ES2912289T3

ES2912289T3 - Lágrimas artificiales termogelificantes

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Publication number: ES2912289T3
Application number: ES18790126T
Authority: ES
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-25
Publication date: 2022-05-25
Anticipated expiration: 2038-04-25
Also published as: EP3593806B1; CA3025567C; JPWO2018199180A1; US11096889B2; KR102281853B1; EP3593806A4; CN113332233A; MY196565A; CN110913867A; US20180360746A1; MX2018014935A; US10532026B2; CA3025567A1; TW201842900A; RU2710366C1; EP3593806A1; KR20200020999A; SG11201909170QA; AU2018257301A1; BR112019018368B1

Abstract

Una composición acuosa oftálmica que comprende: (A) metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20ºC de 4 milipascales-segundo y metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20ºC de 15 milipascales-segundo en una cantidad tal que la relación de masa es de 1:4 a 4:1 y la concentración total es de 0,2 a 5% p/v; (B) polietilenglicol que tiene un peso molecular medio en peso de 4000 o 8000 de 0,5 a 4,0% p/v; (C) polivinilpirrolidona K25 del 0,5 al 4,0% p/v; y (D) ácido cítrico o sales de sodio del mismo del 1,0 al 4,0% p/v, en donde todos los % p/v se basan en la cantidad total de la composición, y en donde la composición acuosa oftálmica tiene una propiedad gelificante.

Description

DESCRIPCIÓN

Lágrimas artificiales termogelificantes

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición acuosa que aumenta la viscosidad entorno a la temperatura del cuerpo humano pero cuya fluidez aumenta cuando se aplica una fuerza a la composición que tiene una mayor viscosidad. Más en particular, la presente invención se refiere a una lágrima artificial gelificante sensible al calor que contiene metilcelulosa como agente principal y que se emplea para tratar el ojo seco, y similares.

Antecedentes de la técnica

La lágrima se produce por la glándula lagrimal situada en un lado externo del párpado, proporciona humedad a la superficie ocular, y se descarga desde el punto lagrimal, localizado en la esquina interna del ojo, hacia la parte posterior de la nariz. Se dijo en el pasado que la forma de la lágrima tenía una estructura de tres capas, la capa lipídica, la capa acuosa, y la capa de mucina en la superficie ocular desde el lado externo hasta la córnea. En los últimos años, sin embargo, el concepto que se ha vuelto predominante es que no hay separación entre la capa acuosa y la capa de mucina y las mucinas se mezclan en la capa acuosa con un gradiente de concentración. Actualmente, el concepto es que la superficie ocular tiene una estructura de dos capas, la capa lipídica y la capa acuosa que tiene mucinas mezcladas en ella. El ojo seco ocurre si surge un problema en una de las dos capas de esta estructura.

El "ojo seco evaporativo", que ocurre cuando surge un problema en la capa lipídica de la lágrima, incluye la disfunción de las glándulas de Meibomio y la blefaritis. El "ojo seco por deficiencia acuosa", que ocurre cuando surge un problema en la capa acuosa de la lágrima, incluye el síndrome de Sjogren y el síndrome de Stevens-Johnson. En 2016, la Dry Eye Society define que “el ojo seco es una enfermedad multifactorial de inestabilidad de la película lagrimal que da como resultado síntomas de incomodidad, alteración visual y daño potencial para la superficie ocular". El objetivo final del tratamiento del ojo seco es restaurar la forma de la lágrima a la normalidad y mejorar el trastorno epitelial queratoconjuntival y los síntomas subjetivos.

Las instilaciones empleadas en la actualidad para el tratamiento del ojo seco incluyen disoluciones oftálmicas acuosas, que incluyen una lágrima artificial, hialuronato de sodio, sulfato sódico de condroitina, y dinucleótido de flavina y adenina, instilaciones de suero, instilaciones oleosas, y similares. En los últimos años, los agentes terapéuticos para los ojos secos, tales como el diquafosol sódico y la rebamipida están disponibles comercialmente. En el caso de un grado leve de ojo seco, los medicamentos oftálmicos de venta libre, tales como la lágrima artificial que tienen la eficacia y el efecto de suministrar la lágrima (sequedad del ojo) están fácilmente disponibles en Japón. El papel de una lágrima artificial es un método para aumentar la lágrima suministrando lágrima deficiente desde el exterior. Se ha informado que la cantidad de la lágrima para una persona normal es de 6,5 ± 0,3 gL y de 4,8 ± 0,4 gL para un paciente con ojo seco, la capacidad del saco conjuntival es de 20 a 30 gL, y una gota de disolución oftálmica es de aproximadamente 50 gL. Por tanto, si se instila una gota de lágrima artificial en un ojo, el saco conjuntival se llena de agua tanto en el caso de una persona normal como en el de un paciente con ojo seco.

Una lágrima artificial es, por ejemplo, una disolución oftálmica acuosa a la que se añaden sales inorgánicas. Sin embargo, después de la instilación, tiene lugar un fenómeno en el que dicha disolución oftálmica acuosa se descarga rápidamente a través del conducto nasolagrimal o se evapora de la superficie ocular. Por lo tanto, con el fin de mantener la humedad en la superficie ocular o mitigar los síntomas subjetivos, se requiere de una instilación frecuente, por ejemplo, 2 o 3 gotas a la vez y 5 o 6 veces al día (Bibliografía no Patentes 1 a 3).

Están disponibles comercialmente disoluciones oftálmicas que se mezclan con un polímero soluble en agua para obtener una alta viscosidad con el fin de retrasar dicha descarga de una lágrima artificial de la superficie ocular y suministrar además una gran cantidad de agua. Como polímero soluble en agua, se añaden como agente espesante, por ejemplo, hipromelosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), o ácido hialurónico y una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. Sin embargo, se sabe que dicha disolución oftálmica tiene una viscosidad elevada y, por lo tanto, es difícil ajustar la cantidad añadida gota a gota en el momento de la aplicación y se producen molestias, tales como visión borrosa después de la instilación.

Se sabe que entre los polímeros solubles en agua, la metilcelulosa, que es un derivado de la celulosa, es un agente de protección de la capa superficial de la córnea, y la disolución salina fisiológica que contiene 0,5% de metilcelulosa proporciona retención de agua en la superficie de la córnea, formando una película fina que tiene propiedades similares a las de la lágrima (Bibliografía no Patente 4).

Además, se sabe que las disoluciones salinas fisiológicas que contienen metilcelulosa al 0,6% y al 1,2% proporcionan un efecto terapéutico para una herida en el epitelio corneal de un globo ocular de cerdo (Bibliografía no Patente 5). Sin embargo, en estas disoluciones salinas fisiológicas que contienen metilcelulosa, no se observó en la disolución la propiedad de formar un gel debido al calor, que es específica de la metilcelulosa. Los efectos por gelificación no se consideran en absoluto.

