに成
功し、本発明を完成したのである。

【００１６】したがって、本発明は、また別の観点から
みれば、トラニラストまたはその薬理学的に許容される
塩に対する溶解補助剤としてのアルカノールアミンの水
溶液を提供するものでもある。

【００１７】本発明で使用するアルカノールアミンとし
ては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソ
プロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ト
ロメタモール、メグルミンなどが挙げられる。

【００１８】アルカノールアミン水溶液中におけるアル
カノールアミンの使用量は、一概に限定できず、また、
本発明が目的とする製剤により種々その使用量が異なる
が、一般的に０．１％〜３０％であり、好ましくは、
０．１％〜１５％程度であり、より好ましくは、０．１
％〜７．５％程度である。

【００１９】一方、そのような量のアルカノールアミン
を含有する水溶液に対するトラニラストの溶解量は、溶
解させるアルカノールアミン水溶液、ならびに目的とす
る製剤により種々異なるが、一般的に０．１％〜２０％
であり、好ましくは０．１％〜１０％、より好ましくは
０．１％〜５％程度である。

【００２０】したがって、本発明が提供するトラニラス
ト含有製剤は、一般的に、０．１〜３０％のアルカノー
ルアミンの水溶液中にトラニラストを０．１〜２０％溶
解させてなる製剤であり、望ましくは、０．１％〜１５
％のアルカノールアミンの水溶液中にトラニラストを
０．１％〜１０％程度溶解させた製剤であり、さらに望
ましくは、０．１％〜７．５％のアルカノールアミンの
水溶液中にトラニラストを０．１％〜５％程度溶解させ
た製剤である。

【００２１】本発明が提供する製剤は、一般的に、上記
の濃度を有するアルカノールアミン水溶液に所望の濃度
となるようトラニラストまたはその薬理学的に許容され
る塩を溶解させ、さらに製剤学的に汎用されている緩衝
剤、基剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調製剤等を添加し、
所望の製剤とすることができる。

【００２２】かかる製剤学的に汎用されている成分とし
ては、点眼剤、点鼻剤、注射剤、乳化剤、外用液剤等に
通常使用されている成分が用いられる。そのような成分
として、例えば、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、ホウ酸
緩衝剤、リン酸緩衝剤などが挙げられる。

【００２３】基剤成分としては、グリセリン、プロピレ
ングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブチレ
ングリコール、水、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グ
リシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ポ
リエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー類
やセタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコ
ール類、中鎖脂肪酸エステル類やミリスチン酸イソプロ
ピルなどの脂肪酸エステル類、ステアリン酸などの高級
脂肪酸、スクワラン、流動パラフィン、白色ワセリン、
精製ラノリンなどを挙げることができる。

【００２４】界面活性剤としては、ラウロマクロゴール
などのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、
ポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類、グリセリンモノステアレートなど
のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０などのポリ
オキシエチレン脂肪酸エステルなどを挙げることができ
る。

【００２５】安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナト
リウムなどが挙げられる。

【００２６】清涼化剤としては、メントール、ボルネオ
ール、カンフル、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げるこ
とができる。

【００２７】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、
塩基ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン
酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシ
ン類、ソルビン酸などが挙げられる。

【００２８】ｐＨ調整剤としては、無機酸や有機酸が用
いられ、塩酸、硫酸、乳酸、リン酸等が挙げられる。塩
基としては、無機塩基や有機塩基が用いられ、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ジエチ
ルアミンなどが挙げられる。

【００２９】また、軟膏基剤として、ゲル炭化水素、、
親水軟膏、白色軟膏、吸水性軟膏、マクロゴール軟膏、
単軟膏などを挙げることができる。

【００３０】

【実施例】以下に本発明の内容を、具体的溶解性試験、
実施例および保存安定性試験によりさらに詳細に説明す
る。なお、本発明は、下記実施例に限定されるものでは
ない。

【００３１】１．溶解性試験 トラニラストを、下記表中の各種アルカノールアミン、
ホウ砂、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の試験水溶液に溶解させ、その溶解性を検討した。

【００３２】トラニラストの試験溶液に対する溶解濃度
は０．５％となるようにし、各種アルカノールアミン、
ホウ砂、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の試験水溶液の濃度は、全て０．２５％濃度に統一し
た。

【００３３】室温下にトラニラストを各試験水溶液に攪
拌、溶解させ、次いで、その溶液を冷所（冷蔵庫）なら
びに６０℃の条件下に１ヶ月間保存し、保存後の各試験
水溶液の溶解状態を観察した。その結果を表１にまとめ
て示した。

