BR112019018368B1

BR112019018368B1 - composição oftálmica aquosa

Info

Publication number: BR112019018368B1
Application number: BR112019018368-0A
Authority: BR
Inventors: Takeshi Yamamura; Ayaka YAMAMURO; Emi IZUKURA; Moto KIMURA; Tomohiro Otsuka
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co.,Ltd
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-25
Publication date: 2021-03-02
Also published as: JP2019104740A; SG11201909170QA; CA3025567C; US20180360746A1; US11096889B2; MY196565A; KR102083253B1; RU2710366C1; CN110913867B; JP6473274B1; MX2018014935A; AU2018257301A1; KR20190110624A; PH12019502335A1; CN113332233A; AU2018257301B2; TWI733019B; US20200121592A1; JP6736705B2; KR102281853B1

Abstract

A presente invenção provê uma composição oftálmica aquosa compreendendo dois tipos de metil celuloses, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição da presente invenção mantém uma baixa viscosidade em torno da temperatura ambiente. Contudo, a composição tem uma tixotropia mesmo quando ocorre gelificação devido a um aumento súbito da viscosidade pelo calor com uma temperatura similar à temperatura corporal.

Description

Campo técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição aquosa queaumenta a viscosidade em torno da temperatura do corpo humano, mas cuja fluidez aumenta quando uma força é aplicada à composição com viscosidade aumentada. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma lágrima artificial de gelificação termorresponsiva que contém metil celulose como um agente principal e que é usada para tratar olho seco e semelhante.

Fundamentos da técnica

[002] A lágrima é produzida pela glândula lacrimal localizada nolado externo da pálpebra, fornece umidade para a superfície ocular e é expelida da cavidade lacrimal, localizada no canto interno do olho, até a parte posterior do nariz. A forma da lágrima foi referida no passado como tendo uma estrutura de três camadas a camada lipídica, a camada aquosa e a camada de mucina na superfície ocular do lado externo para a córnea. Nos últimos anos, no entanto, o conceito que se tornou prevalente é que não existe partição entre a camada aquosa e a camada de mucina e as mucinas são misturadas na camada aquosa com um gradiente de concentração. Atualmente, o conceito é que a superfície ocular tem uma estrutura de duas camadas a camada lipídica e a camada aquosa tendo mucinas misturadas. O olho seco ocorre quando surge um problema em uma das duas camadas dessa estrutura.

[003] O “olho seco evaporativo”, que ocorre quando surge umproblema na camada lipídica da lágrima, inclui disfunção da glândula meibomiana e blefarite. O “olho seco deficiente aquoso”, que ocorre quando surge um problema na camada aquosa da lágrima, inclui a síndrome de Sjogren e a síndrome de Stevens-Johnson.

[004] Em 2016, a Dry Eye Society definiu que “o olho seco é umadoença multifatorial da instabilidade da película lacrimal que resulta em sintomas de desconforto, distúrbios visuais e potenciais danos à superfície ocular”.

[005] O objetivo final do tratamento do olho seco é restaurar a formada lágrima ao normal e melhorar o distúrbio epitelial ceratoconjuntival e o sintoma subjetivo.

[006] As instilações atualmente usadas para o tratamento do olhoseco incluem soluções oftálmicas aquosas, incluindo uma lágrima artificial, hialuronato de sódio, sulfato de condroitina de sódio e dinucleotídeo de flavina adenina, instilações de soro, instilação de óleo e semelhantes. Nos últimos anos, os agentes terapêuticos para olhos secos, tais como o diquafosol sódico e o rebamipida, estão comercialmente disponíveis. No caso de um grau moderado de olho seco, os fármacos oftálmicos OTC como uma lágrima artificial tendo uma eficácia e efeito de fornecer a lágrima (secagem do olho) estão facilmente disponíveis no Japão.

[007] O papel de uma lágrima artificial é um método de aumentar alágrima fornecendo lágrima deficiente do lado de fora. A quantidade de lágrima foi relatada por ser de 6,5 ± 0,3 μl para uma pessoa comum e de 4,8 ± 0,4 μl para um paciente com olho seco, a capacidade do saco conjuntival é de 20 a 30 μl e uma gota de solução oftálmica é de cerca de 50 μl. Assim, se uma gota de lágrima artificial é instilada em um olho, o saco conjuntival é preenchido com água nos casos tanto de uma pessoa comum quanto de um paciente com olho seco.

[008] Uma lágrima artificial é, por exemplo, uma solução oftálmicaaquosa adicionada com sais inorgânicos. No entanto, após a instilação, um fenômeno ocorre em que essa solução oftálmica aquosa é rapidamente descarregada através do duto nasolacrimal ou evapora da superfície ocular. Assim, com o objetivo de manter a umidade na superfície ocular ou atenuar os sintomas subjetivos, é necessária a instilação frequente, por exemplo, 2 ou 3 gotas de cada vez e 5 ou 6 vezes por dia (Literaturas Não Patentárias 1 a 3).

[009] Soluções oftálmicas estão comercialmente disponíveis, as quais são misturadas com um polímero solúvel em água para obter uma alta viscosidade com a finalidade de retardar tal descarga de uma lágrima artificial da superfície ocular e ainda fornecer uma grande quantidade de água. Como o polímero solúvel em água, por exemplo, hipromelose (HPMC), hidroxietil celulose (HEC) ou ácido hialurônico e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são adicionados como agente espessante. No entanto, é sabido que uma tal solução oftálmica tem uma viscosidade elevada e, portanto, é difícil ajustar a quantidade adicionada gota a gota no momento da aplicação e que o desconforto, tal como a visão turva após a instilação é causado.

[0010] É sabido que entre os polímeros solúveis em água, a metil celulose sendo um derivado de celulose, é um agente de proteção da camada superficial da córnea, e solução salina fisiológica contendo metil celulose a 0,5% provê retenção de água para a superfície da córnea, formando uma película fina com propriedades semelhantes a aquelas da lágrima (Literatura Não Patentária 4).

[0011] Além disso, é sabido que 0,6% e 1,2% de soluções salinas fisiológicas contendo metil celulose proveram um efeito terapêutico para uma ferida no epitélio da córnea de um globo ocular de porco (Literatura Não Patentária 5).

[0012] No entanto, nestas soluções salinas fisiológicas contendo metil celulose, a propriedade de formar gel devido ao calor, que é específico para a metil celulose, não foi observada na solução. Os efeitos por gelificação não são considerados de qualquer modo.

[0013] Como uma composição farmacêutica aquosa contendo metil celulose, é descrito que uma formulação de gelificação termorresponsiva que contém metil celulose e ácido hialurônico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou um lágrima artificial de gelificação termorresponsiva que contém metil celulose, MACROGOL 4000 e citrato de sódio é usado com o objetivo de aumentar a quantidade de lágrima por gelificação em torno da temperatura do corpo, fornecendo água para a superfície ocular e protegendo a camada lipídica da lágrima (Literaturas de Patentes 1 e 2).

[0014] Por outro lado, uma composição farmacêutica aquosa de gelificação termorresponsiva é divulgada que contém um novo agente antibacteriano à base de quinolona como um ingrediente ativo e que tem uma temperatura de gelificação suficientemente baixa. Além disso, como a composição mencionada acima, uma solução oftálmica formadora de gel de ofloxacina a 0,3% “WAKAMOTO” é relatada por ter um efeito para desordens epiteliais da córnea (Literatura de Patente 3 e Literatura Não Patentária 6).

[0015] O precedente descreve apenas um efeito de uma solução oftálmica formadora de gel contendo um tipo de metil celulose em uma solução oftálmica formadora de gel contendo um agente antibacteriano. As composições farmacêuticas aquosas divulgadas acima nestas Literaturas de Patentes são geralmente consideradas como sendo armazenadas a baixas temperaturas porque, se armazenadas à temperatura ambiente, a composição gradualmente forma um gel e uma característica de ser facilmente aplicada na forma de líquido antes da instilação ser perdida. Embora a instilação frequente seja geralmente realizada no caso de uma lágrima artificial como descrito acima, a composição aquosa de gelificação termorresistente reversível é inadequada para transporte porque necessita de ser armazenada a baixas temperaturas.

[0016] Como uma composição farmacêutica aquosa contendo qualquer de metil celulose, polietileno glicol e citrato de sódio, álcool de açúcar, lactose, carmelose e ciclodextrina, divulgada é uma composição que, mesmo se formada em gel à temperatura ambiente, diminui rapidamente na viscosidade e se transforma de volta a líquido quando uma força fraca é aplicada a mesma, tal como quando a composição farmacêutica aquosa é agitada suavemente. Em outras palavras, uma composição aquosa com tixotropia é divulgada (Literatura de Patente 4).