Como composición farmacéutica acuosa que contiene metilcelulosa, se describe que se emplea una formulación gelificante sensible al calor que contiene metilcelulosa, y ácido hialurónico y sales aceptables farmacéuticamente del mismo o una lágrima artificial gelificante sensible al calor que contiene metilcelulosa, MACROGOL 4000, y citrato de sodio con el fin de aumentar la cantidad de lágrima por gelificación entorno a la temperatura corporal, aportar agua a la superficie ocular, y proteger la capa lipídica de la lágrima (Bibliografía de Patentes 1 y 2).

Por otro lado, se describe una composición farmacéutica acuosa gelificante sensible al calor que contiene un nuevo agente antibacteriano a base de quinolonas como ingrediente activo y que tiene una temperatura de gelificación suficientemente baja. Además, como la composición mencionada anteriormente, se informa que una disolución oftálmica formadora de gel de ofloxacina al 0,3% "WAKAMOTO" tiene un efecto para los trastornos epiteliales de la córnea (Bibliografía de Patente 3 y Bibliografía no Patente 6).

Lo anterior sólo describe un efecto de una disolución oftálmica formadora de gel que contiene un tipo de metilcelulosa en una disolución oftálmica formadora de gel que contiene un agente antibacteriano. Normalmente se supone que las composiciones farmacéuticas acuosas anteriores descritas en estas Bibliografías de Batentes se almacenan a bajas temperaturas porque, si se almacenan a temperatura ambiente, la composición forma gradualmente un gel y se pierde la característica de aplicarse fácilmente en forma de líquido antes de la instilación. Aunque generalmente se lleva a cabo una instilación frecuente en el caso de una lágrima artificial como se describe anteriormente, la composición acuosa gelificante sensible al calor de forma reversible es inapropiada para llevar porque necesita almacenarse a bajas temperaturas.

Como composición farmacéutica acuosa que contiene cualquiera de metilcelulosa, polietilenglicol, y citrato de sodio, alcohol de azúcar, lactosa, carmelosa, y ciclodextrina, se describe una composición que, incluso si se forma en gel a temperatura ambiente, disminuye rápidamente en viscosidad y se transforma de nuevo a líquido cuando se le aplica una fuerza débil, tal como cuando la composición farmacéutica acuosa se agita suavemente. En otras palabras, se describe una composición acuosa que tiene tixotropía (Bibliografía de Patente 4).

Con respecto a una composición acuosa que se compone de una disolución acuosa que contiene hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, o hipromelosa, se describe una composición que no aumenta rápidamente la viscosidad entorno a la temperatura del cuerpo humano para formar un gel, sino que disminuye rápidamente la viscosidad y aumenta la fluidez cuando se aplica una fuerza débil, tal como cuando la composición acuosa se agita suavemente (Bibliografía de Patente 5).

Como se describe anteriormente, centrándose en la distribución de productos y en la calidad de vida, se han llevado a cabo mejoras, que incluyen formulaciones gelificantes sensibles al calor portátiles y composiciones acuosas que no producen una sensación de materia extraña después de la aplicación. Sin embargo, no se describe una composición acuosa que logre la tixotropía mediante la repetición de transiciones de fase sol-gel.

Como se describe anteriormente, no se conoce en absoluto una composición acuosa hecha combinando metilcelulosas con diferentes estándares en una proporción particular que se forma en gel entorno a la temperatura corporal pero que pase a sol cuando se aplica un estímulo físico y que muestre reproducibilidad.

Además, no se conoce en absoluto una composición acuosa hecha combinando metilcelulosas con diferentes especificaciones en una proporción particular que tenga una función para proteger la córnea o una función para mitigar los trastornos del epitelio corneal formando un gel entorno a la temperatura corporal.

Lista de citas

Bibliografía de Patentes

Bibliografía de Patente 1: Publicación de Solicitud de Patente Japonesa N°. 2003-342197

Bibliografía de Patente 2: Publicación de Solicitud de Patente Japonesa N° 2003-95924

Bibliografía de Patente 3: WO 02/011734

Bibliografía de Patente 4: WO 2005/042026

Bibliografía de Patente 5: WO 2009/001899

Bibliografía no Patente

Bibliografía no Patente 1: Ganka Care (The Japanese Journal of Ophthalmic Caring), número adicional de invierno de 2010 (número 148), MEDICUS SHu PpAN, Publishers Co., Ltd., Shigeru KINOSHiTa y editores, 145-147

Bibliografía no Patente 2: Diagnosis and Treatment of Ocular Surface-Dry Eye-, Medical-Aoi Publications, Inc, supervisado por Yoshihisa OGUCHI

Bibliografía no Patente 3: Sitio web de la Dry Eye Society (http://www.dryeye.ne.jp/) Bibliografía no Patente 4: Farmacopea japonesa, 17a edición, publicada por Tokyo Hirokawa Shoten

Bibliografía No Patente 5: Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Volumen 15, Número 1, 1999, 59-63 Bibliografía No Patente 6: Folia Japonica de Ophthalmologica Clinica 4 (2), 2011, 132-137

Shimokawa et al., "Rheological properties of reversible thermosetting in situ gelling solutions with the methylcellulose-polyethylene glicol-citric acid ternary system (2): Efectos de varios polímeros y sales solubles en agua sobre la temperatura de gelificación", COLLOIDS AND SURFACES B, BIOINTERFACES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 74, n° 1, 1 de noviembre de 2009, páginas 56 a 58 discuten sobre la influencia de varias sales y polímeros solubles en agua en la temperatura de transición de fase de los geles termoendurecibles preparados mediante la combinación de metilcelulosa (MC)-citrato de sodio (SC)-polietilenglicol (PEG) en proporciones adecuadas.

Compendio de la invención

Problemas técnicos

Un problema para resolver por la presente invención es proporcionar una composición acuosa oftálmica en la que se mantenga una baja viscosidad entorno a la temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 25°C) pero la viscosidad aumenta repentinamente debido al calor entorno a la temperatura corporal, haciendo posible retener la lágrima en la superficie ocular.

Otro problema para resolver por la presente invención es proporcionar una composición acuosa oftálmica para proteger la córnea, para mitigar los trastornos epiteliales de la córnea, o para la recuperación del daño en la córnea. Otro problema a resolver por la presente invención es proporcionar el empleo de metilcelulosa para preparar una composición acuosa oftálmica para proteger la córnea, para mitigar los trastornos epiteliales de la córnea, o para la recuperación del daño en la córnea.

Solución a problemas

La presente invención es una disolución acuosa que incluye metilcelulosas, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y ácido cítrico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo que se ha completado en base a nuestro descubrimiento de que los problemas descritos anteriormente se pueden resolver combinando dos o más tipos de metilcelulosas diferentes en una especificación (por ejemplo, viscosidad).

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición acuosa oftálmica que comprende: (A) metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20°C de 4 milipascales-segundo (mPas) y metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20°C de 15 milipascalessegundo (mPas) en una cantidad tal que la proporción de masa es de 1:4 a 4:1 y la concentración total es de 0,2 a 5% p/v; (B) polietilenglicol que tiene un peso molecular medio en peso de 4000 o 8000 de 0,5 a 4,0% p/v; (C) polivinilpirrolidona K25 del 0,5 al 4,0% p/v; y (D) ácido cítrico o sales de sodio del mismo de 1,0 a 4,0 % p/v, en donde todos los % p/v se basan en la cantidad total de la composición, y en donde la composición acuosa oftálmica tiene una propiedad gelificante.