【００３４】

【表１】表１：トラニラストの各種試験溶液に対する溶
解性試験結果

【００３５】表中の結果からも明らかなように、トラニ
ラストは、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、
ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ン、トロメタモール、メグルミンなどの各種アルカノー
ルアミンに澄明に溶解したが、ホウ砂、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三
ナトリウム、水酸化ナトリウムの各試験液には溶解しな
かった。

【００３６】また、澄明に溶解したトラニラストの各種
アルカノールアミン溶液を、冷所（冷蔵庫）および６０
℃の温度条件下に１ヶ月間保存した場合も、沈澱など溶
液状態に変化は認められなかった。

【００３７】実施例１：トラニラスト０．５％点眼剤 モノエタノールアミン２４０ｍｇに滅菌精製水３０ｍｌ
を添加後、トラニラスト５００ｍｇを溶解し、グリセリ
ン８００ｍｇ、マクロゴール４０００を４００ｍｇ、ホ
ウ酸１３０ｍｇを加え溶解させた。次いで、この溶液に
ポリソルベート８０を５０ｍｇ、ユーカリ油５ｍｇ、濃
塩化ベンザルコニウム液５０を１０ｍｇ加え、滅菌精製
水で１００ｍｌにメスアップして、トラニラスト０．５
％点眼剤を得た。この製剤のｐＨは７．６であり、浸透
圧比は１．０であった。

【００３８】実施例２：トラニラスト０．５％点眼剤 トロメタモール５００ｍｇに滅菌精製水３０ｍｌを添加
後、トラニラスト５００ｍｇを溶解し、グリセリン２０
００ｍｇ、マクロゴール４０００を４００ｍｇ、ホウ酸
５００ｍｇを加え溶解させた。次いで、この溶液にポリ
ソルベート８０を５０ｍｇ、ユーカリ油５ｍｇ、濃塩化
ベンザルコニウム液５０を１０ｍｇ加え、滅菌精製水で
１００ｍｌにメスアップして、トラニラスト０．５％点
眼剤を得た。この製剤のｐＨは７．６であり、浸透圧比
は１．０であった。

【００３９】実施例３：トラニラスト０．５％点鼻剤 メグルミン１，０００ｍｇに滅菌精製水３０ｍｌを添加
後、トラニラスト５００ｍｇを溶解し、グリセリン２，
０００ｍｇ、マクロゴール４０００を４００ｍｇ、ホウ
酸７００ｍｇを加え溶解させた。次いで、この溶液にポ
リソルベート８０を５０ｍｇ、ｌ−メントール２５ｍ
ｇ、濃塩化ベンザルコニウム液５０を２０ｍｇ加え、滅
菌精製水で１００ｍｌにメスアップして、トラニラスト
０．５％点鼻剤を得た。この製剤のｐＨは６．６であ
り、浸透圧比は１．１であった。

【００４０】実施例４：トラニラスト０．２５％注射剤 ジエタノールアミン１２５ｍｇに注射用蒸留水３０ｍｌ
を添加後、トラニラスト２５０ｍｇを溶解し、さらにブ
ドウ糖４，５００ｍｇおよび乳酸２２ｍｇを添加・溶解
後、注射用蒸留水で１００ｍｌにメスアップして、トラ
ニラスト０．２５％注射剤を得た。この注射剤のｐＨは
７．６であり、浸透圧比は１．０であった。

【００４１】実施例５：トラニラスト０．２５％注射剤 トリエタノールアミン１４０ｍｇに注射用蒸留水３０ｍ
ｌを添加後、トラニラスト２５０ｍｇを溶解し、さらに
ブドウ糖５，０００ｍｇを溶解し、注射用蒸留水で１０
０ｍｌにメスアップして、トラニラスト０．２５％注射
剤を得た。この注射剤のｐＨは７．２であり、浸透圧比
は１．１であった

【００４２】実施例６：トラニラスト０．２５％注射剤 メグルミン２５０ｍｇに注射用蒸留水３０ｍｌを添加
後、トラニラスト２５０ｍｇを溶解し、さらにブドウ糖
４，５００ｍｇおよび乳酸４０ｍｇを添加・溶解後、注
射用蒸留水で１００ｍｌにメスアップして、トラニラス
ト０．２５％注射剤を得た。この注射剤のｐＨは７．３
であり、浸透圧比は１．０であった

【００４３】実施例７：トラニラスト１０％乳化剤 （ａ）油性部：ステアリン酸ポリオキシル４０を２ｇ、
グリセリンモノステアレート６ｇ、スクワラン５ｇ、セ
タノール５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇおよ
びパラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇを約７５℃に加
熱溶解させた。 （ｂ）水性部：グリセリン１０ｇ、乳酸４ｇ、精製水２
５ｍｌを約７５℃に加熱溶解させた。 （ｃ）トラニラスト溶解部：ジイソプロパノールアミン
５ｇ、トラニラスト１０ｇおよび精製水２７．８ｍｌを
約５０℃に加熱溶解させた。 油性部を攪拌しながら、これに水性部を加え乳化させ、
さらにトラニラスト溶解部を加えて室温まで冷却させ、
トラニラスト１０％乳化剤を得た。この製剤のｐＨは
６．１であった。

