TWI733019B - 熱凝膠化人工淚液 - Google Patents

Abstract

本發明是一種眼科用水性組成物，其係含有2種類的甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、及檸檬酸或其藥學上可容許的鹽。本發明的組成物在室溫附近維持低黏度，且其黏度因體溫附近的熱而急速增加，即使凝膠化也具有搖變性。

Description

熱凝膠化人工淚液

本發明是關於在人的體溫附近的溫度會增稠、但對已增稠的組成物施加力則可提高流動性的水性組成物。再詳細而言，是關於以甲基纖維素為主要藥劑、可用於治療乾眼症等的熱凝膠化人工淚液。

淚液是在上眼瞼外側的淚腺製造，使眼睛的表面濕潤，由眼角的淚點往鼻腔深處排出。淚液的構造以前被認為是由眼睛的表面向角膜有油層、水層，黏蛋白層的三層構造。但是近年來，變為水層與黏蛋白層間無分隔、黏蛋白在水層中形成濃度梯度的混雜概念。現在的概念則是油層與混雜黏蛋白的水層之二層構造。在該二層構造的任一層產生異常時會變成乾眼症。

由淚液的油層異常產生的「蒸發亢進型乾眼症」中，有瞼板腺功能異常(Meibomian gland dysfunction,MGD)、眼瞼炎。在由淚液的水層的異常產生的「淚液減少型乾眼症」，有修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)、史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson Syndrome,SJS)等。

乾眼症研究會在2016年，將乾眼症定義為 「由種種的因素引起淚液層的安定性降低的疾病，產生眼睛不舒服感及視功能異常，有伴隨眼睛表面的障礙的情況」。

乾眼症治療的最大的目的，在於將淚液的構造恢復正常，改善角結膜上皮障礙及自覺症狀。

實際上用於乾眼症的治療的點眼藥中，有人工淚液，含有玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide)的水性點眼液，血清點眼液及油性點眼液等，近年有地夸磷索(diquafosol)鈉及瑞巴派特(rebamipide)等乾眼症治療劑的販賣。輕症的乾眼症時，在日本國內可容易獲得做為人工淚液的以彌補淚液(眼睛的乾燥)做為效能˙效果的OTC(over the counter，不需醫生處方可購買的)的眼科用藥。

人工淚液的角色就是，將不足的淚液由外部給予補充而謀求淚液的增加的方法。已有正常人的淚液量是6.5±0.3μL、乾眼症患者為4.8±0.4μL的報告，結膜囊的容量是20至30μL，點眼液1滴是約50μL，所以正常人、乾眼症患者的任一者對一隻眼睛，點人工淚液1滴則結膜囊內會被水分充滿。

做為人工淚液而言，可舉添加無機鹽類的水性點眼劑。但是，這樣的水性點眼劑在點眼後會產生經由鼻淚管迅速被排出、或由眼睛表面蒸發等現象。因此，為了要維持眼睛表面的水分，或為了要減輕自覺症狀，需要每次點眼2至3滴、每日點眼5至6次之頻繁點眼(非專利文獻1至 3)。

以延遲這種人工淚液由眼睛表面排出及補給更大量的水分做為目的，而有市售調配水溶性高分子的高黏度的點眼劑。做為水溶性高分子，而將羥丙基甲基纖維素(Hypromellose,HPMC)，羥乙基纖維素(HEC)或玻尿酸及其藥學上可容許的鹽等做為黏稠劑而添加。但是，已知這種點眼劑因黏性高而在投與時滴下量的調節有困難，或點眼後伴隨視覺模糊(blurred vision)為首的不舒服感等。

已知水溶性高分子中，纖維素衍生物的甲基纖維素是角膜表層保護藥，含有0.5%甲基纖維素的生理食鹽水對角膜表面賦予保水性，會形成類似淚液的性質的薄膜(非專利文獻4)。

又，已知由含有0.6%及1.2%甲基纖維素的生理食鹽水，看到對豬的眼球的角膜上皮創傷有治癒效果(非專利文獻5)。

但是，在該等含有甲基纖維素生理食鹽水，並沒有在溶液上確認甲基纖維素特有的因熱引起凝膠化的性質，完全沒有考慮凝膠化的效果。

做為含有甲基纖維素的水性醫藥組成物而言，有記述將含有甲基纖維素及玻尿酸及其藥學上可容許的鹽的熱凝膠化製劑，或含有甲基纖維素、Macrogol 4000及檸檬酸鈉的熱凝膠化人工淚液，做為在體溫附近凝膠化而增大淚液量、對眼睛表面補給水分、保護淚液油層之目的而使用(專利文獻1,2)。

另一方面，有揭示以新喹啉酮系抗菌劑做為有效成分的凝膠化溫度充分低的熱凝膠化水性醫藥組成物。又有做為前述組成物的Ofloxacin(歐信)凝膠化點眼液0.3%「Wakamoto」對角膜上皮障礙有效的報告(專利文獻3，非專利文獻6)。

前述是在含有抗菌劑的凝膠化點眼液中，不過是確認含有1種甲基纖維素、會凝膠化的點眼液的效果者。在該等專利文獻所揭示的前述水性醫藥組成物，在室溫保存時，組成物緩緩凝膠化，在點眼前會失去以液體容易投與的特徵，所以通常設想在低溫下保存。人工淚液時，如前所述通常是需要點眼多次，但因可逆性熱凝膠化水性組成物有需要在低溫下保存，所以不適於攜帶。

有揭示做為含有甲基纖維素、聚乙二醇及檸檬酸鈉以及含有糖醇、乳糖、羧甲基纖維素(carmellose)或環狀糊精的任一者的水性醫藥組成物，即使在室溫凝膠化，如輕輕搖動等施加輕弱的力時，會急速降低黏度而恢復液體狀的組成物，亦即具有搖變性的水性組成物(專利文獻4)。

有揭示在由含有羥乙基纖維素以及甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(hypromellose)水溶液所成的水性組成物，在人的體溫附近不會瞬時增黏而凝膠化，施加輕輕搖動等的弱力時急速降低黏度而提高流動性的組成物(專利文獻5)。