Efectos ventajosos de la invención

Una composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede emplear como fármaco terapéutico para trastornos epiteliales de la córnea, tales como ojo seco o como lágrima artificial para suministrar lágrima. En ese caso, se emplea como disolución oftálmica aplicada a los ojos de mamíferos, especialmente de seres humanos. Cuando se administra a un organismo, tal como a un ser humano, esta composición aumenta fácilmente la viscosidad a la temperatura corporal del mismo. Además, aunque la composición de la presente invención aumenta la viscosidad en un ambiente con temperatura alta en una determinada región, estación, y similares, la composición se puede administrar fácilmente a un organismo porque, gracias a la tixotropía, la composición, cuando se agita y se mezcla suavemente, llega a tener una alta fluidez (en otras palabras, cambia a un estado sol) y, por consiguiente, puede repetir la transición de fase sol-gel.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra las temperaturas de gelificación en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención. La Figura 2 muestra la tixotropía en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 3 es un gráfico que muestra la respuesta térmica en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 4 es un gráfico que muestra la respuesta térmica en los ejemplos de la presente invención.

La Figura 5 es un gráfico que muestra el comportamiento de gelificación (primera) en ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 6 es un gráfico que muestra la reproducibilidad de la gelificación (quinta) en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 7 es un gráfico que muestra la reproducibilidad de la gelificación (décima) en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 8 es un gráfico que muestra los resultados de evaluar una función de protección de la córnea en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 9 es un gráfico que muestra los resultados de evaluar una función de protección de la córnea en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 10 es un gráfico que muestra los resultados de evaluar una función de protección de la córnea en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 11 es un gráfico que muestra los resultados de evaluar la retención de la superficie ocular en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 12 es un gráfico que muestra los resultados de medir la cantidad de lágrima en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 13 es un gráfico que muestra los resultados de evaluar la acción de recuperación del trastorno corneal en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

La Figura 14 es una foto del trastorno corneal observado 12 días después del inicio de la aplicación en los ejemplos y ejemplos comparativos de la presente invención.

Descripción de realizaciones

(A) Dos tipos de metilcelulosas

Como metilcelulosa (aquí en lo sucesivo también denominada MC) empleada en la presente invención, se pueden emplear de manera adecuada las comercialmente disponibles como aditivos farmacéuticos. Según la presente invención, se emplea una combinación de metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20°C de 4 milipascales-segundo (mPas) y una metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa del 2% p/v a 20°C de 15 milipascales-segundo (mPas). El contenido de grupo metoxilo está preferiblemente dentro de un intervalo del 26 al 33%. Además, la MC se suele clasificar dependiendo de la viscosidad de la disolución acuosa. Por ejemplo, las variedades de productos comerciales incluyen aquellos que tienen viscosidades de etiqueta de 4, 15, 25, 100, 400, 1500, y 4000, que están fácilmente disponibles (los números indican la viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v) a 20°C (la unidad es milipascales-segundos). Aquí en lo sucesivo, lo mismo se aplica al caso de referirse simplemente a "viscosidad" o "viscosidad de identificación". Por ejemplo, "la viscosidad de identificación es 4" significa que la viscosidad de una disolución acuosa del 2% p/v a 20°C es 4 milipascales-segundo). Según la presente invención, se emplea una combinación de MC que tiene una viscosidad de etiqueta de 4 y una MC que tiene una viscosidad de etiqueta de 15. La Enciclopedia de Aditivos Farmacéuticos (editada por el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de Japón y publicada por Yakuji Nippo, Limited) describe los detalles de la descripción general, las especificaciones, las aplicaciones, la cantidad empleada, los nombres comerciales y similares de MC. Además, la MC se describe en la Farmacopea Japonesa, 17a Edición, como un artículo de medicamento farmacéutico especificado en base a la investigación y de acuerdo a tres farmacopeas de Japón, Estados Unidos, y Europa. La mayoría de las especificaciones de MC son comunes en las tres farmacopeas. Cabe indicar que la viscosidad de MC se puede medir de acuerdo con el método descrito en el Farmacopea Japonesa, 17a Edición.

(B) Polietilenglicol

El polietilenglicol (aquí en lo sucesivo también denominado PEG) está disponible comercialmente como aditivo farmacéutico y lo comercializa, por ejemplo, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. con los nombres comerciales de PEG-200, -300, -400, -600 , -1000, -1500, -1540, -2000, -4000, -6000, -8000, -20000, -50000, -500000, -2000000, y -4000000, por Sanyo Chemical Industries, Ltd. bajo los nombres comerciales de MaCRoGo L-200, -400, -1500, -4000, -6000, o -20000, y por DOW CHEMICAL cOm PANY bajo los nombres comerciales de CARbOw AX (marca registrada) PEG 200, 300, 400, 540, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 4600, y 8000. Según la presente invención, se emplea un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio en peso de 4000 o 8000. Si el peso molecular medio en peso es de 300 o más, es probable que ocurra la transición de fase sol-gel por la temperatura corporal, y si el peso molecular medio en peso es de 50000 o menos, la viscosidad en estado líquido no es demasiado alta. La Enciclopedia de Aditivos Farmacéuticos (editada por el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de Japón y publicada por Yakuji Nippo, Limited) describe los detalles de la descripción general, las especificaciones, las aplicaciones, la cantidad empleada, los nombres comerciales, y similares de PEG. Además, una descripción general y las especificaciones de PEG se describen en detalle en el Farmacopea de los Estados Unidos (Formulario Nacional de la Farmacopea de los Estados Unidos de 2018, USP41 NF36, aquí en lo sucesivo denominado como USP41 (NF36)). Cabe señalar que los pesos moleculares medios en peso de PEG-400, -4000, -6000, y -20000 se pueden medir de acuerdo con el método descrito en el Farmacopea Japonesa, 17a Edición. Es posible medir la viscosidad de PEG que tiene un peso molecular medio en peso de 200 a 8000 de acuerdo con USP41 (NF36), y los intervalos de viscosidad de estos tipos de PEG se especifican en USP41 (NF36).

• Polipropilenglicol

Además de PEG, es posible emplear polipropilenglicol. Si contiene polipropilenglicol, es posible ajustar la viscosidad de la composición de la presente invención a un intervalo apropiado. El polipropilenglicol aplicable a la presente invención tiene un peso molecular medio en peso de preferiblemente 200 a 40000, más preferiblemente 200 a 1200, aún más preferiblemente 200 a 700 debido a una alta solubilidad en agua, y en particular preferiblemente 200 a 400. Cabe señalar que el peso molecular medio en peso del polipropilenglicol 2000 se puede medir de acuerdo con el método descrito en Excipientes Farmacéuticos Japoneses 2013 (publicado por Yakuji Nippo, Limited). El polipropilenglicol se comercializa, por ejemplo, por NOF Corporation con el nombre comercial de UNIOL (marca registrada) D-200, D-250, D-400, D-700, D-1000, D-1200, D-2000, y D-4000. El peso molecular medio en peso y la viscosidad cinemática de la serie UNIOL D se describe en el Catálogo completo de productos químicos especializados y de oleo (División de productos químicos especializados y de oleo de la Corporación NOF)).