[0017] Relativamente a uma composição aquosa que é constituída por uma solução aquosa contendo hidroxietil celulose, metil celulose ou hipromelose, é divulgada uma composição que não aumenta rapidamente a viscosidade em torno da temperatura do corpo humano para formar um gel, mas rapidamente diminui a viscosidade e aumenta a fluidez quando uma força fraca é aplicada, tal como quando a composição aquosa é agitada suavemente (Literatura de Patente 5).

[0018] Como descrito acima, com foco na distribuição de produtos e na QOL, melhorias foram realizadas, incluindo formulações de gelificação termorresponsivas portáteis e composições aquosas que não produzem uma sensação de matéria estranha após a aplicação. No entanto, uma composição aquosa que atinge a tixotropia por repetição de transições de fase sol-gel não é divulgada.

[0019] Como descrito acima, uma composição aquosa produzida pela combinação de metil celuloses com diferentes padrões a uma razão particular não é conhecida de todo e que forma em gel em torno da temperatura do corpo mas, transita para sol quando um estímulo físico é aplicado e que exibe reprodutibilidade.

[0020] Além disso, uma composição aquosa feita por combinação de metil celuloses com diferentes especificações em uma razão particular não é conhecida totalmente que tenha uma função para proteger a córnea ou uma função para mitigar os distúrbios do epitélio da córnea formando em gel em torno da temperatura do corpo. Lista de citações Literaturas de Patentes Literatura de Patente 1: Publicação do Pedido de Patente Japonesa No. 2003-342197 Literatura de Patente 2: Publicação do Pedido de Patente Japonesa No. 2003-95924 Literatura de Patente 3: WO 02/011734 Literatura de Patente 4: WO 2005/042026 Literatura de Patente 5: WO 2009/001899 Literaturas Não Patentárias Literatura Não Patentária 1: Ganka Care (Revista Japonesa de Cuidado Oftálmico), edição extra concedida emitida no inverno de 2010 (148a edição), MEDICUS SHUPPAN, Publishers Co., Ltd., Shigeru KINOSHITA e editores, 145-147 Literatura Não Patentária 2: Diagnóstico e Tratamento da Superfície Ocular - Olho Seco - Publicações Medical-Aoi Inc, supervisionadas por Yoshihisa OGUCHI Literatura Não Patentária 3: Web site da Sociedade do Olho Seco (http://www.dryeye.ne.jp/) Literatura Não Patentária 4: Farmacopéia Japonesa, 17a Edição, Publicada por Tokyo Hirokawa Shoten Literatura Não Patentária 5: Jornal de Farmacologia Ocular e Terapêutica, Volume 15, Número 1, 1999, 59-63 Literatura Não Patentária 6: Folia Japonica de Ophthalmologica Clinica 4 (2), 2011, 132-137

Sumário da invenção Problemas técnicos

[0021] Um problema a ser resolvido pela presente invenção é prover uma composição oftálmica aquosa em que uma baixa viscosidade é mantida em torno da temperatura ambiente (por exemplo, em torno de 25°C), mas a viscosidade aumenta repentinamente devido ao calor em torno da temperatura do corpo, tornando possível reter a lágrima na superfície ocular.

[0022] Outro problema a ser resolvido pela presente invenção é prover uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea, para mitigar desordens epiteliais da córnea, ou para recuperação de danos na córnea.

[0023] Ainda outro problema a ser resolvido pela presente invenção é prover o uso de metil celulose para preparar uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea, para mitigar desordens epiteliais da córnea, ou para recuperação de danos na córnea.

Solução para problemas

[0024] A presente invenção é uma solução aquosa incluindo metil celuloses, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que foi completada com base na nossa descoberta de que os problemas descritos acima podem ser resolvidos combinando dois ou mais tipos de metil celuloses diferentes em uma especificação (por exemplo, viscosidade). Para ser mais específico, a presente invenção provê composições oftálmicas aquosas; uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea, mitigar perturbações epiteliais da córnea ou recuperação dos danos da córnea; e uso de metil celuloses para preparar uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea, mitigar perturbações epiteliais da córnea ou recuperação dos danos da córnea abaixo.

[0025] 1. Uma composição oftálmica aquosa compreendendo: (A)pelo menos dois tipos de metil celuloses; (B) polietileno glicol; (C) polivinilpirrolidona; e (D) ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição oftálmica aquosa tem uma propriedade de gelificação.

[0026] 2. A composição oftálmica aquosa de acordo com 1 descritaacima, em que o componente (A) compreende dois tipos de metil celuloses.

[0027] 3. A composição oftálmica aquosa de acordo com 2 descritaacima, em que os dois tipos de metil celuloses estão contidos em uma razão em massa de 1:30 a 30:1.

[0028] 4. A composição oftálmica aquosa de acordo com qualquer umde 1 a 3 acima descrita, em que o componente (A) é metil celulose tendo uma viscosidade de 2% p/v de solução aquosa a 20°C sendo 4 a 400 mPa.s.

[0029] 5. A composição oftálmica aquosa de acordo com qualquer umde 1 a 3 descrita acima, em que o componente (A) compreende dois membros selecionados do grupo que consiste de metil celuloses com viscosidades de 2% p/v de solução aquosa a 20°C sendo 4 mPa^s, 15 mPa^s, 25 mlPbs, 100 mlPbs, 400 mPa^s, 1500 mPa^s e 4000 mPa^s.

[0030] 6. A composição oftálmica aquosa de acordo com qualquer umde 1 a 5 descrita acima, em que o componente (B) é pelo menos um selecionado do grupo que consiste de PEG 8000, PEG 4000, PEG 800, PEG 400 e PEG 300.

[0031] 7. A composição oftálmica aquosa de acordo com qualquer umde 1 a 6 descrita acima, em que o componente (C) é pelo menos um selecionado do grupo que consiste de PVP K17, PVP K25, PVP K30 e PVP K90.

[0032] 8. A composição oftálmica aquosa de acordo com qualquer umdos 1 a 7 descrita acima, que é uma lágrima artificial de gelificação termorresponsiva.

[0033] 9. Uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea,mitigar um distúrbio do epitélio da córnea, ou recuperação de um distúrbio da córnea, compreendendo: (A) pelo menos dois tipos de metil celuloses; (B) polietileno glicol; (C) polivinilpirrolidona; e (D) ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0034] 10. Uso de pelo menos dois tipos de metil celuloses emcombinação com polietileno glicol, polivinilpirrolidona e ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição oftálmica aquosa para proteger a córnea, mitigar um distúrbio epitelial da córnea ou recuperação de um distúrbio da córnea.

Efeitos vantajosos da invenção

[0035] Uma composição oftálmica aquosa da presente invenção pode ser usada como um fármaco terapêutico para distúrbios epiteliais da córnea, tais como olho seco ou como uma lágrima artificial para o fornecimento de lágrima. Nesse caso, é usada como uma solução oftálmica aplicada aos olhos de mamíferos, especialmente humanos. Quando administrada a um organismo tal como um humano, esta composição facilmente aumenta a viscosidade à sua temperatura corporal. Adicionalmente, embora a composição da presente invenção aumente a viscosidade em um ambiente com uma temperatura elevada em uma certa região, estação e semelhantes, a composição pode ser facilmente administrada a um organismo porque, graças à tixotropia, a composição, quando agitada e misturada suavemente, passa a ter alta fluidez (em outras palavras, muda para um sol) e, consequentemente, pode repetir a transição de fase do sol-gel.

Breve descrição dos desenhos

[0036] A Figura 1 mostra temperaturas de gelificação nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0037] A Figura 2 mostra a tixotropia nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0038] A Figura 3 é um gráfico que mostra a capacidade de resposta térmica nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0039] A Figura 4 é um gráfico que mostra a capacidade de resposta térmica nos Exemplos da presente invenção.

[0040] A Figura 5 é um gráfico que mostra o comportamento de gelificação (primeiro) nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0041] A Figura 6 é um gráfico que mostra a reprodutibilidade para a gelificação (quinto) nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0042] A Figura 7 é um gráfico que mostra a reprodutibilidade para a gelificação (décima) nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0043] A Figura 8 é um gráfico que mostra os resultados da avaliação de uma função de proteção da córnea nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0044] A Figura 9 é um gráfico que mostra os resultados da avaliação de uma função de proteção da córnea nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0045] A Figura 10 é um gráfico que mostra os resultados da avaliação de uma função de proteção da córnea nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0046] A Figura 11 é um gráfico que mostra os resultados da avaliação da retenção da superfície ocular nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0047] A Figura 12 é um gráfico que mostra os resultados da medição da quantidade de lágrima nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0048] A Figura 13 é um gráfico que mostra os resultados da avaliação da ação de recuperação do distúrbio da córnea nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

[0049] A Figura 14 é uma foto do distúrbio da córnea observado 12 dias após o início da aplicação nos Exemplos e Exemplos Comparativos da presente invenção.