如此可攜帶的熱凝膠化製劑，在投與後不會產生異物感的水性組成物等著眼於製品的流通及生活品質(quality of life,QOL)而有進行改良。但是，對於由反覆溶膠-凝膠相轉移而可再現搖變性的水性組成物則沒有揭示。

如以上所述，以特定的比率將不同規格的甲基纖維素組合而成的水性組成物，雖在體溫附近會凝膠化，但加上物理性的刺激會轉移為溶膠，而顯示再現性者，則完全未知。

又，以特定的比率將不同規格的甲基纖維素組合而成的水性組成物，藉由在體溫附近凝膠化而具有角膜保護作用或減輕角膜上皮障礙的作用者，是完全未知。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2003-342197號公報

[專利文獻2]日本特開2003-95924號公報

[專利文獻3]WO 02/011734

[專利文獻4]WO 2005/042026

[專利文獻5]WO 2009/001899

[非專利文獻]

[非專利文獻1]眼科Care 2010年冬季增刊(通巻148號)，股份公司Medica出版，木下茂等編輯，145-147

[非專利文獻2]Ocular Surface的診斷及治療-乾眼症，Medical葵出版，小口芳久監修

[非專利文獻3]乾眼症研究會網頁(http：//www.dryeye.ne.jp/)

[非專利文獻4]第十七改正日本藥局方解說書，東京廣川書店刊行

[非專利文獻5]Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Volume 15, Number 1, 1999, 59-63

[非專利文獻6]眼科臨床紀要4 (2), 2011, 132-137

本發明要解決的課題，是提供在室溫附近(例如25℃附近)時會維持低黏度，但在體溫附近的熱黏度會急速增加而可在眼睛表面保持淚液的眼科用水性組成物。

又，本發明的課題是提供角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或角膜損傷恢復用眼科用水性組成物。

又，本發明的課題是提供用於調製角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或角膜損傷恢復用眼科用水性組成物的甲基纖維素的使用。

本發明是基於含有甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯酮、及檸檬酸或其藥學上可容許的鹽水溶液，藉由組合2種以上不同規格(例如，黏度)的甲基纖維素，而可達成上述課題的發現而完成。亦即藉由本發明，可提供以下的眼科用水性組成物：角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或由角膜障礙恢復用眼科用水性組成物；及用於調 製角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或角膜障礙恢復用眼科用水性組成物的甲基纖維素的使用。

1.一種眼科用水性組成物，其特徵為：含有(A)至少2種類的甲基纖維素、(B)聚乙二醇、(C)聚乙烯吡咯酮、及(D)檸檬酸或其藥學上可容許的鹽，而會凝膠化者。

2.如前述第1項所述的眼科用水性組成物，其中(A)成分是2種類的甲基纖維素。

3.如前述第2項所述的眼科用水性組成物，其中2種類的甲基纖維素是以1：30至30：1的質量比被含有。

4.如前述第1項至第3項中任一項所述的眼科用水性組成物，其中(A)成分是2w/v%水溶液在20℃的黏度是4至400mPa˙s的甲基纖維素。

5.如前述第1項至第3項中任一項所述的眼科用水性組成物，其中(A)成分是由2w/v%水溶液在20℃的黏度為4mPa˙s、15mPa˙s、25mPa˙s、100mPa˙s、400mPa˙s、1500mPa˙s或4000mPa˙s的甲基纖維素所組成的群組選出之2種。

6.如前述第1項至第5項中任一項所述的眼科用水性組成物，其中(B)成分是由PEG8000、PEG4000、PEG800、PEG400及PEG300所組成的群組選出的至少1種。

7.如前述第1項至第6項中任一項所述的眼科用水性組成物，其中(C)成分是由PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90所組成的群組選出的至少1種。

8.如前述第1項至第7項中任一項所述的眼科用水性 組成物，其為熱凝膠化人工淚液。

9.一種角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或角膜障礙恢復用眼科用水性組成物，其係含有(A)至少2種類的甲基纖維素、(B)聚二乙醇、(C)聚吡咯酮、及(D)檸檬酸或其藥學上可容許的鹽。

10.一種至少2種類的甲基纖維素之用途，其係與聚乙二醇、聚乙烯基吡咯酮、及檸檬酸或其藥學上可容許的鹽組合，而用於調製角膜保護用、角膜上皮障礙減輕用或角膜障礙恢復用眼科用水性組成物。

本發明的眼科用水性組成物可做為用於乾眼症等角膜上皮障礙的治療藥或淚液補充的人工淚液使用，這時，可作為適用於哺乳類、尤其是人的眼睛的點眼劑使用。該組成物若對人等的生體投與時由於其體溫而容易增稠。又，本發明的組成物因地域及季節等而置於高溫度的環境時也會增稠，但因有搖變性，藉由輕輕搖動混合即可提高組成物的流動性(也就是說，會變化為溶膠)，可反覆進行溶膠-凝膠相轉移，因而可容易在生體上投與。