(C) Polivinilpirrolidona

En cuanto a la polivinilpirrolidona (aquí en lo sucesivo también denominada PVP), se puede emplear de manera adecuada las formas comercialmente disponibles como aditivos farmacéuticos. Específicamente, los ejemplos incluyen PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, y similares. El peso molecular medio en peso de la PVP es preferiblemente de 2500 a 250000 y en particular preferiblemente de 20000 a 150000. Según la presente invención, se emplea PVP K25. La Enciclopedia de Aditivos Farmacéuticos (editada por el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de Japón y publicada por Yakuji Nippo, Limited) describe los detalles de la descripción general, las especificaciones, las aplicaciones, la cantidad empleada, los nombres comerciales, y similares de PVP. PVP K25, PVP K30, y PVP K90 se enumeran como povidona en el Farmacopea Japonesa, 17a Edición. La povidona se describe en el Farmacopea Japonesa, 17a Edición, como un artículo de un fármaco farmacéutico especificado en base a la investigación y acuerdo a tres farmacopeas de Japón, Estados Unidos, y Europa. La mayoría de las especificaciones de la povidona son comunes en las tres farmacopeas. Cabe señalar que PVP K25 se puede escribir como PVP k25 en la presente invención.

(D) Ácido cítrico o sales de sodio del mismo

El ácido cítrico empleado en la presente invención incluye hidrato de ácido cítrico y una sal sódica de ácido cítrico. La sal de sodio incluye citrato de sodio hidratado (otro nombre: citrato de sodio (Farmacopea Japonesa), aquí en lo sucesivo denominado citrato de sodio), citrato dihidrógeno de sodio, citrato de disodio, y similares.

El citrato de sodio empleado en la presente invención se describe en detalle en la Farmacopea Japonesa, 17a Edición, que incluye una descripción general, especificaciones, y uso como hidrato de citrato de sodio. Además, USP41 (NF36) describe los detalles de la descripción general y las especificaciones del citrato de sodio dihidratado como citrato de sodio.

La MC en la composición acuosa oftálmica de la presente invención tiene una concentración total de 0,2 a 5% p/v. La composición de la presente invención tiene una concentración total de la MC de 0,2% p/v o más porque la composición que tiene tal concentración total de MC gelifica fácilmente a la temperatura de la superficie ocular. Además, se emplea una concentración total de la MC del 5% p/v o menos porque la viscosidad se puede ajustar dentro de un intervalo fácil de manejar. La concentración es más preferiblemente del 0,5% p/v o más y más preferiblemente del 1% p/v o más. Además, la concentración es más preferiblemente del 4% p/v o menos y más preferiblemente del 3% p/v o menos.

Como una realización de la composición oftálmica de la presente invención, es posible mezclar tres o más tipos de MCs diferentes en el estándar. Es preferible una composición hecha mezclando tres o más tipos de MCs porque aumenta la viscosidad con relativa rapidez entorno a la temperatura del cuerpo humano (34 a 38°C) en comparación con una composición de un tipo de MC. Es preferible además una composición hecha mezclando dos tipos de MC porque es fácil ajustar la viscosidad de manera que la composición se puede almacenar en forma de líquido (sol) a temperatura ambiente (de 1 a 30°C).

Como se emplean dos tipos de MCs en combinación, la concentración de un tipo de MC en la composición anterior es preferiblemente de 0,1 a 3% p/v. Es preferible una concentración de MC de 0,1% p/v o más porque aumenta la viscosidad entorno a las temperaturas del cuerpo humano (34 a 38°C). Además, es preferible una concentración de MC de 3% p/v o menos porque es fácil preparar una disolución acuosa que tiene una viscosidad baja a temperatura ambiente (de 1 a 30°C). La concentración es más preferiblemente del 0,1 % p/v o más y más preferiblemente de 0,2 % p/v o más. La concentración es más preferiblemente de 2,5% p/v o más.

Como se emplean dos tipos de MCs en combinación, las MCs diferentes en la especificación (preferiblemente, viscosidad) se mezclan en una proporción de masa de 1:4 a 4:1. Según la presente invención, se emplea una combinación de MC que tiene una viscosidad de identificación de 4 y una MC que tiene una viscosidad de identificación de 15 en una proporción de masa de 1:4 a 4:1.

Como una realización de la composición acuosa oftálmica de la presente invención, los distintos componentes de la MC tienen los siguientes intervalos de concentración.

La concentración de PEG está dentro del intervalo de 0,5 a 4,0% p/v. No es preferible un intervalo fuera de lo anterior. Si la concentración es inferior a 0,5% p/v, es poco probable que se produzca una producción local de gel, lo que da como resultado un uso práctico insuficiente. Además, si la concentración es superior a 4% p/v, la temperatura de gelificación se vuelve baja.

La concentración de polipropilenglicol está preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 a 4% p/v, y no es preferible una concentración superior a 4% p/v debido al estímulo ocular.

La concentración de PVP está dentro del intervalo de 0,5 a 4,0% p/v. No es preferible un intervalo fuera de lo anterior. Si la concentración es inferior a 0,5% p/v, es poco probable que se produzca una producción local de gel, lo que da como resultado un uso práctico insuficiente. Además, si la concentración es superior a 4% p/v, la viscosidad del sol aumenta.

La concentración de ácido cítrico está dentro del intervalo de 1,0 a 4,0% p/v. Si la concentración es inferior a 1,0% p/v, es poco probable que se produzca una producción local de gel, lo que da como resultado un uso práctico insuficiente. Además, una concentración superior al 4% p/v no es preferible en términos de estímulo ocular.

La composición de la presente invención contiene:

(A) una MC que tiene una viscosidad de identificación de 4 y una MC que tiene una viscosidad de identificación de 15 en una cantidad tal que la relación en masa es de 1:4 a 4:1 y una concentración total de 0,2 a 5% p/v;

(B) PEG que tiene un peso molecular medio en peso de 4000 o 8000 de 0,5 a 4,0% p/v;

(C) PVP K25 de 0,5 a 4,0% p/v; y

(D) ácido cítrico o sales de sodio del mismo en una proporción de 1,0 a 4,0% p/v. El regulador de pH de esta composición puede ser hidróxido de sodio o ácido sulfúrico.

Se desea que la composición acuosa oftálmica de la presente invención gelifique a temperaturas cercanas a la temperatura corporal de los mamíferos. Por esta razón, la temperatura de gelificación (la temperatura a la que tiene lugar la transición de fase de sol a gel) de la composición acuosa oftálmica de la presente invención es preferiblemente de aproximadamente 30°C a 40°C y más preferiblemente de 34°C a 40°C. La composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede almacenar a temperatura ambiente (de 1 a 30°C) como un líquido que se puede administrar fácilmente a temperatura ambiente. Ajustando las concentraciones de los componentes (B) a (D) descritos anteriormente, es posible ajustar finamente la temperatura de gelificación.