Descrição das formas de realização (A) Pelo menos dois tipos de metil celuloses

[0050] Como a metil celulose (daqui por diante também referida como MC) usada na presente invenção, as comercialmente disponíveis como aditivos farmacêuticos podem ser apropriadamente usadas. Em termos de viscosidade, por exemplo, a viscosidade de 2% p/v de solução aquosa a 20°C pode ser 12000 mPa.s (milipascal-segundos) ou menos e mais preferivelmente 120 mPa.s ou menos. O teor do grupo metoxi situa-se preferivelmente dentro de uma faixa de 26 a 33%. Além disso, MC é classificada dependendo da viscosidade da solução aquosa. Por exemplo, as variedades de produtos comerciais incluem aqueles com viscosidades de etiqueta de 4, 15, 25, 100, 400, 1500 e 4000, que estão facilmente disponíveis (os números indicam a viscosidade de uma solução aquosa a 2% p/v (a unidade é milipascal- segundos). A seguir, o mesmo se aplica ao caso de simplesmente referir-se a “viscosidade” ou “viscosidade de etiqueta”. Por exemplo, “viscosidade de etiqueta é 4” significa que a viscosidade de uma solução aquosa a % p/v a 20°C é de 4 milipascal-segundos). MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 a 400 é preferível por causa da facilidade de manusear, mais preferivelmente dois tipos de MCs selecionados do grupo consistindo de MCs com viscosidades de etiqueta de 4, 15, 25, 100, 400, 1500 e 4000, ainda preferivelmente MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4, MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 400, particularmente preferida uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15, uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 400 e uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 400 e especialmente preferido uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15. A Enciclopédia de Aditivos Farmacêuticos (editada pelo Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos do Japão e publicada por Yakuji Nippo, Limited) descreve os detalhes da visão geral, especificações, aplicações, quantidade usada, nomes comerciais e similares de MC. Além disso, a MC é descrita na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição, como um artigo de medicamento farmacêutico especificado com base em investigação e acordo em três farmacopeias do Japão, Estados Unidos e Europa. A maioria das especificações da MC são comuns nas três farmacopeias. Note que a viscosidade da MC pode ser medida de acordo com o método descrito na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição.

(B) Polietileno glicol

[0051] O polietileno glicol (daqui por diante também referido como PEG) usado na presente invenção está comercialmente disponível como um aditivo farmacêutico e é comercializado, por exemplo, pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd. sob os nomes comerciais de PEG-200, -300, -400, - 600, -1000, -1500, -1540, -2000, -4000, -6000, -8000, -20000, -50000, - 500000, -2000000 e -4000000, pela Sanyo Chemical Industries, Ltd. sob os nomes comerciais de MACROGOL-200, -400, -1500, -4000, -6000 ou - 20000, e pela DOW CHEMICAL COMPANY sob os nomes comerciais de CARBOWAX (marca registrada) PEG 200, 300, 400, 540, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 4600 e 8000. O peso molecular ponderal médio do PEG usado como base da presente invenção é de um modo preferido, 300 a 50000 e de um modo particularmente preferido 300 a 8000. A preferência é porque se a peso molecular ponderal médio é 300 ou mais, a transição de fase sol-gel pela temperatura do corpo é provável de ocorrer, e se o peso molecular ponderal médio é 50000 ou menos, a viscosidade no estado líquido não é muito alta. Em particular, PEG com um peso molecular ponderal médio de 4000 ou 8000 é preferível. Além disso, também é possível ajustar o peso molecular ponderal médio dentro da faixa apropriada acima, misturando dois ou mais tipos de PEGs. A Enciclopédia de Aditivos Farmacêuticos (editada pelo Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos do Japão e publicada por Yakuji Nippo, Limited) descreve os detalhes da visão geral, especificações, aplicações, quantidade usada, nomes comerciais e similares do PEG. Adicionalmente, uma descrição geral e as especificações do PEG são descritas em detalhe na Farmacopeia dos Estados Unidos (2018 U.S. Pharmacopeia National Formulary, USP41 NF36, daqui em diante referida como USP41 (NF36)). Note que os pesos moleculares ponderais médios de PEG-400, -4000, -6000 e -20000 podem ser medidos de acordo com o método descrito na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição. É possível medir a viscosidade do PEG com um peso molecular ponderal médio de 200 a 8000 de acordo com a USP41 (NF36), e as faixas de viscosidade destes tipos de PEG são especificadas na USP41 (NF36).

• Polipropileno glicol

[0052] Em vez de PEG ou em adição ao PEG, é possível usar o polipropileno glicol. Se o polipropileno glicol estiver contido, é possível ajustar a viscosidade da composição da presente invenção para uma faixa apropriada. O polipropileno glicol aplicável a presente invenção tem um peso molecular ponderal médio de preferência 200 a 40000, mais preferivelmente 200 a 1200, mais preferivelmente 200 a 700 devido a uma elevada solubilidade em água e particularmente preferivelmente 200 a 400. Note que o peso molecular ponderal médio do polipropileno glicol 2000 pode ser medido de acordo com o método descrito em Excipientes Farmacêuticos do Japão 2013 (publicado por Yakuji Nippo, Limited). O polipropileno glicol é comercializado, por exemplo, por NOF Corporation sob o nome comercial de UNIOL (marca registada) D-200, D-250, D-400, D-700, D-1000, D-1200, D2000 e D-4000 O peso molecular ponderal médio e a viscosidade cinemática da série UNIOL D acima descrita são descritos no Catálogo Compreensivo de Produto Químicos Especiais e de Óleo s (Oleo & Specialty Chemicals Division da NOF Corporation).

(C) Polivinilpirrolidona

[0053] Como a polivinilpirrolidona (daqui por diante também referida como PVP) usada na presente invenção, as comercialmente disponíveis como aditivos farmacêuticos podem ser apropriadamente usadas. Especificamente, exemplos incluem PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90 e semelhantes. O peso molecular ponderal médio da PVP usada na presente invenção é de preferência de 2500 a 250000 e particularmente preferível de 20000 a 150000. PVP é de preferência pelo menos uma selecionado do grupo que consiste de PVP K17, PVP K25, PVP K30 e PVP K90, e especialmente preferivelmente PVP K25. A Enciclopédia de Aditivos Farmacêuticos (editada pelo Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos do Japão e publicada por Yakuji Nippo, Limited) descreve os detalhes da visão geral, especificações, aplicações, quantidade usada, nomes comerciais e similares de PVP. PVP K25, PVP K30 e PVP K90 são listados como uma povidona na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição. A povidona é descrita na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição, como um artigo de medicamento farmacêutico especificado com base em investigação e acordo em três farmacopeias do Japão, Estados Unidos e Europa. A maioria das especificações da povidona é comum nas três farmacopeias. Note que a PVP K25 pode ser escrita como PVP k25 na presente invenção.

(D) Ácido cítrico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[0054] O ácido cítrico usado na presente invenção inclui ácido cítrico hidratado e um sal farmaceuticamente aceitável de ácido cítrico.

[0055] Como exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do ácido cítrico descrito acima, é possível listar um sal de sódio, um sal de potássio e semelhantes. O sal de sódio inclui citrato de sódio hidratado (outro nome: citrato de sódio (Farmacopeia Japonesa), daqui em diante referido como citrato de sódio), citrato de sódio di-hidrogenado, citrato dissódico e semelhantes. O sal de potássio inclui citrato de potássio (citrato de potássio mono-hidratado).

[0056] O citrato de sódio usado na presente invenção é descrito em detalhe na Farmacopeia Japonesa, 17a Edição, incluindo uma visão geral, especificações e uso como citrato de sódio hidratado. Além disso, a USP41 (NF36) descreve os detalhes da visão geral e as especificações do citrato de sódio di-hidratado como citrato de sódio.

[0057] A MC na composição oftálmica aquosa da presente invenção tem a concentração total de preferivelmente 0,2 a 5% p/v. A composição da presente invenção tem, de um modo preferido, uma concentração total de MC sendo 0,2% p/v ou mais porque a composição com essa concentração total de MC facilmente gelifica na temperatura da superfície ocular. Além disso, uma concentração total de MC sendo 5% p/v ou menos é preferível porque a viscosidade pode ser ajustada dentro de uma faixa de fácil manuseio. A concentração é mais preferivelmente 0,5% p/v ou mais e ainda mais preferivelmente 1% p/v ou mais. Adicionalmente, a concentração é mais preferivelmente 4% p/v ou inferior e ainda mais preferivelmente 3% p/v ou inferior.