第1圖係在本發明的實施例及比較例中，表示凝膠化溫度之圖。

第2圖係在本發明的實施例及比較例中，表示搖變性之圖。

第3圖係在本發明的實施例及比較例中，表示對熱的回應性之圖。

第4圖係在本發明的實施例中，表示對熱的回應性之圖。

第5圖係在本發明的實施例及比較例中，表示凝膠化舉動(第1次)之圖。

第6圖係在本發明的實施例及比較例中，表示對凝膠化的再現性(第5次)的圖。

第7圖係在本發明的實施例及比較例中，表示對凝膠化的再現性(第10次)的圖。

第8圖係在本發明的實施例及比較例中，表示評定角膜保護作用的結果之圖。

第9圖係在本發明的實施例及比較例中，表示評定角膜保護作用的結果之圖。

第10圖係在本發明的實施例及比較例中，表示評定角膜保護作用的結果之圖。

第11圖係在本發明的實施例及比較例中，表示評定眼睛表面滯留性的結果之圖。

第12圖係在本發明的實施例及比較例中，表示測定淚液量的結果之圖。

第13圖係在本發明的實施例及比較例中，表示評定角膜障礙恢復作用的結果之圖。

第14圖係在本發明的實施例及比較例的投與開始起第12日觀察角膜障礙的照片。

(A)至少2種甲基纖維素

本發明所使用的甲基纖維素(以下，也稱為MC)，可適宜使用市售做為醫藥品添加物者。例如以黏度表示時2w/v%水溶液在20℃下的黏度是12000mPa˙s(毫帕斯卡秒)以下即可，以120mPa˙s以下者較佳。甲氧基的含有率以在26至33%的範圍為佳。再者MC是由其水溶液的黏度加以區別，例如，在市售品的品種有標示黏度4、15、25、100、400、1500、4000(數字是表示2w/v%水溶液在20℃下的黏度(單位是mPa˙s)。以下，單以「黏度」或以「標示黏度」記述時亦同。例如，「標示黏度為4」是2w/v%水溶液在20℃的黏度是4mPa˙s的意思)者，可容易入手。標示黏度4至400的MC因容易操作所以較佳。由標示黏度為4、15、25、100、400，1500及4000所組成的群組選出的2種MC為較佳。標示黏度為4的MC、標示黏度為15的MC、標示黏度為400的MC為更佳，特別是標示黏度為4的MC及標示黏度為15的MC的組合、標示黏度為4的MC及標示黏度為400的MC的組合、及標示黏度為15的MC及標示黏度為400的MC的組合為佳。尤其是，標示黏度為4的MC及標示黏度為15的MC的組合為佳。關於MC的簡介、規格、用途、使用量及商品名等，在醫藥品添加物辭典(日本醫藥品添加物協會編輯，藥事日報社發行)中有詳細的記述。又，MC是在根據日本、美國、歐洲 的三藥局方的調查協議而規定的第十七改正日本藥局方中做為醫藥品各條記述。MC的規格的大部分是三藥局方共通者。又，MC的黏度，可遵照第十七改正日本藥局方所述的方法測定。

(B)聚乙二醇

本發明所使用的聚乙二醇(以下，也稱為PEG)，是做為醫藥品添加物而市售者，例如，以PEG-200、-300、-400、-600、-1000、-1500、-1540、-2000、-4000、-6000、-8000、-20000、-50000、-500000、-2000000及-4000000的商品名由和光純藥工業(股)販售，以Macrogol-200、-400、-1500、-4000、-6000或-20000的商品名由三洋化成工業(股)販售，再者，以CARBOWAX(登錄商標)PEG 200、300、400、540、600、1000、1450、3350、4000、4600、8000的商品名由DOW CHEMICAL COMPANY販賣。本發明的基劑所使用的PEG的重量平均分子量以300至50000為佳，300至8000為特佳。重量平均分子量是300以上時容易由體溫引起溶膠-凝膠相轉移，重量平均分子量是50000以下時在液體狀態的黏度不會過高因此為佳。尤其是重量平均分子量是4000或8000的PEG為佳。又，將2種以上的PEG混合而將重量平均分子量調整為上述的最適範圍內也可以。關於PEG的簡介、規格、用途、使用量及商品名等，在醫藥品添加物事典(日本醫藥品添加物協會編輯，藥事日報社發行)有詳細的記述。又，PEG的簡介、規格，在美國藥局方(2018 U.S,Pharmacopeia National Formulary,USP41 NF36，以下稱為USP41(NF36))有詳細記述。又，PEG-400、-4000、-6000及-20000的重量平均分子量，可遵照第十七改正日本藥局方所述的方法測定。重量平均分子量為200至8000的PEG，可遵照USP41(NF36)測定黏度，有規定黏度範圍。

‧聚丙二醇

可使用聚丙二醇代替PEG或在PEG之外進行追加。由於含有聚丙二醇，可將本發明的組成物的黏度調整在適度的範圍。在本發明可使用的聚丙二醇是以重量平均分子量200至40000者為佳，200至1200者較佳，200至700者由於對水的溶解性高因而更佳，200至400為特佳。又，聚丙二醇2000的重量平均分子量，可遵照醫藥品添加物規格2013(藥事日報社發行)所述的方法測定。聚丙二醇，例如以Uniol(登錄商標)D-200、D-250、D-400、D-700、D-1000、D-1200、D-2000、D-4000的商品名由日油股份公司販賣。前述Uniol D系列的重量平均分子量、動黏度在油化製品綜合目錄(日油股份公司油化事業部)有記述。

(C)聚乙烯吡咯酮

本發明所使用的聚乙烯吡咯酮(以下，也稱為PVP)，可適宜使用市售做為醫藥品添加物者。具體而言，可舉PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90等。本發明所使用的PVP的重量平均分子量以2500至250000為佳，20000至150000為特佳。由PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90 所組成的群組選出的至少1種為佳。尤其是以PVP K25為佳。

關於PVP的簡介、規格、用途、使用量及商品名等，在醫藥品添加物事典(日本醫藥品添加物協會編輯，藥事日報社發行)有詳細記述。PVP K25，PVP K30及PVP K90是做為聚維酮(povidone)而在第十七改正日本藥局方有收錄。

聚維酮是根據日本、美國、歐洲的三藥局方的調查協議而規定，在第十七改正日本藥局方做為醫藥品各條有記述。聚維酮的規格大部分是三藥局方共通的。又，在本書中有時將PVP K25表示為PVP k25。

(D)檸檬酸或其在藥理學上可容許的鹽

做為本發明所使用的檸檬酸而言，可舉檸檬酸水合物及檸檬酸在藥學上可容許的鹽。

做為前述檸檬酸的藥學上可容許的鹽而言，可例示鈉鹽、鉀鹽等。做為鈉鹽，可舉檸檬酸鈉水合物(別名：檸檬酸鈉(日局)，以下，稱為檸檬酸鈉)、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等。做為鉀鹽而言，可舉檸檬酸鉀(檸檬酸鉀一水和物)。

本書所言的檸檬酸鈉，在第十七改正日本藥局方中做為檸檬酸鈉水合物而有詳細記述簡介、規格及用途。又，做為檸檬酸鈉、檸檬酸鈉2水合物的簡介及規格，在USP41(NF36)有詳細的記述。