【００４４】実施例８：トラニラスト５％軟膏剤 イソプロパノールアミン２．５ｇに精製水５ｍｌを添加
後、トラニラスト５ｇを溶解させ、さらにポリソルベー
ト８０を０．５ｇ、濃塩化ベンザルコニウム液５０を
０．１ｇ加え、トラニラスト溶液を得た。これをゲル炭
化水素８６．４ｇに混合分散させ、トラニラスト５％軟
膏剤を得た。

【００４５】実施例９：トラニラスト５％外用液剤 トリイソプロパノールアミン３．５ｇに精製水１５ｍｌ
を添加後、トラニラスト５ｇを溶解させ、さらにグリセ
リン７ｇ、プロピレングリコール７ｇ、エタノール１５
ｇ、ラウロマクロゴール１ｇ、濃塩化ベンザルコニウム
液５０を０．１ｇおよび乳酸０．３５ｇを添加し、精製
水にて１００ｍｌにメスアップして、トラニラスト５％
外用液剤を得た。この製剤のｐＨは６．３であった。

【００４６】２．保存安定性試験 上記の実施例１、実施例２および実施例３で製造した点
眼剤、点鼻剤を、冷所（冷蔵庫）、および６０℃の温度
条件下にて１ヶ月間保存する苛酷試験を実施した。製造
直後における製剤中のトラニラストの含有量を１００％
とし、保存後の製剤中におけるトラニラストの含有量の
残存率を検討した。また保存後の溶液の状態を検討し
た。その結果を表２に示した。

【００４７】

【表２】表２：保存試験結果

【００４８】また、実施例７で製造した乳化剤を５０℃
にて１ヶ月間保存したが、製剤に外観変化はなく、トラ
ニラストは顕微鏡観察下で均一に分散されていた。さら
に実施例８で製造した軟膏剤を４０℃の温度条件下に１
ヶ月間保存した結果、製剤に外観変化はなく、トラニラ
ストは顕微鏡観察下で均一に分散されていた。

【００４９】

【発明の効果】以上記載のように、本発明が提供するト
ラニラスト含有製剤は、点眼剤、点鼻剤、注射剤、ある
いは外用液剤等の溶液製剤においては、製剤中にトラニ
ラストが良好に溶解しており、結晶析出がなく、トラニ
ラストの経時的含有量も安定しているものである。ま
た、軟膏剤、乳化剤等にあっても、トラニラストが製剤
中に均一に分散されており、トラニラストの経時的含有
量も安定している。したがって、本発明により製剤安定
性の良い、各種トラニラスト含有製剤の供給が可能とな
り、医療上の貢献度は多大なものであるといえる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 (72)発明者 岡本 智之 富山県富山市三郷26番地 東亜薬品株式会 社内 (72)発明者 建川 礼奈 富山県富山市三郷26番地 東亜薬品株式会 社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA12 AA16 BB11 BB24 BB25 CC03 DD09 DD19 DD21 DD34P DD38 DD50E EE23 EE53 FF15 FF36 4C206 AA02 GA07 GA33 MA02 MA05 MA37 MA48 MA78 MA79 MA86 NA03 ZA33 ZA34 ZB13

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルカノールアミン水溶液に、トラニラ
   ストまたはその薬理学的に許容される塩を溶解させてな
   ることを特徴とする製剤。
2. 【請求項２】 アルカノールアミン水溶液中のアルカノ
   ールアミン濃度が、製剤の０．１％〜３０％である請求
   項１に記載の製剤。
3. 【請求項３】 トラニラストまたはその薬理学的に許容
   される塩を、製剤の０．１％〜２０％溶解させた請求項
   １に記載の製剤。
4. 【請求項４】 アルカノールアミンを溶解補助剤として
   含有してなる、トラニラストまたはその薬理学的に許容
   される塩を有効成分として含有する製剤。
5. 【請求項５】 アルカノールアミンが、モノエタノール
   アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
   イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、
   トリイソプロパノールアミン、トロメタモール、メグル
   ミンから選択されるものである請求項１ないし４のいず
   れかに記載の製剤。
6. 【請求項６】 製剤が、点眼剤、点鼻剤、注射剤、乳化
   剤、軟膏剤または外用液剤である請求項１に記載の製
   剤。
7. 【請求項７】 アルカノールアミンを使用した、トラニ
   ラストまたはその薬理学的に許容される塩の製剤中への
   均一な溶解方法。