La composición oftálmica de la presente invención se puede emplear como fármaco terapéutico para trastornos epiteliales de la córnea, tales como el ojo seco.

La composición acuosa oftálmica de la presente invención también se puede emplear como una lágrima artificial para suministrar lágrima en el caso de queratoconjuntivitis sicca e hiposecreción lagrimal, una lágrima artificial para suministrar lágrima en el caso de malestar, sequedad del ojo, tensión ocular, y visión borrosa cuando se usan lentes de contacto atribuida a lágrima insuficiente, y una lágrima artificial para suministrar lágrima en el caso de síntoma doloroso y estímulo atribuido a la sequedad del ojo.

La composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede emplear también como una lágrima artificial que protege la córnea suprimiendo la sequedad de la córnea o una lágrima artificial que aumenta la cantidad de lágrima. La composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede emplear también como una lágrima artificial que se retiene en la superficie ocular y mitiga los trastornos del epitelio corneal.

La composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede emplear también como una lágrima artificial que puede curar los trastornos de la córnea mediante la recuperación temprana del daño en la córnea.

Como ingredientes activos para la sequedad ocular o ingredientes activos para la lágrima artificial, la composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede mezclar con sales inorgánicas, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, bicarbonato sódico, carbonato de sodio, carbonato de sodio seco, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, y dihidrogenofosfato de potasio, sacáridos, tales como glucosa, aminoácidos, tales como L-aspartato de potasio, L-aspartato de magnesio, L-aspartato de magnesio-potasio [mezcla en cantidades iguales], ácido aminoetilsulfónico (aquí en lo sucesivo también denominado como taurina), y condroitina sulfato sódico o sales aceptables farmacéuticamente del mismo, y compuestos poliméricos, tales como alcohol polivinílico, ácido hialurónico y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, hidroxietilcelulosa, e hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa). La cantidad de estos ingredientes activos mezclados no se limita en particular siempre que la concentración sea tal que se pueda obtener la eficacia esperada.

La composición acuosa oftálmica de la presente invención se ajusta normalmente a un pH de 3 a 10 y se ajusta en particular a un pH de preferiblemente 5 a 8 en términos de estímulo ocular. Se pueden emplear varios tipos de reguladores de pH que se añaden habitualmente para ajustar el pH de la lágrima artificial de la presente invención. Ejemplos incluyen ácidos, bases, aminoácidos, y similares. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido acético, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, y similares. Las bases incluyen, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, y similares. Los aminoácidos incluyen glicina, histidina, ácido épsilon-aminocaproico, y similares.

La composición acuosa oftálmica de la presente invención puede contener un agente isotónico, un agente solubilizante, un conservador, un antiséptico, y similares, aceptables farmacéuticamente, según sea necesario. El agente isotónico incluye sacáridos, tales como xilitol, manitol, y glucosa, propilenglicol, glicerina, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares. El agente solubilizante incluye polisorbato 80, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, y ciclodextrina.

El conservador utilizable incluye conservadores iónicos, tales como cloruro de benzalconio (aquí en lo sucesivo, también denominado BAC), cloruro de bencetonio, y cloruro de cetilpiridinio, conservadores a base de biguanida, tal como gluconato de clorhexidina, clorhidrato de clorhexidina, clorhidrato de 1,1 -dimetilbiguanida, polihexametileno biguanida, alexidina, hexetidina, y N-alquil-2-pirrolidinona, conservadores a base de policuaternio, tales como cloruro de polidronio, parabenos, tales como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol feniletílico, bronopol, y alcohol bencílico, ácidos orgánicos y sales de los mismos, tales como deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, y sorbato de potasio. El cloruro de benzalconio, que a menudo se emplea como agente antiséptico para una disolución oftálmica, se representa mediante la fórmula general: [C6H5CH2N(CH3)2R]C1. Cabe señalar que en la fórmula general, R representa un grupo alquilo. En la composición de la presente invención, el cloruro de benzalconio empleado era uno comercializado por Okami Chemical Industry Co., Ltd.

Además, otros aditivos incluyen espesantes, tales como hidroxietilcelulosa, alcohol polivinílico, propilenglicol, dietilenglicol, ácido hialurónico y sales del mismo aceptables farmacéuticamente, condroitín sulfato de sodio y poliacrilato de sodio, y estabilizadores, tales como EDTA (etilendiaminotetraacetato) y sales del mismo aceptables farmacéuticamente, tocoferoles y derivados de los mismos, y sulfito de sodio.

Un método para producir la composición acuosa oftálmica de la presente invención no está limitado de manera particular y, por ejemplo, incluye dispersar metilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y ácido cítrico en agua caliente de aproximadamente 60 a 70°C seguido de enfriamiento a 10°C o menos. Aquí, según sea necesario, se añaden y disuelven sales inorgánicas, otros ingredientes activos, aditivos, y similares, seguido de una mezcla suficiente. El pH de la disolución obtenida se ajusta con un regulador de pH según sea necesario y se suministra agua purificada estéril para obtener el volumen deseado. Por tanto, se prepara la composición acuosa oftálmica de la presente invención. Después de la esterilización, la composición se introduce en una botella de instilación de plástico para su uso. La composición acuosa oftálmica de la presente invención se emplea como disolución oftálmica aplicada a los ojos de mamíferos, especialmente seres humanos.

Aquí en lo sucesivo, se proporciona además una descripción detallada de la presente invención en referencia a los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita únicamente a estos ejemplos.

Se mezclaron en cantidades predeterminadas, se añadieron en agua purificada estéril calentada de 60 a 70°C y se dispersaron mediante agitación; metilcelulosa (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METOLOSE (marca registrada) SM-4 y SM-15), polietilenglicol (CARBOWAX (marca registrada) PEG 8000, fabricado por DOW CHEMICAL COMPANY), polivinilpirrolidona (PVP k25), y citrato de sodio, Después de confirmar la dispersión uniforme, la mezcla se enfrió a 10°C o menos mientras se agitaba. Después de confirmar que la totalidad se volvió transparente, se añadió una cantidad predeterminada de cloruro de benzalconio, seguido de disolución. Por otra parte, el pH se ajustó a 7,0 con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio o una disolución acuosa 1 M de ácido sulfúrico. Posteriormente, se suministró agua purificada estéril para obtener un volumen predeterminado. Por tanto, se preparó la composición acuosa oftálmica de la presente invención (Ejemplos 1 y 2). La Tabla 1 muestra el contenido de la formulación.

Cabe señalar que la cantidad de cada componente mezclado se representa en % p/v.

[Tabla 1]

Como Ejemplos Comparativos, los Ejemplos 3 y 4 de la Bibliografía de Patente 1, el Ejemplo 7 de la Bibliografía de Patente 4, y el Ejemplo 5 de la Bibliografía de Patente 3 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en las Bibliografías de Patente correspondientes (Ejemplos Comparativos 1 a 4). La Tabla 2 muestra el contenido de la formulación.

[Tabla 2]

Se observó el comportamiento de la viscosidad de cada composición acuosa para investigar la relación entre la temperatura y la viscosidad de los Ejemplos o Ejemplos Comparativos que se muestran en las Tablas 1 y 2.