[0058] Como uma forma de realização da composição oftálmica da presente invenção, é possível misturar três ou mais tipos de MCs diferentes no padrão. Uma composição feita por mistura de três ou mais tipos de MCs é preferível porque aumenta a viscosidade relativamente rapidamente em torno da temperatura do corpo humano (34 a 38°C) em comparação com uma composição de um tipo de MC. Uma composição feita por mistura de dois tipos de MC é ainda preferível porque é fácil ajustar a viscosidade de modo que a composição possa ser armazenada na forma de líquido (sol) à temperatura ambiente (1 a 30°C).

[0059] Se dois tipos de MCs são usados em combinação, a concentração de um tipo de MC na composição acima é preferivelmente 0,1 a 3% p/v. Uma concentração do MC sendo 0,1% p/v ou mais é preferível porque aumenta a viscosidade em torno das temperaturas do corpo humano (34 a 38°C). Além disso, é preferível uma concentração de MC a 3% p/v ou menos, porque é fácil preparar uma solução aquosa com uma baixa viscosidade à temperatura ambiente (1 a 30°C). A concentração é mais preferivelmente 0,1% p/v ou mais e ainda mais preferivelmente 0,2% p/v ou mais. A concentração é mais preferivelmente 2,5 p/v ou mais.

[0060] Se dois tipos de MCs são usados em combinação, as MCs diferentes na especificação (preferivelmente, viscosidade) são misturadas em uma razão em massa de preferivelmente de 1:30 a 30:1, mais preferivelmente de 1:24 a 24:1, e ainda preferivelmente 1:4 a 4:1. Em particular, é preferível usar uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15, uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 400, e uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 400 na razão em massa acima. É especialmente preferível usar uma combinação de MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15 na razão em massa acima, e nesse caso, é preferível usar em uma razão em massa de 1:4 a 4:1

[0061] Como uma forma de realização da composição oftálmica aquosa da presente invenção, os componentes que não a MC têm, de preferência, as seguintes faixas de concentração.

[0062] A concentração de PEG está dentro da faixa de 0,5 a 4,0% p/v. Uma faixa fora do acima não é preferível. Se a concentração for menor que 0,5% p/v, é improvável que a produção local de gel ocorra, resultando em uso prático insuficiente. Além disso, se a concentração for superior a 4% p/v, a temperatura de gelificação torna-se baixa.

[0063] A concentração de polipropileno glicol está dentro da faixa de 0,1 a 4% p/v, e a concentração superior a 4% p/v não é preferível devido ao estímulo ocular.

[0064] A concentração de PVP está dentro da faixa de 0,5 a 4,0% p/v. Uma faixa fora do acima não é preferível. Se a concentração for menor que 0,5% p/v, é improvável que a produção local de gel ocorra, resultando em uso prático insuficiente. Além disso, se a concentração for superior a 4% p/v, a viscosidade do sol torna-se alta.

[0065] A concentração de ácido cítrico está dentro da faixa de 1,0 a 4,0% p/v. Se a concentração for inferior a 1,0% p/v, é improvável que ocorra produção local de gel, resultando em uso prático insuficiente. Além disso, uma concentração superior a 4% p/v não é preferível em termos de estímulo ocular.

[0066] A composição da presente invenção contém mais preferivelmente:(A) MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e MC tendo uma viscosidade de etiqueta de 15 em uma quantidade tal que uma relação em massa é de 1:4 a 4:1 e uma concentração total é de 0,2 a 5% p/v;(B) PEG possuindo um peso molecular ponderal médio de 4000 ou 8000 a 0,5 a 4,0% p/v;(C) PVP K25 a 0,5 a 4,0% p/v; e(D) ácido cítrico ou sais de sódio do mesmo a 1,0 a 4,0% p/v. O ajustador de pH desta composição pode ser hidróxido de sódio ou ácido sulfúrico.

[0067] A composição oftálmica aquosa da presente invenção é desejada que gelifique a temperaturas em torno da temperatura corporal do mamífero. Por esta razão, a temperatura de gelificação (a temperatura a que a transição de fase de sol para gel ocorre) da composição oftálmica aquosa da presente invenção é preferivelmente de cerca de 30°C a 40°C e mais preferivelmente de 34°C a 40°C. A composição oftálmica aquosa da presente invenção pode ser armazenada à temperatura ambiente (1 a 30°C) como um líquido que pode ser prontamente administrado à temperatura ambiente. Ajustando as concentrações dos componentes (B) a (D) descritos acima, é possível ajustar com precisão a temperatura de gelificação.

[0068] A composição oftálmica da presente invenção pode ser usada como um medicamento terapêutico para distúrbios epiteliais da córnea, tais como olho seco.

[0069] A composição oftálmica aquosa da presente invenção também pode ser usada como uma lágrima artificial para o fornecimento de lágrima no caso de ceratoconjuntivite seca e hipossecreção lacrimal, uma lágrima artificial para o fornecimento de lágrima em caso de desconforto, secura do olho, tensão ocular e visão turva ao usar lentes de contato atribuídas a lágrima insuficiente, e uma lágrima artificial para suprir a lágrima no caso de sintoma dolorido e estímulo atribuído à secura do olho.

[0070] A composição oftálmica aquosa da presente invenção pode também ser usada como uma lágrima artificial que protege a córnea suprimindo a secagem da córnea ou uma lágrima artificial que aumenta a quantidade de lágrima.

[0071] A composição oftálmica aquosa da presente invenção também pode ser usada como uma lágrima artificial que retém na superfície ocular e mitiga distúrbios do epitélio da córnea.

[0072] A composição oftálmica aquosa da presente invenção também pode ser usada como uma lágrima artificial que pode curar distúrbios da córnea, recuperando-se precocemente dos danos na córnea.

[0073] Como ingredientes ativos para olho seco ou ingredientes ativos para a lágrima artificial, a composição oftálmica aquosa da presente invenção pode ser misturada com sais inorgânicos tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico e di-hidrogenofosfato de potássio, sacarídeos tais como glicose, aminoácidos tais como L-aspartato de potássio, L-aspartato de magnésio, L- aspartato de magnésio e potássio [mistura de quantidade igual], ácido aminoetilsulfônico (a seguir também referido como taurina) e sulfato de condroitina de sódio ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos poliméricos tais como álcool polivinílico, ácido hialurônico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidroxietil celulose e hipromelose (hidroxipropilmetil celulose). A quantidade destes ingredientes ativos misturados não é particularmente limitada desde que a concentração seja tal que a eficácia esperada possa ser obtida.

[0074] A composição oftálmica aquosa da presente invenção é normalmente ajustada a um pH de 3 a 10 e é ajustada em particular a um pH de preferivelmente 5 a 8 em termos de estímulo ocular. Vários tipos de ajustadores de pH usualmente adicionados podem ser usados para ajustar o pH da lágrima artificial da presente invenção. Exemplos incluem ácidos, bases, aminoácidos e semelhantes. Os ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido acético, ácido láctico, ácido glucônico, ácido ascórbico e semelhantes. As bases incluem, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina e semelhantes. Os aminoácidos incluem glicina, histidina, ácido épsilon- aminocapróico e semelhantes.

[0075] A composição oftálmica aquosa da presente invenção pode conter um agente isotônico farmaceuticamente aceitável, agente solubilizante, conservante, antisséptico e semelhantes, conforme necessário. O agente isotônico inclui sacarídeos tais como xilitol, manitol e glicose, propileno glicol, glicerina, cloreto de sódio, cloreto de potássio e semelhantes. O agente de solubilização inclui Polisorbato 80, óleo de rícino endurecido com polioxietileno, e ciclodextrina.

[0076] O conservante usável inclui conservantes iônicos tais como cloreto de benzalcônio (daqui para frente também designado por BAC), cloreto de benzetônio e cloreto de cetilpiridínio, conservantes à base de biguanida tais como gluconato de clorexidina, cloridrato de clorexidina, cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida, poli-hexametileno biguanida, alexidina, hexetidina e N-alquil-2-pirrolidinona, conservantes à base de poliquatérnio tais como cloreto de polidrônio, parabenos tais como para-hidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de propila, para-hidroxibenzoato de butila, álcoois tais como clorobutanol, álcool feniletílico, bronopol e álcool benzílico, ácidos orgânicos e sais dos mesmos, tal como o desidroacetato de sódio, o ácido sórbico e o sorbato de potássio.

[0077] O cloreto de benzalcônio, que é frequentemente usado para uma solução oftálmica como agente antisséptico, é representado pela fórmula geral: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl. Observe que na fórmula geral, R representa um grupo alquila. Na composição da presente invenção, o cloreto de benzalcônio usado era um comercializado pela Okami Chemical Industry Co., Ltd.