在本發明的眼科用水性組成物中MC的合計的濃度是以0.2至5w/v%為佳。MC的合計濃度是0.2w/v%以上時，在眼睛表面的溫度本發明的組成物容易凝膠化因而為佳。又MC的合計的濃度是5w/v%以下時，可調整黏度在容易操作的範圍因而為佳。較佳者是0.5w/v%以上，更佳者是1w/v%以上。又，較佳者是4w/v%以下，更佳者是3w/v%以下。

做為本發明的眼科用組成物的實施態樣者，也可將3種類以上不同規格的MC混合，混合3種類以上的MC而成的組成物，比1種類的MC的組成物在人的體溫附近(34至38℃)的增稠快速因而為佳。將2種類的MC混合而成的組成物，在室溫(1至30℃)中容易調整黏性使其可以液體(溶膠)狀態保存因而更佳。

MC的組合是2種類時，在前述組成物中，1種類的MC的濃度是以0.1至3w/v%為佳。MC的濃度是0.1w/v%以上時，在人的體溫附近(34至38℃)的增稠是在人的體溫附近(34至38℃)增稠因而為佳。又MC的濃度是3w/v%以下時，在室溫(1至30℃)下容易調製黏性低的水溶液因而為佳。較佳者是0.1w/v%以上，更佳者是0.2w/v%以上。較佳者是2.5w/v%以上。

MC的組合是2種類時，將不同規格(較佳者是黏度)的MC，以質量比1：30至30：1的比率混合為佳，較佳者是1：24至24：1的比率，再佳者是1：4至4：1。尤其是將標示黏度為4的MC及標示黏度為15的MC的組合、 標示黏度為4的MC及標示黏度為400的MC的組合、以及標示黏度為15的MC及標示黏度為400的MC的組合，以上述的質量比併用為佳。尤其是將標示黏度為4的MC及標示黏度為15的MC的組合，以上述的質量比併用為佳，其中，以1：4至4：1的質量比併用為佳。

做為本發明的眼科用水性組成物的實施態樣者，就MC以外的成分而言以下述的濃度範圍較佳。

PEG的濃度是0.5至4.0w/v%的範圍，濃度低於0.5w/v%時在局部不容易生成凝膠因而缺乏實用性，又，高於4w/v%時凝膠化溫度變低而不佳。

聚丙二醇的濃度是在0.1至4w/v%的範圍，濃度比4w/v%高時有刺激眼睛之點而不佳。

PVP的濃度是0.5至4.0w/v%的範圍，濃度低於0.5w/v%時在局部不容易生成凝膠因而缺乏實用性，又，高於4w/v%則溶膠的黏度高而不佳。

檸檬酸的濃度是1.0至4.0w/v%的範圍，濃度低於1.0w/v%時在局部不容易生成凝膠因而缺乏實用性，又，高於4w/v%則有刺激眼睛之點而不佳。

本發明的組成物最宜含有：(A)標示黏度為4的MC及標示黏度為15的MC以質量比1：4至4：1、合計濃度成為0.2至5w/v%的量，及(B)0.5至4.0w/v%的重量平均分子量是4000或8000的PEG，及(C)0.5至4.0w/v%的PVP K25，及 (D)1.0至4.0w/v%的檸檬酸或其鈉鹽。該組成物的pH調整劑以氫氧化鈉或硫酸為佳。

由於本發明的眼科用水性組成物被要求在哺乳類的體溫附近的溫度會凝膠化，故本發明的眼科用水性組成物的凝膠化溫度(引起由溶膠至凝膠的相轉移的溫度)以約30℃至40℃為佳，34℃至40℃為較佳。本發明的眼科用水性組成物係做為可在室溫(1至30℃)即時投與的液劑而可在室溫下保存。由調整前述(B)至(D)成分的濃度，可精細調整凝膠化溫度。

本發明的眼科用組成物可做為乾眼症等角膜上皮障礙治療藥使用。

本發明的眼科用水性組成物也可做為對於乾性角結膜炎、淚液減少症補充淚液用的人工淚液，做為對於配用隱形眼鏡時因淚液不足的不舒服感、眼睛的乾燥、眼睛的疲勞、眼睛的模糊補充淚液用的人工淚液，做為對於由於眼睛的乾燥的有刺痛感的症狀、受刺激時補充淚液用的人工淚液使用。

本發明的眼科用水性組成物也可做為抑制角膜的乾燥、保護角膜用的人工淚液或做為增大淚液量的人工淚液使用。

本發明的眼科用水性組成物也可做為在眼睛表面滯留、減輕角膜上皮障礙的人工淚液使用。

本發明的眼科用水性組成物也可做為因使角膜損傷早期恢復而能由角膜障礙恢復的人工淚液使用。

在本發明的眼科用水性組成物中做為對乾眼症的有效成分或做為人工淚液的有效成分者，也可在氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乾燥碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等無機鹽類之外，調配葡萄糖等糖類、L-天門冬酸鉀、L-天門冬酸鎂、L-天門冬酸鎂‧鉀[等量混合物]、胺基乙基磺酸(以下，也稱為牛磺酸(taurine))、軟骨素硫酸鈉等胺基酸類或其藥學上可容許的鹽、聚乙烯醇、玻尿酸及其藥學上可容許的鹽、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)等高分子化合物。該等有效成分的調配量如為可得到所期待藥效的濃度則沒有特別的限制。

本發明的眼科用水性組成物通常調整為pH3至10，尤其是由刺激眼睛之點而言，以調整為pH5至8為佳。為了調整本發明的人工淚液的pH，也可以使用通常添加的各種pH調整劑。例如，可舉酸類、鹼類、胺基酸類等。做為酸類而言，例如，可舉鹽酸、硫酸、磷酸、硼酸、乙酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等。做為鹼類而言，例如，可舉氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。做為胺基酸類而言，可舉甘胺酸、組胺酸、ε-胺基己酸等。

本發明的眼科用水性組成物，視必要亦可含有藥學上可容許的等張化劑、可溶化劑、保存劑及防腐劑等。做為等張化劑而言可舉木醣醇、甘露糖醇、葡萄糖等糖類、丙二醇、甘油、氯化鈉、氯化鉀等。做為可溶化 劑而言，可舉聚山梨醇酯80，聚氧乙烯硬化蓖麻籽油及環狀糊精。