La relación entre la temperatura y la viscosidad se evaluó midiendo las viscosidades de 20°C a 40°C de las composiciones de los Ejemplos 1 y 2 y los Ejemplos Comparativos 1 a 4. La viscosidad se midió con un reómetro fabricado por Anton-Paar (Reómetro Compacto Modular 102). Aproximadamente 1 mL de la composición preparada de la presente invención se colocó entre una placa paralela que tiene un diámetro de aproximadamente 50 mm y un control de temperatura Peltier. El espacio entre el Peltier y la placa paralela se estableció en 0,5 mm. Antes del inicio de la medición, la muestra se mantuvo fría a 5°C durante 5 minutos. Se hizo que la temperatura aumentara gradualmente hasta la temperatura de medición desde el comienzo de la medición. La viscosidad se midió mientras se mantenía la muestra a la temperatura de medición durante 240 segundos. La Figura 1 muestra los resultados. Los Ejemplos 1 y 2 que son las composiciones de la presente invención mantuvieron una viscosidad baja hasta 32°C, y la viscosidad aumenta repentinamente entre 34°C y 40°C. En el Ejemplo Comparativo 1, aunque la viscosidad aumenta en cierta medida entre 34°C y 40°C, la viscosidad en su conjunto era baja. En los Ejemplos Comparativos 2 y 3, la viscosidad aumenta desde 32°C, y en el Ejemplo Comparativo 4, la viscosidad aumenta repentinamente entorno a 25°C.

En los Ejemplos Comparativos 2 y 3, la temperatura de gelificación está más cerca de la temperatura ambiente que la de la composición de la presente invención, y el Ejemplo Comparativo 4 aumenta la viscosidad en gran medida a temperatura ambiente. Por tanto, se ha demostrado que el almacenamiento a temperatura ambiente es difícil. Por otro lado, se ha demostrado que la composición acuosa oftálmica de la presente invención se puede almacenar como un líquido que se puede administrar fácilmente a temperatura ambiente (de 1 a 302C).

Los Ejemplos 4 a 39 se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 1 y 2 descritos anteriormente como sigue. Se mezclaron en cantidades predeterminadas metilcelulosa (SM-4, SM-15, y SM-400), polietilenglicol (PEG 8000, PEG 4000, PEG 400, y PEG 300), polivinilpirrolidona (PVP k25, PVP k30, y PVP k90), y citrato de sodio seguido de una mezcla adicional con una cantidad predeterminada de ácido bórico o ácido hialurónico en el caso de preparar los Ejemplos en la Tabla 6, se añadieron a agua purificada estéril calentada de 60 a 70°C, y se dispersaron mediante agitación. Después de confirmar la dispersión uniforme, la mezcla se enfrió a 10°C o menos mientras se agitaba. Después de confirmar que la totalidad se volvió transparente, se añadió una cantidad predeterminada de otros componentes que se muestran en las Tablas 3 a 7, seguido de disolución. Por otra parte, el pH se ajustó con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio o una disolución acuosa 1 M de ácido sulfúrico. Posteriormente, se suministró agua purificada estéril para obtener un volumen predeterminado. Por tanto, se preparó la composición acuosa oftálmica de la presente invención.

El Ejemplo Comparativo A se preparó con los mismos procedimientos que los de los Ejemplos.

Las Tablas 3 a 7 muestran el contenido de la formulación.

La relación entre la temperatura y la viscosidad se evaluó midiendo las viscosidades de 20°C a 40°C de las composiciones de los Ejemplos 4 a 39 y el Ejemplo Comparativo A. La viscosidad se midió con un reómetro fabricado por Anton-Paar (Reómetro Compacto Modular 102). Aproximadamente 1 mL de la composición preparada de la presente invención se colocó entre una placa paralela que tiene un diámetro de aproximadamente 50 mm y un control de temperatura Peltier. El espacio entre el peltier y la placa paralela se estableció en 0,5 mm. Antes del inicio de la medición, la muestra se mantuvo fría a 5°C durante 5 minutos. Se hizo que la temperatura aumentara gradualmente hasta la temperatura de medición desde el comienzo de la medición. La viscosidad se midió manteniendo la muestra a la temperatura de medición durante 240 segundos. Las Tablas 3 a 7 muestran los resultados.

[Tabla 3]

[Tabla 5]

[Tabla 6]

[Tabla 7]

Las Tablas 3 a 7 muestran que los Ejemplos 4 a 8, 11 a 15, 22 a 31, y 34 a 39 son las composiciones de la presente invención que mantienen una viscosidad baja hasta 32°C, y la viscosidad aumenta repentinamente entre 34°C y 40°C. La Tabla 3 muestra que las composiciones de la presente invención se pueden preparar independientemente del tipo de MC y tienen una propiedad de gelificación de respuesta térmica.

Cuando se compara el Ejemplo 8 y el Ejemplo 9 de la Tabla 3, es evidente que la viscosidad a bajas temperaturas aumenta a medida que aumenta la proporción de MC que tiene una viscosidad de identificación grande.

La Tabla 4 muestra que las composiciones de la presente invención se pueden preparar independientemente del tipo de PVP o del peso molecular medio en peso y tienen una propiedad de gelificación de respuesta térmica.

La comparación del Ejemplo 13 y el Ejemplo 14 de la Tabla 4 muestra que la viscosidad aumenta ligeramente de 34 a 40°C para las composiciones que tienen una concentración más baja de citrato de sodio.

La comparación del Ejemplo 12 y el Ejemplo 13 de la Tabla 4 muestra que la viscosidad aumenta ligeramente de 34 a 40°C para las composiciones que tienen una menor concentración de polietilenglicol.

La comparación del Ejemplo 13 y el Ejemplo 15 de la Tabla 4 muestra que la viscosidad aumenta ligeramente de 34 a 40°C para las composiciones que tienen una menor concentración de PVP.

A partir de la Tabla 5, es evidente que es posible añadir varios tipos de antisépticos a las composiciones de la presente invención, lo que no afecta a la propiedad de gelificación de respuesta térmica.

A partir de la Tabla 6, es evidente que es posible añadir ácidos, tales como el ácido bórico, aditivos que aumentan la viscosidad, tales como el ácido hialurónico, bases, tales como el trometamol, y aminoácidos, tales como taurina, a las composiciones de la presente invención, que no afectan a la propiedad de gelificación de respuesta térmica. La Tabla 6 muestra que las composiciones de la presente invención se pueden preparar independientemente del tipo de polietilenglicol o del peso molecular medio en peso y tienen una propiedad de gelificación de respuesta térmica. A partir de la Tabla 7, es evidente que es posible añadir diversos tipos de sales inorgánicas a las composiciones de la presente invención, lo que no afecta a la propiedad de gelificación de respuesta térmica

A partir de la Tabla 4, es evidente que el citrato de sodio y el polietilenglicol afectan el aumento de la viscosidad de las composiciones de la presente invención atribuido al calor.