[0078] Além disso, outros aditivos incluem espessantes tais como hidroxietil celulose, álcool polivinílico, propileno glicol, dietileno glicol, ácido hialurônico e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sulfato de condroitina de sódio e poliacrilato de sódio e estabilizadores tais como EDTA (etilenodiaminatetracetato) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tocoferóis e derivados dos mesmos e sulfito de sódio.

[0079] Um método de produção da composição oftálmica aquosa da presente invenção não é particularmente limitado e por exemplo inclui a dispersão de metil celulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e ácido cítrico em água quente de cerca de 60 a 70°C seguido por resfriamento a 10°C ou abaixo. Aqui, conforme necessário, sais inorgânicos, outros ingredientes ativos, aditivos e semelhantes são adicionados e dissolvidos, seguido de mistura suficiente. O pH da solução obtida é ajustado com um ajustador de pH conforme necessário, e é fornecida água purificada estéril para obter um volume desejado. Assim, a composição oftálmica aquosa da presente invenção é preparada. Após a esterilização, a composição é preenchida em um frasco de instilação de plástico para uso. A composição oftálmica aquosa da presente invenção é usada como uma solução oftálmica aplicada aos olhos de mamíferos, especialmente humanos.

[0080] Daqui em diante, uma descrição detalhada é ainda provida para a presente invenção com referência aos Exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada apenas a estes Exemplos.

[0081] Metil celulose (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METOLOSE (marca registada) SM-4 e SM-15), polietileno glicol (CARBOWAX (marca registada) PEG 8000, fabricada por DOW CHEMICAL COMPANY), polivinilpirrolidona (PVP k25) e citrato de sódio foram misturados em quantidades predeterminadas, adicionados a água purificada esterilizada aquecida a 60 a 70°C e dispersa por agitação. Depois de se confirmar a dispersão uniforme, a mistura foi resfriada para 10°C ou menos, enquanto se agitava. Depois de se confirmar que a totalidade se tornou transparente, uma quantidade predeterminada de cloreto de benzalcônio foi adicionada, seguida de dissolução. Além disso, o pH foi ajustado para 7,0 com uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio ou uma solução aquosa 1 M de ácido sulfúrico. Depois disso, água purificada estéril foi fornecida para obter um volume predeterminado. Assim, a composição oftálmica aquosa da presente invenção foi preparada (Exemplos 1 e 2). A Tabela 1 mostra o teor da formulação.

[0082] Observe que a quantidade de cada componente misturado é representada em % p/v. [Tabela 1]

[0083] Como Exemplos Comparativos, os Exemplos 3 e 4 da Literatura de Patente 1, Exemplo 7 da Literatura de Patente 4 e Exemplo 5 da Literatura de Patente 3 foram preparados de acordo com os métodos descritos nas Literaturas de Patentes correspondentes (Exemplos Comparativos 1 a 4).A Tabela 2 mostra o teor da formulação. [Tabela 2]

[0084] O comportamento da viscosidade de cada composição aquosa foi observado a fim de investigar a relação entre a temperatura e a viscosidade para os Exemplos ou Exemplos Comparativos mostrados nas Tabelas 1 e 2.

[0085] A relação entre temperatura e viscosidade foi avaliada medindo as viscosidades a 20°C a 40°C das composições dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 a 4. A viscosidade foi medida com um reômetro fabricado pela Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Cerca de 1 ml da composição preparada da presente invenção foi colocada entre uma placa paralela com um diâmetro de cerca de 50 mm e um peltier de controle da temperatura. O espaço entre o peltier e a placa paralela foi ajustado para 0,5 mm. Antes do início da medição, a amostra foi mantida fria a 5°C por 5 minutos. A temperatura foi gradualmente aumentada para a temperatura de medição desde o início da medição. A viscosidade foi medida mantendo a amostra na temperatura de medição por 240 segundos.

[0086] A Figura 1 mostra os resultados.

[0087] Os Exemplos 1 e 2 sendo as composições da presente invenção mantiveram uma baixa viscosidade até 32°C, e a viscosidade subitamente aumentou entre 34°C e 40°C. No Exemplo Comparativo 1, embora a viscosidade tenha aumentado em alguma extensão entre 34°C e 40°C, a viscosidade estava em um nível baixo como um todo. Nos Exemplos Comparativos 2 e 3, a viscosidade aumentou de 32°C, e no Exemplo Comparativo 4, a viscosidade aumentou repentinamente em torno de 25°C.

[0088] Nos Exemplos Comparativos 2 e 3, a temperatura de gelificação é mais próxima da temperatura ambiente do que a da composição da presente invenção, e o Exemplo Comparativo 4 aumenta a viscosidade em grande medida à temperatura ambiente. Assim, foi demonstrado que o armazenamento à temperatura ambiente é difícil. Por outro lado, foi demonstrado que a composição oftálmica aquosa da presente invenção pode ser armazenada como um líquido que pode ser prontamente administrado à temperatura ambiente (1 a 30°C).

[0089] Os Exemplos 4 a 39 foram preparados da mesma maneira que os Exemplos 1 e 2 descritos acima como se segue. Metil celulose (SM-4, SM- 15 e SM-400), polietileno glicol (PEG 8000, PEG 4000, PEG 400 e PEG 300), polivinilpirrolidona (PVP k25, PVP k30 e PVP k90) e citrato de sódio foram misturados em quantidades predeterminadas, seguido por mistura adicional com uma quantidade predeterminada de ácido bórico ou ácido hialurônico no caso da preparação de Exemplos na Tabela 6, adicionada a água purificada estéril aquecida a 60 a 70°C e dispersa por agitação. Depois de se confirmar a dispersão uniforme, a mistura foi resfriada para 10°C ou menos, enquanto se agitava. Depois de se confirmar que a totalidade se tornou transparente, uma quantidade predeterminada de outros componentes mostrados nas Tabelas 3 a 7 foi adicionada, seguida de dissolução. Além disso, o pH foi ajustado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M ou com uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 1 M. Depois disso, água purificada estéril foi fornecida para obter um volume predeterminado. Assim, a composição oftálmica aquosa da presente invenção foi preparada.

[0090] O Exemplo Comparativo A foi preparado nos mesmos procedimentos que os dos Exemplos.

[0091] As Tabelas 3 a 7 mostram o teor da formulação.

[0092] A relação entre temperatura e viscosidade foi avaliada medindo as viscosidades a 20°C a 40°C das composições dos Exemplos 4 a 39 e Exemplo Comparativo A. A viscosidade foi medida com um reômetro fabricado por Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Cerca de 1 ml da composição preparada da presente invenção foi colocada entre uma placa paralela com um diâmetro de cerca de 50 mm e um peltier de controle da temperatura. O espaço entre o peltier e a placa paralela foi ajustado para 0,5 mm. Antes do início da medição, a amostra foi mantida fria a 5°C por 5 minutos. A temperatura foi gradualmente aumentada para a temperatura de medição desde o início da medição. A viscosidade foi medida mantendo a amostra na temperatura de medição por 240 segundos. As Tabelas 3 a 7 mostram os resultados. Tabela 3

Tabela 4

Tabela 5

Tabela 6

Tabela 7

[0093] As Tabelas 3 a 7 mostram que os Exemplos 4 a 39 sendo as composições da presente invenção mantiveram uma baixa viscosidade até 32°C, e a viscosidade subitamente aumentou entre 34°C e 40°C,

[0094] A Tabela 3 mostra que as composições da presente invenção podem ser preparadas independentemente do tipo de MC e possuem uma propriedade de gelificação termorresponsiva.

[0095] Quando se compara o Exemplo 8 e o Exemplo 9 da Tabela 3, é evidente que a viscosidade a baixas temperaturas aumenta à medida que a razão de MC com uma viscosidade de etiqueta grande aumenta.

[0096] A Tabela 4 mostra que as composições da presente invenção podem ser preparadas independentemente do tipo de PVP ou do peso molecular ponderal médio e possuem uma propriedade de gelificação termorresponsiva.

[0097] A comparação do Exemplo 13 e do Exemplo 14 da Tabela 4 mostra que a viscosidade aumenta suavemente a 34 a 40°C para composições com uma concentração mais baixa de citrato de sódio.

[0098] A comparação do Exemplo 12 e do Exemplo 13 da Tabela 4 mostra que a viscosidade aumenta suavemente a 34 a 40°C para composições com uma concentração mais baixa de polietileno glicol.

[0099] A comparação do Exemplo 13 e do Exemplo 15 da Tabela 4 mostra que a viscosidade aumenta suavemente a 34 a 40°C para composições com uma concentração mais baixa de PVP.

[00100] A partir da Tabela 5, é evidente que é possível adicionar vários tipos de antissépticos às composições da presente invenção, o que não afeta a propriedade de gelificação termorresponsiva.