做為保存劑而言，可使用氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride，以下，也稱為BAC)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)等離子系保存劑，葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、氯己定(chlorhexidine)鹽酸鹽、1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽、聚六亞甲基雙胍、alexidin、氨己嘧啶(hexetidine)、N-烷基-2-吡咯烷酮等雙胍系保存劑，泊利氯銨(polidronium chloride)等聚季銨鹽(polyquarternium)系保存劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對苯甲酸酯類，氯丁醇、苯基乙醇、溴硝醇(Bronopol)及苄醇等醇類，去氫乙酸鈉、山梨酸及山梨酸鉀等有機酸及其鹽類。

在點眼液中屬於高汎用性防腐劑的氯化烷基二甲基苄基銨，是以通式[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl表示。又，在前述通式中，R表示烷基。在本發明的組成物中，氯化烷基二甲基苄基銨是使用由岡見化學工業股份公司販賣者。

又，做為其他的添加劑而言可舉羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚丙二醇、二乙二醇、玻尿酸及其藥學上可容許的鹽、軟骨素硫酸鈉或聚丙烯酸鈉等增稠劑，EDTA(乙二胺四乙酸)及該等的藥學上可容許的鹽、生育酚及其衍生物、亞硫酸鈉等安定化劑。

做為本發明的眼科用水性組成物的製法是 沒有特別的限制，例如，將甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮及檸檬酸在約60至70℃的熱水中分散，冷卻至10℃以下。視必要在其中添加無機鹽類、其他的有效成分、添加劑等使其溶解並充分混合。將所得溶液的pH視必要以pH調整劑調整，以滅菌精製水加滿到規定容量而調製本發明的眼科用水性組成物。將前述組成物滅菌後，充填於塑膠製點眼瓶，而可供利用。本發明的眼科用水性組成物，可做為適用於哺乳類、尤其是人的眼睛的點眼劑。

以下揭示實施例更詳細說明本發明，但本發明不僅限定於該等實施例。

<試驗例1A>

將甲基纖維素(信越化學工業(股)製、Metolose(登錄商標)SM-4及SM-15)、聚乙二醇(CARBOWAX(登錄商標)PEG 8000，Dow Chemical社製)、聚乙烯吡咯酮(PVP k25)及檸檬酸鈉以預定量混合，添加於加熱到60至70℃的滅菌精製水，攪拌使其分散。確認分散均勻後，在攪拌中冷卻至10℃以下。確認全體透明後，添加預定量氯化烷基二甲基苄基銨使其溶解。再者，以1M的氫氧化鈉水溶液或1M的硫酸水溶液將pH調整為7.0後，以滅菌精製水補足預定容量，調製成本發明的眼科用水性組成物(實施例1及2)。將處方內容示於第1表。

又，表中，各成分的調配量均以w/v%表示。

做為比較例，將專利文獻1的實施例3及4、專利文獻4的實施例7、以及專利文獻3的實施例5以各專利文獻所述的方法調製(比較例1至4)。將處方內容示於第2表。

為了調查第1表、第2表所示的實施例或比較例的溫度及黏度的關係，觀察各水性組成物的黏度舉動。

測定實施例1、2及比較例1至4的組成物在20℃至40℃的黏度，評定溫度與黏度的關係。以Anton Paar公司製流變計(Modular Compact Rheometer 102)測定黏度。將所調製的本發明的組成物約ImL安置於直徑約50mm的平行盤與溫度控制用熱電元件之間。熱電元件與平行盤之間隙設定為0.5mm。在測定開始前將試料在5℃保冷5分鐘。由測定開始，緩緩升溫至各測定溫度。在各測定溫度保持240秒鐘測定黏度。結果示於第1圖。

本發明的組成物的實施例1及2是維持低黏度至32℃，34℃起到40℃之間黏度急速上升。比較例1由34℃至40℃之間黏度有少許上升，但全部在低黏度移行。在比較例2及3黏度由32℃上升，在比較例4則黏度在25℃附近突然上升。

比較例2及3之凝膠化溫度比本發明的組成物接近於室溫，比較例4在室溫大幅增稠，顯示難在室溫下儲存。另一方面，本發明的眼科用水性組成物顯示可做為在室溫(1至30℃)即時投與的液劑保存。

<試驗例1B>

與前述的實施例1及2同樣調製如下所述之實施例4至39。將甲基纖維素(SM-4、SM-15及SM-400)、聚乙二醇(PEG 800、PEG 4000，PEG 400及PEG 300)、聚乙烯基吡咯酮(PVP k25、PVP k30及PVP k90)及檸檬酸鈉以預定量混合，調製第6表的實施例時再將硼酸或玻尿酸以預定量混合，添加於已加熱至60至70℃的滅菌精製水中，攪拌使其分散。確認均勻分散後，在攪拌中冷卻至10℃以下。確認全部透明後，添加第3表至第7表所示的預定量其他成分使其溶解。再以1M的氫氧化鈉水溶液或1M的硫酸水溶液調整pH後，以滅菌精製水補足預定容量，調製成本發明的眼科用水性組成物。

與實施例同樣的程序調製比較例A。

將處方內容示於第3表至第7表。

測定實施例4至39及比較例A的組成物在20℃至40℃的黏度，評定溫度及黏度的關係。以Anton Paar公司製流變計(Modular Compact Rheometer 102)測定黏度。將所調製的本發明的組成物約1mL安置在直徑約50mm的平行盤與溫度控制用熱電元件之間。熱電元件與平行盤之間隙是設定為0.5mm。在測定開始前將試料在5℃保冷5分鐘。從測定開始，緩緩升溫至各測定溫度。在各測定溫度保持240秒鐘測定黏度。結果示於第3表至第7表。