A partir de la Tabla 4, es evidente que la PVP afecta al aumento de la viscosidad de las composiciones de la presente invención atribuido al calor, no tanto como el citrato de sodio o el polietilenglicol descritos anteriormente. Dado que la Tabla 5 muestra que es posible añadir antisépticos independientemente del tipo de los mismos, se muestra que la presente invención es adecuada como una composición médica acuosa.

La Tabla 6 y la Tabla 7 muestran que las composiciones de la presente invención son adecuadas como composición para la lágrima artificial.

Las Tablas 3 a 7 muestran que las composiciones de la presente invención se pueden almacenar como un líquido que se puede administrar fácilmente a temperatura ambiente (de 1 a 302C).

Las Tablas 3 a 7 sugieren que las composiciones de la presente invención son adecuadas como composición acuosa oftálmica y tienen retención porque responden a la temperatura de la superficie ocular después de la aplicación para aumentar inmediatamente la viscosidad.

Los Ejemplos 40 a 52 se prepararon con los mismos procedimientos que los de los Ejemplos 1 y 2 descritos anteriormente para medir la viscosidad de 20°C a 40°C (los Ejemplos 50 y 51 no entran dentro del alcance de la presente invención). La Tabla 8 muestra el contenido de la formulación y los resultados de la medición.

Aunque los Ejemplos 40, 42, y 46 tienen una viscosidad baja alrededor de 20 a 32°C, la viscosidad aumenta entorno a la temperatura corporal de 36 a 40°C.

Aunque los Ejemplos 49, 51 y 52 tienen una baja viscosidad alrededor de 20 a 34°C, la viscosidad aumenta a 38 y 40°C. En consideración al comportamiento de la viscosidad observado en la medición de la viscosidad de este ensayo, se ha demostrado que los Ejemplos 40 a 49 y 52 también tienen las características de la presente invención porque tienen la misma transición de viscosidad que la de otros ejemplos de la presente invención.

Se llevó a cabo una investigación sobre la tixotropía en el momento de la gelificación para el Ejemplo 2 que se muestra en la Tabla 1 y los Ejemplos Comparativos 2 a 4 que se muestran en la Tabla 2.

Con respecto a las composiciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos 2 a 4, se obtuvo para las composiciones la relación entre la tensión de cizallamiento y la deformación después de la gelificación mediante el empleo de un reómetro fabricado por Anton-Paar (Reómetro Compacto Modular 102). La evaluación se llevó a cabo de tal manera que se poseía tixotropía si había un punto en el que la tensión de cizallamiento no estaba en una relación proporcional a la deformación cuando aumentaba.

Aproximadamente 1 mL de las composiciones preparadas de la presente invención y los Ejemplos Comparativos se colocó entre una placa paralela que tiene un diámetro de aproximadamente 50 mm y un control de temperatura Peltier. El espacio entre el Peltier y la placa paralela se estableció en 0,5 mm. Antes del inicio de la medición, la muestra de medición se mantuvo fría a 5°C durante 5 minutos. Desde el comienzo de la medición, las composiciones se mantuvieron a 36°C durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, después de la retención a 25°C durante 240 segundos, se obtuvo la deformación por medición de vibración para el caso en el que la frecuencia era 1 (Hz) y la tensión de cizallamiento se cambió de 0,01 a 10 Pa. La Fig. 2 muestra los resultados. Los resultados muestran que los Ejemplos que son las composiciones de la presente invención y los Ejemplos Comparativos 2 y 3 tienen tixotropía porque hay un punto (límite elástico) en el que la tensión y la deformación no están en una relación proporcional. Se demostró que el Ejemplo Comparativo 4 no tiene tixotropía porque no había límite elástico bajo las presentes condiciones de ensayo.

Con respecto a los Ejemplos 1 y 2 mostrados en la Tabla 1 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 mostrados en la Tabla 2, la reproducibilidad se evaluó midiendo la viscosidad a través de la repetición del calentamiento y del enfriamiento durante un período de tiempo predeterminado.

Con respecto a que el Ejemplo 2 es una composición de la presente invención, la viscosidad se evaluó a 20°C y 36°C cuando se altera la temperatura repetidamente. La viscosidad se midió con un reómetro fabricado por Anton-Paar (Reómetro Compacto Modular 102). Se colocó aproximadamente 1 mL de las composiciones preparadas de la presente invención entre una placa paralela que tiene un diámetro de aproximadamente 50 mm y un control de temperatura Peltier. El espacio entre el Peltier y la placa paralela se estableció en 0,5 mm. Antes del inicio de la medición, la muestra de medición se mantuvo fría a 5°C durante 10 minutos. Una vez iniciada la medición, se hizo subir la temperatura a 36°C y se mantuvo durante 240 segundos, y después se midió la viscosidad. A continuación, la temperatura se enfrió a 20°C y se mantuvo durante 240 segundos, y después se midió la viscosidad. Esta operación entre 36°C y 20°C se repitió 4 veces y media. En el Ejemplo Comparativo 4, la viscosidad a 36°C era muy alta y era imposible la medición en las mismas condiciones que las de otras muestras. Por tanto, la Figura 3 muestra los resultados de los Ejemplos 1 y 2 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3.

En los Ejemplos 1 y 2 que son las composiciones de la presente invención, en las operaciones segunda a quinta, la viscosidad aumenta y muestra de 300 a 600 mPas a 36°C, y la viscosidad muestra 100 mPas o menos a 20°C. La capacidad de respuesta térmica se mantuvo incluso cuando la operación de calentamiento y enfriamiento se repitió 4 veces o más. Se muestra que la propiedad de aumentar la viscosidad a 36°C se mantiene para las composiciones de la presente invención en comparación con los Ejemplos Comparativos 1 a 3.

Con respecto a los Ejemplos 9 y 10 (que no entran dentro del alcance de la presente invención) que se muestran en la Tabla 3, la reproducibilidad se evaluó midiendo la viscosidad mediante la repetición del calentamiento y del enfriamiento durante un período de tiempo predeterminado.

Las operaciones del ensayo son las mismas que las del Ejemplo de ensayo 3A. La Figura 4 muestra los resultados. Los resultados del ensayo del Ejemplo de ensayo 3B muestran que los Ejemplos mantienen la sensibilidad térmica incluso cuando se repitió la operación de calentamiento y enfriamiento.

Se llevó a cabo una investigación sobre la relación entre la temperatura y el estado de disolución (sol y gel) para el Ejemplo 2 que se muestra en la Tabla 1 y los Ejemplos Comparativos 1 a 4 que se muestran en la Tabla 2, y se obtuvo la reproducibilidad de gelificación de cada composición acuosa.

Con respecto a las composiciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos 1 a 4, se llevó a cabo una evaluación de la relación del estado de disolución (sol y gel) cuando se hizo subir la temperatura de 30°C a 36°C y la reproducibilidad de la gelificación después de la estructura de gel se destruyó a 30°C. Se empleó un reómetro fabricado por Anton-Paar (Reómetro Compacto Modular 102) para medir por medición de vibraciones un módulo elástico de almacenamiento (G') y un módulo elástico de pérdida (G") que son índices de gelificación, y después se obtuvo el valor de una tangente de pérdida (tan(5)) determinada por la fórmula G”/G'. En general, se dice que un valor que muestra una tan(8) > 1 es sol y un valor que muestra una tan(8) < 1 es gel (Gel Control--How to Make Gel Skillfully and Suppression of Gelation--, junio de 2009, publicado por: JOHOKIKO CO., LTD.).