[00101] A partir da Tabela 6, é evidente que é possível adicionar ácidos tais como ácido bórico, aditivos que aumentam a viscosidade tal como ácido hialurônico, bases tais como trometamol, e aminoácidos tais como taurina às composições da presente invenção, que não afetam a propriedade de gelificação termorresponsiva.

[00102] A Tabela 6 mostra que as composições da presente invenção podem ser preparadas independentemente do tipo de polietileno glicol ou do peso molecular ponderal médio e têm uma propriedade de gelificação termorresponsiva.

[00103] Da Tabela 7, é evidente que é possível adicionar vários tipos de sais inorgânicos às composições da presente invenção, o que não afeta a propriedade de gelificação termorresponsiva.

[00104] Da Tabela 4, é evidente que o citrato de sódio e o polietileno glicol afetam o aumento da viscosidade das composições da presente invenção atribuídos ao calor.

[00105] Da Tabela 4, é evidente que a PVP afeta o aumento na viscosidade das composições da presente invenção atribuído ao calor, não tanto quanto o citrato de sódio ou o polietileno glicol descritos acima.

[00106] Uma vez que a Tabela 5 mostra que é possível adicionar antissépticos independentemente do tipo do mesmo, é mostrado que a presente invenção é adequada como uma composição médica aquosa.

[00107] A Tabela 6 e a Tabela 7 mostram que as composições da presente invenção são adequadas como uma composição para a lágrima artificial.

[00108] As Tabelas 3 a 7 mostram que as composições da presente invenção podem ser armazenadas como um líquido que pode ser prontamente administrado à temperatura ambiente (1 a 30°C).

[00109] As Tabelas 3 a 7 sugerem que as composições da presente invenção são adequadas como uma composição oftálmica aquosa e têm retenção porque respondem à temperatura da superfície ocular após aplicação para aumentar imediatamente a viscosidade.

[00110] Os Exemplos 40 a 52 foram preparados nos mesmos procedimentos que os dos Exemplos 1 e 2 descritos acima para medir a viscosidade a 20°C a 40°C. A Tabela 8 mostra o teor da formulação e os resultados da medição Tabela 8

[00111] Embora os Exemplos 40, 42 e 46 tenham uma baixa viscosidade em torno de 20 a 32°C, a viscosidade aumenta em torno da temperatura corporal de 36 a 40°C.

[00112] Embora os Exemplos 49, 51 e 52 tenham uma baixa viscosidade em torno de 20 a 34°C, a viscosidade aumenta a 38 e 40°C.

[00113] Tendo em consideração o comportamento da viscosidade observado na medição da viscosidade deste teste, foi demonstrado que os Exemplos 40 a 52 também têm as características da presente invenção porque têm a mesma transição de viscosidade que a de outros exemplos da presente invenção.

[00114] A investigação foi realizada em tixotropia no momento da gelificação para o Exemplo 2 mostrado na Tabela 1 e nos Exemplos Comparativos 2 a 4 mostrados na Tabela 2.

[00115] No que diz respeito às composições do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos 2 a 4, a relação entre tensão de cisalhamento e deformação foi obtida para as composições após a gelificação por meio de um reômetro fabricado pela Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). A avaliação foi realizada de forma que a tixotropia fosse possuída se houvesse um ponto em que a tensão de cisalhamento não estivesse em relação proporcional à deformação quando aumentada.

[00116] Cerca de 1 ml das composições preparadas da presente invenção e Exemplos Comparativos foram colocados entre uma placa paralela com um diâmetro de cerca de 50 mm e um peltier de controle da temperatura. O espaço entre o peltier e a placa paralela foi ajustado para 0,5 mm. Antes do início da medição, a amostra de medição foi mantida fria a 5°C por 5 minutos. Desde o início da medição, as composições foram retidas a 36°C durante cerca de 10 minutos. Em seguida, após a retenção a 25°C por 240 segundos, a deformação foi obtida pela medida de vibração para o caso em que a frequência foi de 1 (Hz) e a tensão de cisalhamento foi alterada de 0,01 para 10 Pa. A Figura 2 mostra os resultados.

[00117] Os resultados mostram que os Exemplos que são as composições da presente invenção e os Exemplos Comparativos 2 e 3 têm, cada um, tixotropia porque existe um ponto (tensão no escoamento) no qual a tensão e a deformação não estão em uma relação proporcional. O Exemplo Comparativo 4 mostrou não ter tixotropia porque não havia tensão no escoamento nas condições de teste presentes.

[00118] No que diz respeito aos Exemplos 1 e 2 mostrados na Tabela 1 e Exemplos Comparativos 1 a 3 mostrados na Tabela 2, a reprodutibilidade foi avaliada medindo a viscosidade através da repetição de aquecimento e resfriamento durante um período de tempo predeterminado.

[00119] No que se refere ao Exemplo 2 sendo uma composição da presente invenção, a viscosidade foi avaliada a 20°C e 36°C quando se alterou repetidamente a temperatura. A viscosidade foi medida com um reômetro fabricado pela Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Cerca de 1 ml das composições preparadas da presente invenção foi colocado entre uma placa paralela com um diâmetro de cerca de 50 mm e um peltier de controle da temperatura. O espaço entre o peltier e a placa paralela foi ajustado para 0,5 mm. Antes do início da medição, a amostra de medição foi mantida fria a 5°C por 10 minutos. Uma vez que a medição foi iniciada, a temperatura foi aumentada para 36°C e mantida por 240 segundos, e então a viscosidade foi medida. Em seguida, a temperatura foi resfriada para 20°C e foi mantida durante 240 segundos e depois a viscosidade foi medida. Esta operação entre 36°C e 20°C foi repetida 4 vezes e meia. No Exemplo Comparativo 4, a viscosidade a 36°C era muito elevada e a medição sob as mesmas condições que as de outras amostras era impossível. Assim, a Figura 3 mostra os resultados dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 a 3.

[00120] Nos Exemplos 1 e 2 sendo as composições da presente invenção, na segunda a quinta operações, a viscosidade aumentou e exibiu 300 a 600 mPa.s a 36°C, e a viscosidade exibiu 100 mPa.s ou menos a 20°C. A capacidade de resposta térmica foi mantida mesmo quando a operação de aquecimento e resfriamento foi repetida 4 vezes ou mais. É mostrado que a propriedade de aumentar a viscosidade a 36°C é mantida para as composições da presente invenção em comparação com os Exemplos Comparativos 1 a 3.

[00121] No que se refere aos Exemplos 9 e 10 mostrados na Tabela 3, a reprodutibilidade foi avaliada medindo a viscosidade através da repetição de aquecimento e resfriamento durante um período de tempo predeterminado.

[00122] As operações de teste são as mesmas do Exemplo de Teste 3A. A Figura 4 mostra os resultados.

[00123] Os resultados do teste do Exemplo de Teste 3B mostram que os Exemplos da presente invenção mantêm a capacidade de resposta térmica mesmo quando a operação de aquecimento e resfriamento foi repetida.

[00124] A investigação foi realizada na relação entre a temperatura e o estado da solução (sol e gel) para o Exemplo 2 mostrado na Tabela 1 e Exemplos Comparativos 1 a 4 mostrados na Tabela 2, e a reprodutibilidade da gelificação de cada composição aquosa foi obtida.

[00125] No que diz respeito às composições do Exemplo 2 e Exemplos Comparativos 1 a 4, a avaliação foi realizada no estado da solução (sol e gel) quando a temperatura foi aumentada de 30°C para 36°C e a reprodutibilidade da gelificação após a estrutura do gel foi destruída a 30°C. Um reômetro fabricado pela Anton-Paar (Reômetro Compacto Modular 102) foi usado para medir por medição de vibração um módulo elástico de armazenamento (G’) e um módulo elástico de perda (G’’) sendo índices de gelificação e então o valor de uma tangente de perda (tan(δ)) determinado pela fórmula G’’/G’ foi obtido. Em geral, é dito que mostrando uma tan(δ)> 1 é um sol e um mostrando tan (δ) <1 é um gel (Gel Control - Como Fazer Gel Habilmente e Supressão de Gelificação --, junho de 2009, publicado por: JOHOKIKO CO., LTD.).

[00126] Cerca de 1 ml de Exemplos preparados da presente invenção e Exemplos Comparativos foram colocados entre uma placa paralela com um diâmetro de cerca de 50 mm e um peltier de controle de temperatura. O espaço entre o peltier e a placa paralela foi ajustado para 0,5 mm. Antes do início da medição, a amostra de medição foi mantida fria a 5°C por 10 minutos. Desde o início da medição, a temperatura foi aumentada para 30°C em cerca de 1 minuto e as composições foram retidas durante cerca de 30 segundos. A medição da vibração foi realizada sob as condições de teste de uma frequência de 1 (Hz) e uma deformação de 5%. Em seguida, a temperatura da amostra medida foi aumentada para 36°C em cerca de 30 segundos, e então a temperatura foi mantida por cerca de 150 segundos. Depois disso, a placa paralela foi girada sob as condições de 30°C e uma tensão de cisalhamento de 10 Pa para destruir a estrutura do gel. A medição foi realizada enquanto a temperatura subiu para 36°C. As operações acima foram repetidas 10 vezes. Figuras 5 a 7 mostram o comportamento de gelificação no primeiro tempo e os resultados da avaliação da reprodutibilidade da gelificação na quinta vez e na décima vez.