由第3表至第7表，本發明的組成物的實施例4至39，到32℃為止維持低黏度，34℃至40℃之間黏度急速上升。

由第3表，顯示本發明的組成物是不論MC的種類都可調製，具有熱凝膠的特性。

比較第3表的實施例8與實施例9時，標示黏度大的MC的比率越增多在低溫的黏度越大。

由第4表，顯示不論PVP的種類以及重量平均分子量，可調製本發明的組成物，具有熱凝膠的特性。

比較第4表的實施例13與實施例14時，檸檬酸鈉的濃度較低的組成物在34至40℃的黏度上升較緩慢。

比較第4表的實施例12與實施例13時，聚乙二醇的濃度較低的組成物在34至40℃的黏度上升較緩慢。

比較第4表的實施例13與實施例15時，PVP的濃度較低的組成物在34至40℃的黏度上升較緩慢。

由第5表，可知在本發明的組成物中可添加各種防腐劑，對熱凝膠的特性沒有影響。

由第6表，在本發明的組成物中可添加硼酸等酸類，玻尿酸等增稠劑，胺基丁三醇(trometamol)等鹼類，牛磺酸(taurine)等胺基酸，對熱凝膠的特性沒有影響。

由第6表，顯示不論聚乙二醇的種類以及重量平均分子量，可調製本發明的組成物，具有熱凝膠的特性。

由第7表，可知在本發明的組成物中可添加各種無機鹽類，對熱凝膠的特性沒有影響。

由第4表，可知檸檬酸鈉及聚乙二醇對本發明的組成物受熱的黏度的上升有影響。

由第4表，可知雖未達前述檸檬酸鈉或聚乙二醇的程度，但PVP對本發明的組成物的因熱的黏度的上升有影響。

由第5表，顯示不限定防腐劑的種類均可添加，因此顯示本發明適於做為水性醫藥用組成物。

由第6表及第7表，顯示本發明的組成物適於做為人工淚液用組成物。

由第3表至第7表，顯示本發明的組成物可做為在室溫(1至30℃)即時投與的液劑保存。

由第3表至第7表，暗示本發明的組成物適於眼科用水性組成物，對投與後的眼睛表面的溫度反應，即時增稠 而有滯留性。

<試驗例1C>

與前述的實施例1及2同樣的程序調製實施例40至52，測定在20℃至40℃的黏度。將處方內容及測定結果示於第8表。

實施例40、42、46是在20至32℃附近的黏度低，在36至40℃的體溫附近黏度上升。

實施例49、51、52、53是在30至34℃黏度低，在38、40℃黏度急速上升。

以在本試驗的黏度測定觀察到的黏度舉動，由於具有與本發明之其他實施例同樣的黏度推移，顯示實施例40至52也具備本發明的特徵。

<試驗例2>

對於在第1表所示的實施例2及第2表所示的比較例 2至4，檢討凝膠化時的搖變性。

對於實施例2及比較例2至4的組成物，使用Anton Paar公司製流變計(Modular Compact Rheometer 102)對凝膠化後的組成物求剪切應力及應變的關係。增加剪切應力時如有與應變的比例關係消失之點就評定為有搖變性。

將所調製的本發明及比較例的組成物約1mL裝置於直徑約50mm的平行盤與溫度控制用熱電元件之間。熱電元件與平行盤的間隙是設定為0.5mm，在測定開始前將測定試料在5℃保冷5分鐘。從測定開始起在36℃保持約10分鐘。隨後在25℃保持240秒鐘後，以振動測定求取在頻率1(Hz)、剪切應力在0.01至10Pa變化時的應變。結果示於第2圖。

在本發明的組成物的實施例及比較例2及3的任一者，都存在剪切應力與應變之比例關係消失的時點(降伏應力)，顯示具有搖變性之結果。在比較例4時本試驗條件下降伏應力不存在，顯示沒有搖變性。

<試驗例3A>

對於第1表所示的實施例1、2及第2表示的比較例1至3，在一定期間反覆加熱及冷卻測定黏度，評定再現性。

對本發明的組成物、實施例2，評定反覆調節20℃及36℃的溫度時的黏度變化。以Anton Paar公司製流變計(Modular Compact Rheometer 102)測定黏度。將所調製的本發明的組成物約1mL設置於直徑約50mm的平行盤與 溫度控制用熱電元件之間。

熱電元件與平行盤之間隙是設定為0.5mm。測定試料在測定開始前在5℃保冷10分鐘。由測定開始起，在升溫至36℃保持240秒鐘後測定黏度，其次冷卻至20℃保持240秒鐘後測定黏度。將此在36℃及20℃的操作反覆4次半。比較例4在36℃的黏度非常高，不能與其他的試料同條件測定。因此，實施例1、2及比較例1至3的結果示於第3圖。

本發明的組成物、實施例1及2是在第2次至第5次的操作中在36℃時黏度上升顯示為300至600mPa's，20℃時黏度顯示為100mPa˙s以下。反覆加熱及冷卻的操作4次以上也維持對熱的回應性。本發明的組成物在36℃的增稠性，顯示維持比比較例1至3強的狀態。

<試驗例3B>

對於第3表所示的實施例9、10，在一定期間反覆加熱及冷卻測定黏度，評定再現性。

試驗操作是與試驗例3A同樣。結果示於第4圖。

由試驗例3B的試驗結果，顯示本發明的實施例經反覆加熱及冷卻操作也維持對熱的回應性。

<試驗例4>

檢討第1表所示的實施例2及第2表所示的比較例1至4的溫度與溶液狀態(溶膠及凝膠)的關係，求各水性組 成物的凝膠化再現性。

評定實施例2及比較例1至4的組成物的由30℃升溫至36℃時的溶液狀態(溶膠及凝膠)的關係，及在30℃凝膠構造破壞後的凝膠化再現性。使用Anton Paar公司製流變計(Modular Compact Rheometer 102)以振動測定測定成為凝膠化指標的儲藏彈性率(G’)及損失彈性率(G”)，求得由G”/G’的式可求得的損失正切(tan(δ))的值。一般而言，表示tan(δ)>1者為溶膠，表示tan(δ)<1者為凝膠(“凝膠-控制凝膠的高明製造法的凝膠化的抑制-”，2009年6月，發行：股份公司情報機構)。

將所調製的本發明的實施例及比較例約1mL分別設置於直徑約50mm的平行盤與溫度控制用熱電元件之間。熱電元件與平行盤之間隙是設定為0.5mm。測定試料在測定開始前在5℃保冷10分鐘。從測定開始起約1分鐘升溫至30℃後保持30秒鐘左右。以頻率1(Hz)、應變5%的試驗條件進行振動測定，其次將測定試料在約30秒鐘升溫至36℃，在其狀態維持溫度150秒鐘左右。然後，以30℃、剪切應力10Pa的條件旋轉平行盤破壞凝膠構造。再度升溫至36℃同時測定，將該等操作反覆10次。第1次的凝膠化舉動，及在凝膠化再現性的評定中的第5次及第10次的結果示於第5圖至第7圖。

在第1次的凝膠化的測定中，獲知比較例4最快成為tan(δ)<1而凝膠化。然後，依比較例3、實施例2、比較例2之順序凝膠化，比較例1在此時間內不會引起 凝膠化。凝膠化的順序是與試驗例1在36℃的黏度大略一致。

在凝膠化再現性的評定時，比較例1至4對溶膠的轉移係隨操作次數的增加而惡化。實施例2對溶膠的轉移雖變弱，但第10次的操作中比起比較例也維持溶膠狀態較長時間。

由本發明的實施例，將2種類甲基纖維素以適當的比率混合則凝膠化再現性變好，是由此結果顯示。

由試驗例3A、3B及4的結果，本發明的特徵是將各種不同標示黏度的MC混合調製而得。

<試驗例5A 角膜保護作用的評定>

(1)試料溶液

將第9表的實施例3、比較例5及比較例6與試驗例1同樣調製。增加生理食鹽液(光製藥)做為對照。

(2)試驗方法

使有色家兔(系統；Kbt：Dutch，進貨時體重1.5至2.0kg，Biotech)安樂死後採取角膜(n=3)。然後，將所採取的角膜在35℃的恆溫箱內乾燥40分鐘。乾燥開始後起，在室溫 保存的實施例3及生理食鹽液及在5℃保存後在使用前恢復至室溫的比較例5及比較例6，在所採取的角膜上以1分鐘間隔分別滴下10μL×6次(計60μL)。乾燥後，將角膜以生理食鹽液清洗，使用1%亞甲藍(Nacalai Tesque)染色，在400μL的萃取液(丙酮(和光純藥工業)：飽和硫酸鈉(和光純藥工業)水溶液=7：3，容量比)浸漬一晝夜以上萃取在角膜殘留的亞甲藍，測定各萃取液在660nm的吸光度。

結果示於第8圖。

本發明的實施例3的吸光度，比起比較例5及比較例6或生理食鹽液有較低的結果。

由試驗例5A的結果，顯示比生理食鹽液或比較例5及比較例6般現有的熱凝膠化製劑，本發明的實施例3較有抑制角膜乾燥的特徵。

因此，暗示本發明的組成物具有角膜保護作用。

<試驗例5B 角膜保護作用的評定2>

(1)試料溶液

將第9表的比較例5、第4表的實施例17及第6表的實施例32與試驗例1同樣調製。增加生理食鹽液(光製藥)做為對照。

(2)試驗方法

使有色家兔(系統；Kbt：Dutch，進貨時體重1.5至2.0kg，Biotech)安樂死後採取角膜。然後，在所採取的角膜滴下 實施例17、實施例32及比較例5各150μL，在35℃的恆溫箱內乾燥40分鐘。乾燥後，將角膜以生理食鹽液清洗，使用1%亞甲藍(Nacalai Tesque)染色，在400μL的萃取液(丙酮(和光純藥工業)：飽和硫酸鈉(和光純藥工業)水溶液=7：3，容量比)浸漬一晝夜以上萃取在角膜殘留的亞甲藍，測定各萃取液在660nm的吸光度。結果示於第9圖。

本發明的實施例17及實施例32顯示比起比較例5或生理食鹽液有較低的吸光度。

由試驗例5B的結果，顯示比生理食鹽液或比較例5般現有的熱凝膠化製劑，本發明的實施例較有抑制角膜乾燥的特徵。

因此，暗示本發明的組成物具有角膜保護作用。

<試驗例6 本發明及現有製品的角膜保護作用的比較>

(1)試料溶液

做為實施例，將第9表的實施例3與試驗例1同樣調製。

做為比較例，將Novartis Pharmaceuticals股份公司製的SYSTANE(登錄商標)ULTRA做為比較例A。或將該公司製的SYSTANE(登錄商標)GEL DROPS做為比較例B使用。增加生理食鹽液(光製藥)做為對照。

(2)試驗方法

使白色家兔(系統；Kbs：JW，體重3.5kg以上， KITAYAMA LABES CO.,LTD)安樂死採取角膜(n=3至7)後，在角膜上將生理食鹽液、實施例3、比較例A及比較例B分別滴下150μL。滴下後，將角膜在35℃的恆溫箱內乾燥40至50分鐘。乾燥後，將角膜以生理食鹽液清洗，使用1%亞甲藍(Nacalai Tesque)染色，在400μL的萃取液(丙酮(和光純藥工業)：飽和硫酸鈉(和光純藥工業)水溶液=7：3，容量比)浸漬一晝夜以上萃取在角膜殘留的亞甲藍，測定各萃取液在660nm的吸光度。

結果示於第10圖。

本發明的實施例3的吸光度比比較例A低，與比較例B同等以上。

由試驗例6的結果，暗示本發明的眼科用水性組成物與非黏性水性製劑比較具有同等或其以上的障礙防止效果。

<試驗例7 本發明及市售品在眼睛表面的滯留性的比較>

(1)試料溶液

做為實施例，將第1表的實施例2與試驗例1同樣調製，充填於點眼瓶。

做為比較例，與試驗例6同樣使用比較例A及比較例B。

在該等試料溶液添加Fluorecite(登錄商標)靜脈注射液(500mg)使其成為1mg/mL。

(2)試驗方法

將白色家兔(系統；Kbs：JW，KITAYAMA LABES CO.,LTD)的眼瞼緩緩由眼球拉開，在角膜上將實施例2、比較例A及比較例B分別滴下30μL後，輕輕抓住上下兩眼臉強制使其閉眼30秒鐘。點眼30分鐘後將眼睛表面以生理食鹽液100μL充分沖洗後，回收清洗液做為檢體。同時，對於點眼後在強制眨眼下的眼睛表面的清洗液的回收也依照以下的程序實施。將眼瞼緩緩由眼球拉開，在角膜上滴下30μL後，將上下兩眼瞼輕輕抓住強制閉眼30秒鐘，以每10秒1次的頻率強制眨眼。在點眼30分鐘後將眼睛表面以生理食鹽水100μL充分沖洗後，回收清洗液做為檢體。