[00127] Na medição da gelificação na primeira vez, o Exemplo Comparativo 4 foi satisfeito com tan(δ) <1 primeiro e gelificado. Depois disso, é verificado que o Exemplo Comparativo 3, o Exemplo 2 e o Exemplo Comparativo 2 gelificaram nesta ordem, e o Exemplo Comparativo 1 não gelificou dentro deste período de tempo. A ordem de gelificação entre estas composições foi quase coincidente com as viscosidades a 36°C do Exemplo de Teste 1.

[00128] Na avaliação da reprodutibilidade da gelificação, nos Exemplos Comparativos 1 a 4, a transição para o sol se tornou pior à medida que a operação foi repetida. Embora a transição para o sol tenha se tornado mais fraca no Exemplo 2, ele manteve o estado de sol por um período de tempo maior que os Exemplos Comparativos, mesmo na décima operação.

[00129] Estes resultados mostraram que nos Exemplos da presente invenção, a mistura de dois tipos de metil celuloses em uma razão apropriada resultou em uma boa reprodutibilidade da gelificação.

[00130] Os resultados dos Exemplos de Teste 3A, 3B e 4 mostram que as características da presente invenção são obtidas misturando MCs possuindo diferentes viscosidades de etiqueta para preparação.

<Exemplo de Teste 5A, Avaliação da Função de Proteção da Córnea> (1) Solução de amostra

[00131] Exemplo 3, Exemplo Comparativo 5, e Exemplo Comparativo 6 da Tabela 9 foram preparados do mesmo modo que o Exemplo de Teste 1. Solução isotônica de cloreto de sódio (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) (doravante também referida como solução salina) foi usada paracomparação . [Tabela 9]

(2) Método de Teste

[00132] Coelhos pigmentados (cepa; Kbt: holandês, peso no momento da transferência 1,5 a 2,0 kg, Biotech) foram eutanasiados para amostrar a córnea (n = 3). Depois disso, a amostra de córnea foi seca dentro de uma incubadora a 35°C por 40 minutos. Imediatamente após o início da secagem, o Exemplo 3 e solução salina que tinham sido armazenados à temperatura ambiente, e o Exemplo Comparativo 5 e o Exemplo Comparativo 6 que tinham sido armazenados a 5°C e retornados à temperatura ambiente imediatamente antes do uso foram adicionados gota a gota sobre a amostra de córnea em um intervalo de 1 minuto, cada um em uma quantidade de 10 μl x 6 vezes (60 μl no total). Após a secagem, a córnea foi lavada com solução salina, corada com azul de metileno a 1% (Nacalai Tesque), imersa em 400 μl de líquidos de extração (acetona (Wako Pure Chemical Industries): solução aquosa saturada de sulfato de sódio (Wako Pure Chemical Industries) = 7:3, razão em volume) durante um dia e uma noite inteira ou mais para extrair o azul de metileno remanescente na córnea. Então, a absorbância a 660 nm para cada líquido de extração foi medida.

[00133] A Figura 8 mostra os resultados.

[00134] Os resultados foram tais que a absorbância do Exemplo 3 da presente invenção foi inferior ao Exemplo Comparativo 5 e ao Exemplo Comparativo 6 ou solução isotônica de cloreto de sódio.

[00135] Os resultados do Exemplo de Teste 5A mostraram que o Exemplo 3 da presente invenção tem uma característica de suprimir mais a secagem da córnea do que a solução salina ou as formulações de gelificação termorresponsivas existentes, Exemplo Comparativo 5 e Exemplo Comparativo 6.

[00136] Assim, as composições da presente invenção mostraram ter uma função de proteção da córnea.

<Exemplo de Teste 5B, Avaliação 2 da Função de Proteção da Córnea> (1) Solução de amostra

[00137] O Exemplo Comparativo 5 da Tabela 9, Exemplo 17 da Tabela 4 e Exemplo 32 da Tabela 6 foram preparados do mesmo modo que o Exemplo de Teste 1. Solução isotônica de cloreto de sódio (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) foi usada para comparação.

(2) Método de Teste

[00138] Coelhos pigmentados (cepa; Kbt: holandês, peso no momento da transferência 1,5 a 2,0 kg, Biotech) foram eutanasiados para amostrar a córnea. Depois disso, a córnea amostrada foi adicionada gota a gota com 150 ml de cada um dos Exemplo 17, Exemplo 32 e Exemplo Comparativo 5 e foi seca dentro de uma incubadora a 35°C durante 40 minutos. Após a secagem, a córnea foi lavada com solução salina, corada com azul de metileno a 1% (Nacalai Tesque), imersa em 400 μl de líquidos de extração (acetona (Wako Pure Chemical Industries): solução aquosa saturada de sulfato de sódio (Wako Pure Chemical Industries) = 7:3, razão em volume) durante um dia e uma noite inteira ou mais para extrair o azul de metileno remanescente na córnea. Então, a absorbância a 660 nm para cada líquido de extração foi medida. Figura 9 mostra os resultados.

[00139] O Exemplo 17 e o Exemplo 32 da presente invenção exibiram uma absorbância inferior aos do Exemplo Comparativo 5 ou solução salina.

[00140] Os resultados do Exemplo de Teste 5B mostraram que os Exemplos da presente invenção têm uma característica de suprimir mais a secagem da córnea do que a solução salina ou as formulações de gelificação termorresponsivas existentes, Exemplo Comparativo 5.

[00141] Assim, as composições da presente invenção mostraram ter uma função de proteção da córnea.

<Exemplo de Teste 6, Comparação da Função de Proteção da Córnea na Presente Invenção e nos Produtos Existentes> (1) Solução de amostra

[00142] Como um exemplo, o Exemplo 3 da Tabela 9 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo de Teste 1.

[00143] Como um exemplo comparativo, SYSTANE (marca registrada) ULTRA fabricado pela Novartis Pharma K.K. foi usado como Exemplo Comparativo A. Além disso, SYSTANE (marca registada) GEL DROPS fabricado pela mesma empresa foi usado como Exemplo Comparativo B. Solução isotônica de cloreto de sódio (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) foi usada para comparação.

(2) Método de Teste

[00144] Coelhos albinos (cepa; Kbs: JW, peso de 3,5 kg ou mais, KITAYAMA LABES CO., LTD.) foram eutanasiados para amostrar a córnea (n = 3 a 7). Depois disso, 150 μl de cada solução salina, Exemplo 3, Exemplo Comparativo A e Exemplo Comparativo B foram adicionados gota a gota à córnea. Após a queda da gota, a córnea foi seca dentro de uma incubadora a 35°C por 40 a 50 minutos. Após a secagem, a córnea foi lavada com solução salina, corada com azul de metileno a 1% (Nacalai Tesque), imersa em 400 μl de líquidos de extração (acetona (Wako Pure Chemical Industries): solução aquosa saturada de sulfato de sódio (Wako Pure Chemical Industries) = 7:3, razão em volume) durante um dia e uma noite inteira ou mais para extrair o azul de metileno remanescente na córnea. Então, a absorbância a 660 nm para cada líquido de extração foi medida.

[00145] A Figura 10 mostra os resultados.

[00146] A absorbância do Exemplo 3 da presente invenção foi inferior ao Exemplo Comparativo A e igual ou superior ao Exemplo Comparativo B.

[00147] Os resultados do Exemplo de Teste 6 sugerem que as composições oftálmicas aquosas da presente invenção têm um efeito de prevenir disfunções iguais ou melhores que as formulações aquosas não viscosas.

<Exemplo de Teste 7, Comparação da Retenção da Superfície Ocular na Presente Invenção e nos Produtos Comerciais> (1) Solução de amostra

[00148] Como um exemplo, o Exemplo 2 da Tabela 1 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo de Teste 1, e uma garrafa de instilação foi cheia.

[00149] Como um exemplo comparativo, o Exemplo Comparativo A e o Exemplo Comparativo B foram usados da mesma maneira que no Exemplo de Teste 6.

[00150] Injeção intravenosa de FLUORESCITE (marca registada) (500 mg) foi adicionada a estas soluções de amostra para obter 1 mg/ml.

(2) Método de teste

[00151] As pálpebras de coelhos albinos (cepa; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) foram gentilmente separadas do globo ocular, e 30 μl de cada um dos Exemplo 2, Exemplo Comparativo A, e Exemplo Comparativo B foram adicionados gota a gota sobre a córnea. Depois disso, ambas as pálpebras superiores e inferiores foram fechadas por 30 segundos. Trinta minutos após a instilação, a superfície ocular foi bem lavada com 100 μl de solução salina e, em seguida, o fluido de lavagem foi coletado para cada amostra. Ao mesmo tempo, o fluido de lavagem para a superfície ocular sob piscamento forçado após a instilação foi coletado nos procedimentos a seguir. A pálpebra foi gentilmente afastada do globo ocular e 30 μl foram adicionados gota a gota à córnea. Depois disso, ambas as pálpebras superiores e inferiores foram fechadas por 30 segundos com uma frequência de piscadas forçadas uma vez a cada 10 segundos. Trinta minutos após a instilação, a superfície ocular foi bem lavada com 100 μl de solução salina e, em seguida, o fluido de lavagem foi coletado para a amostra.

[00152] A medição foi realizada em cada amostra para 480 nm (comprimento de onda de excitação) e 520 nm (comprimento de onda de absorção) para calcular a concentração de corante fluorescente.

[00153] A Figura 11 mostra os resultados.

[00154] Quando as concentrações de corante fluorescente nos fluidos de lavagem para superfície ocular foram comparadas, o Exemplo 2 da presente invenção exibiu a mesma concentração de corante fluorescente do Exemplo Comparativo A e exibiu uma concentração de corante fluorescente superior à do Exemplo Comparativo B independentemente de piscar.

[00155] Os resultados do Exemplo de Teste 7 sugerem que as composições da presente invenção são melhores do que formulações de solução aquosa em termos de retenção na superfície ocular.

<Exemplo de Teste 8, Medição da Quantidade de Lágrima> (1) Solução de amostra

[00156] Como um exemplo, o Exemplo 2 da Tabela 1 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo de Teste 1, e uma garrafa de instilação foi cheia. Solução salina tamponada com fosfato (GIBCO (marca registada) tampões PBS, Life Technologies Corporation) foi usada para comparação.

[00157] Uma quantidade predeterminada de cloreto de benzalcônio [número de átomos de carbono no grupo alquila: 14] (cloreto de benzildimetiltetradecilamônio hidratado, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foi dissolvida em uma quantidade de traço de etanol e foi fornecida com solução salina a um volume desejado. Assim, uma solução a 0,1% (p/v) de BAC foi preparada.

(2) Método de Teste

[00158] Ambos os olhos de coelhos albinos (cepa; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) foram instilados com solução de 20 μl de 0,1% (p/v) de BAC usando uma micropipeta duas vezes ao dia (manhã e noite) por 2 semanas todo dia.

[00159] O tempo de instilação foi deslocado do acima mencionado de tal modo que ambos os olhos foram instilados com 30 μl do Exemplo 2 ou solução salina tamponada com fosfato três vezes ao dia em intervalos de 3 horas entre a manhã e a noite durante 2 semanas todos os dias. Exemplo 2 foi instilado com um frasco de instilação. Solução salina tamponada com fosfato foi instilada com uma micropipeta. Lágrima foi coletada usando uma tira de teste Schirmer (AYUMI Pharmaceutical Corporation) antes do início do teste e 1 semana e 2 semanas após o início do teste. A Figura 12 e a Tabela 10 mostram os resultados. [Tabela 10]

[00160] Duas semanas depois, foi observado que a quantidade de lágrima diminuiu para o grupo não instilado com a substância de teste, que não foi instilada com nenhum dos Exemplos e comparativos.

[00161] Duas semanas depois, foi observado que a quantidade de lágrima aumentou ligeiramente para o grupo instilado com solução salina tamponada com fosfato.

[00162] Por outro lado, foi observado que a quantidade de lágrima aumentou ao longo do tempo para o grupo instilado com o Exemplo 2 da presente invenção.

[00163] Os resultados do Exemplo de Teste 8 revelam que a instilação diária do Exemplo 2 suprime a diminuição na quantidade de lágrima atribuída à instilação da solução aquosa de BAC e aumenta ainda a quantidade de lágrima.

<Exemplo de Teste 9, Efeitos no Dano da Córnea> (1) Solução de amostra

[00164] Como um exemplo, o Exemplo 3 da Tabela 9 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo de Teste 1.

[00165] Solução salina (Otsuka Normal Saline (500 ml) (marca registada), Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) foi usada para comparação.

[00166] Como um exemplo comparativo, SYSTANE (marca registrada) ULTRA fabricado pela Novartis Pharma K.K. foi designado como

Exemplo Comparativo A.

[00167] Depois uma quantidade predeterminada de cloreto de benzalcônio (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foi dissolvida em uma quantidade de traço de etanol, solução salina foi fornecida para obter um volume desejado. Assim, uma solução a 0,1% (p/v) de BAC foi preparada.

(2) Método de Teste

[00168] O presente método de teste foi referido pelo método de Yuqiu Zhang et al. (Drug and chemical toxicology 2016.39 (4) 455-460).

[00169] Ambos os olhos de coelhos albinos (cepa: Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) foram instilados com solução de 20 μl de 0,1% (p/v) de BAC usando uma micropipeta três vezes ao dia (a cada 4 horas da manhã e à noite) todos os dias. O período de instilação foi de 42 dias, incluindo o dia da instilação. Antes da instilação e após a instilação de 42 dias, o grau de desordem da superfície da córnea foi observado usando uma lâmpada de fenda portátil Kowa SL-17 (fabricada pela Kowa Company, Ltd., a seguir designada por SL-17).

[00170] Após os 42 dias de instilação de solução 0,1% (p/v) de BAC, ambos os olhos de coelhos albinos (cinco coelhos para cada grupo, n = 10 olhos) foram instilados com 30 μl do Exemplo 3, Exemplo Comparativo A, e solução salina usando uma micropipeta quatro vezes ao dia (a cada 2,5 a 3 horas de manhã até a noite) todos os dias. O período de instilação foi de 12 dias, incluindo o dia da instilação. A córnea foi corada com fluoresceína e, após 3 minutos, foi lavada com solução salina. A SL-17 foi usada para observar o grau de desordem da superfície da córnea. Um escore de dano da córnea foi calculado para cada grupo. A Figura 13 e a Figura 14 mostram os resultados. A Figura 14 mostra fotos do distúrbio da córnea 12 dias após o início da instilação de nenhum tratamento (Controle), solução salina, Exemplo 3 e Exemplo Comparativo A.

[00171] Ao instilar repetidamente a solução a 0,1% de BAC, uma grave perturbação da córnea foi confirmada. Após o término da instilação da solução de BAC, foi demonstrado que o distúrbio da córnea se recuperou lentamente no grupo sem tratamento (Controle) e no grupo instilado com solução salina. Além disso, foi mostrado que o grau de recuperação do distúrbio da córnea foi melhor para o grupo instilado com o Exemplo Comparativo A do que o grupo sem tratamento e o grupo instilado com solução salina. Além disso, no grupo instilado com o Exemplo 3 da presente invenção, foi mostrado que a recuperação do distúrbio da córnea era melhor do que qualquer outro grupo.

[00172] Os resultados do Exemplo de Teste 9 sugerem que o distúrbio da córnea é recuperado precocemente pela instilação repetida do Exemplo 3. Aplicabilidade Industrial

[00173] Uma composição oftálmica aquosa da presente invenção, que aumenta subitamente a viscosidade nas temperaturas em torno da temperatura do corpo, pode reter a lágrima na superfície ocular se administrar em um organismo porque gelifica rapidamente e permanece no local da administração. Além disso, se a composição aumenta a viscosidade a uma temperatura de 30°C ou mais em uma certa região, estação e semelhantes, a composição facilmente muda para uma composição com uma elevada fluidez simplesmente aplicando uma força fraca à mesma. Assim, o armazenamento em local fresco é desnecessário e a composição é portátil.

Claims

1. Composição oftálmica aquosa, caracterizadapelo fato de que compreende:(A) metil celulose tendo uma viscosidade de etiqueta de 4 e metil celulose tendo viscosidade de etiqueta de 15 em tal quantidade que a razão em massa seja de 1:4 a 4:1 e uma concentração seja de 0,2 a 5% p/v;(B) polietileno glicol tendo um peso molecular ponderal médio de 4.000 a 8.000 a 0,5 a 4,0% p/v;(C) polivinilpirrolidona K25 a 0,5 a 4,0% p/v; e(D) ácido cítrico ou sais de sódio do mesmo a 1,0 a 4,0% p/v, em que todas % p/v são baseadas na quantidade total da composição, eem que a composição oftálmica aquosa tem uma propriedade de gelificação.