測定各檢體的480nm(激發波長)及520nm(吸收波長)，算出螢光色素濃度。

將結果示於第11圖。

比較眼睛表面清洗液中的螢光色素濃度時，不論有無眨眼，本發明的實施例2顯示與比較例A同等的螢光色素濃度、顯示比起比較例B有較高的螢光色素濃度。

由試驗例7的結果，暗示本發明的組成物在眼睛表面的滯留性比水溶液的製劑較優。

<試驗例8 淚液量的測定>

(1)試料溶液

做為實施例，將第1表的實施例2與試驗例1同樣調製，充填於點眼瓶。

做為對照，使用磷酸緩衝生理食鹽水(GIBCO(登錄商標)PBS buffers，Life Technologies Corporation)。

將規定量的氯化烷基二甲基苄基銨[烷基的碳數：14](氯化苄二甲基十四基銨水合物，東京化成工業股份公司)溶解於微量的乙醇後，以生理食鹽水補足規定容量調製成0.1(w/v)BAC溶液。

(2)試驗方法

將0.1(w/v)%BAC溶液在白色家兔(系統；Kbs：JW，KITAYAMA LABES CO.,LTD)的兩眼以微管投與每次各20μL，每日2次(早、晚)連續投與2週。

與前述錯開投與時間，早上傍晚之間，每隔3小時，將實施例2或磷酸緩衝生理食鹽水各30μL在兩眼，每日3次，連續投與2週。實施例2是以點眼瓶投與。磷酸緩衝生理食鹽水是以微吸管投與。在試驗開始前與1週後及2週後使用Schirmer試驗紙(Ayumi製藥股份公司)採取淚液。結果示於第12圖及第10表。

在實施例及對照的任一者都未投與的被驗物質非投與群時，在2週後可看到淚液量的降低。

在磷酸緩衝生理食鹽水投與群時，2週後可看到淚液量的少量增加。

另一方面，在本發明的實施例2投與群時，可看到隨時間的淚液量增加。

由試驗例8的結果，可明白由實施例2的每日投與，可抑制隨BAC水溶液的點眼導致的淚液量降低，更增加淚液量。

<試驗例9 對角膜損傷的效果>

(1)試料溶液

做為實施例，將第9表的實施例3與試驗例1同樣調製。

做為對照，使用生理食鹽水(大塚生理食鹽液注(500mL) (登錄商標)，大塚製藥股份公司)。

做為比較例，將Novartis Pharmaceuticals公司製的SYSTANE(登錄商標)ULTRA做為比較例A。

將規定量的氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride，東京化成股份公司)溶解於微量的乙醇後，以生理食鹽水補足容量調製成0.1(w/v)%BAC溶液。

(2)試驗方法

本試驗方法是參考Yuqiu Zhang等的方法(Drug and chemical toxicology 2016.39(4)455-460)。

每日3次(早上到傍晚每隔4小時)，將0.1(w/v)%BAC溶液在白色家兔(系統；Kbs：JW，KITAYAMA LABESCO.,LTD)的兩眼以微吸管各20mL，每日投與。投與期間是包含投與日設定為42日。在投與前及42日間投與後使用“興和”手持式裂隙燈(portable slit lamp)SL-17(興和股份公司製，以下稱為SL-17)觀察角膜表面的障礙程度。

將0.1(w/v)%BAC溶液投與42日後，每日4次(早上到傍晚每隔2.5至3小時)，將實施例3、比較例A及生理食鹽水分別以微吸管每日各30μL在白色家兔的兩眼(1群各5隻，n=10眼)投與。投與期間是包含投與日設定為12日。角膜以螢光素染色經過3分鐘後以生理食鹽水清洗。使用SL-17觀察角膜表面的障礙程度。對各群，算出角膜損傷評分，結果示於第13圖、第14圖。在第14圖中，顯示無處置(Control)、生理食鹽水、實施例3或比較例A從 投與開始起第12日觀察角膜障礙的照片。

由0.1%BAC溶液的反復投與，確認有重度的角膜障礙。BAC溶液投與終了後，在無處置(Control)群及生理食鹽水投與群，顯示角膜障礙緩慢恢復。又，比較例A投與群，顯示比無處置及生理食鹽水投與群之角膜障礙的恢復程度較良好。再者，本發明的實施例3投與群顯示比起任一群其角膜障礙恢復較良好。

由試驗例9的結果，暗示由實施例3的反復投與，角膜障礙可早期恢復。

[產業上的利用可能性]

將在體溫附近的溫度下會急速增稠之本發明的眼科用水性組成物在生體投與時，在投與部位迅速凝膠化而滯留，所以可保持眼睛表面的淚液。又，因地域及季節等而在30℃以上的溫度增稠時，只對組成物加上微弱的力就能容易變化成流動性高的組成物，所以無需冷藏保存，可以攜帶。

Claims (3)

1. 一種眼科用水性組成物，其係含有：(A)由標示黏度為4、15、25、100、400之甲基纖維素所組成的群組選出之2種類的甲基纖維素，其質量比為1：24至24：1，且以合計濃度成為1至5w/v%之量被含有；(B)0.5至4.0w/v%之重量平均分子量為300至20000的至少1種聚乙二醇；(C)0.5至4.0w/v%之由PVP K25、PVP K30及PVP K90所組成的群組選出的至少1種的聚乙烯吡咯酮；及(D)0.5至4.0w/v%之檸檬酸或其鈉鹽；其中，上述w/v%係基於組成物之總量的濃度；上述標示黏度表示2w/v%水溶液在20℃的黏度，其單位是mPa‧s；前述眼科用水性組成物為會凝膠化者。
2. 如申請專利範圍第1項所述的眼科用水性組成物，其中，所含2種類的甲基纖維素的質量比為1：4至4：1。
3. 申請專利範圍第1或2項所述的眼科用水性組成物，其中，2種類的甲基纖維素之合計濃度為2至5w/v%。

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