Se colocó aproximadamente 1 mL de los Ejemplos preparados de la presente invención y los Ejemplos Comparativos entre una placa paralela que tiene un diámetro de aproximadamente 50 mm y un control de temperatura Peltier. El espacio entre el Peltier y la placa paralela se estableció en 0,5 mm. Antes del inicio de la medición, la muestra de medición se mantuvo fría a 5°C durante 10 minutos. Desde el comienzo de la medición, se hizo subir la temperatura hasta 30°C en aproximadamente 1 minuto, y las composiciones se mantuvieron durante aproximadamente 30 segundos. La medición de vibración se llevó a cabo bajo las condiciones de ensayo de una frecuencia de 1 (Hz) y una tensión del 5%. A continuación, se hizo subir la temperatura de la muestra de medición hasta 36°C en aproximadamente 30 segundos, y después se mantuvo la temperatura durante aproximadamente 150 segundos. Después de esto, la placa paralela se hizo girar en condiciones de 30°C y una tensión de cizallamiento de 10 Pa para destruir la estructura del gel. La medición se llevó a cabo mientras se elevaba la temperatura a 36°C. Las operaciones anteriores se repitieron 10 veces. Las Figuras 5 a 7 muestran el comportamiento de gelificación en la primera vez y los resultados de la evaluación de la reproducibilidad de la gelificación en la quinta y décima vez. En la medición de la gelificación en la primera vez, el Ejemplo Comparativo 4 se satisfizo muy temprano con una tan(8) < 1 y gelificó. Después de esto, resultó que el Ejemplo Comparativo 3, el Ejemplo 2, y el Ejemplo Comparativo 2 gelificaron en este orden, y el Ejemplo Comparativo 1 no gelificó dentro de este período de tiempo. El orden de gelificación entre estas composiciones casi coincidió con las viscosidades a 36°C del Ejemplo de ensayo 1.

En la evaluación de la reproducibilidad de la gelificación, en los Ejemplos Comparativos 1 a 4, la transición a sol empeoró a medida que se repetía la operación. Aunque la transición a sol se hizo más débil en el Ejemplo 2, mantuvo el estado de sol durante un período de tiempo más largo que los Ejemplos Comparativos incluso en la décima operación.

Estos resultados mostraron que en los Ejemplos de la presente invención, la mezcla de dos tipos de metilcelulosas en una proporción apropiada da como resultado una buena reproducibilidad de la gelificación.

Los resultados de los Ejemplos de ensayo 3A, 3B, y 4 muestran que las características de la presente invención se obtienen mezclando para su preparación MCs que tienen diferentes viscosidades de identificación.

<Evaluación de la función de protección de la córnea del Ejemplo de ensayo 5A>

(1) Disolución de la muestra

El Ejemplo 3, el Ejemplo Comparativo 5 y el Ejemplo Comparativo 6 de la Tabla 9 se prepararon de la misma manera que el Ejemplo de ensayo 1. Para la comparación se empleó una disolución isotónica de cloruro de sodio (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) (aquí en lo sucesivo también denominada disolución salina).

[Tabla 9]

(2) Método de ensayo

Se sacrificaron conejos pigmentados (conejo holandés, cepa; Kbt, peso en el momento de la transferencia de 1,5 a 2,0 kg, Biotech) para tomar muestras de la córnea (n = 3). Después de esto, la córnea muestreada se secó dentro de una incubadora a 35°C durante 40 minutos. Inmediatamente después del inicio del secado, se añadieron gota a gota sobre la córnea muestreada, en un intervalo de 1 minuto, el Ejemplo 3 y la disolución salina que se habían almacenado a temperatura ambiente, y el Ejemplo Comparativo 5 y el Ejemplo Comparativo 6 que se habían almacenado a 5°C y se dejaron a temperatura ambiente inmediatamente antes de su uso, cada uno en una cantidad de 10 pL x 6 veces (60 pL en total). Después del secado, la córnea se lavó con disolución salina, se tiñó con azul de metileno al 1% (Nacalai Tesque), se sumergió en 400 pL de líquidos de extracción (acetona (Wako Pure Chemical Industries): disolución acuosa de sulfato de sodio saturada (Wako Pure Chemical Industries) = 7:3, relación de volumen) durante todo un día y una noche o más para extraer el azul de metileno que queda en la córnea. Después, se midió la absorbancia a 660 nm para cada líquido de extracción.

La Figura 8 muestra los resultados.

Los resultados eran tales que la absorbancia del Ejemplo 3 de la presente invención era menor que la del Ejemplo Comparativo 5 y el Ejemplo Comparativo 6 o la disolución isotónica de cloruro de sodio.

Los resultados del Ejemplo de ensayo 5A muestran que el Ejemplo 3 de la presente invención tiene la característica de suprimir más el secado de la córnea que la disolución salina o las formulaciones gelificantes termosensibles existentes, el Ejemplo Comparativo 5 y el Ejemplo Comparativo 6.

Por lo tanto, se demostró que las composiciones de la presente invención tienen una función de protección de la córnea. <Ejemplo de ensayo 6. Comparación de la función de protección de la córnea en la presente invención y en los productos existentes>

(1) Disolución de muestra

Como ejemplo, el Ejemplo 3 de la Tabla 9 se preparó de la misma manera que el Ejemplo de ensayo 1.

Como ejemplo comparativo, se empleó SYSTANE (marca registrada) ULTRA fabricado por Novartis Pharma K.K. como Ejemplo Comparativo A. Además, se empleó SYSTANE (marca registrada) GEL DROPS fabricado por la misma compañía como Ejemplo Comparativo B. Se empleó disolución isotónica de cloruro de sodio (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) para la comparación.

(2) Método de ensayo

Se sacrificaron conejos albinos (cepa; Kbs: JW, peso de 3,5 kg o más, KITAYAMA LABES CO., LTD.) para tomar muestras de la córnea (n = 3 a 7). Después de esto, se añadieron gota a gota sobre la córnea 150 |ul de cada una de la disolución salina, el Ejemplo 3,el Ejemplo Comparativo A, y el Ejemplo Comparativo B. Después de echar las gotas, la córnea se secó dentro de una incubadora a 35°C durante 40 a 50 minutos. Después del secado, la córnea se lavó con disolución salina, se tiñó con azul de metileno al 1% (Nacalai Tesque), se sumergió en 400 |uL de líquidos de extracción (acetona (Wako Pure Chemical Industries): disolución acuosa de sulfato de sodio saturada (Wako Pure Chemical Industries) = 7:3, relación de volumen) durante todo un día y una noche o más para extraer el azul de metileno que queda en la córnea. Después, se midió la absorbancia a 660 nm para cada líquido de extracción.

La Figura 10 muestra los resultados.

La absorbancia del Ejemplo 3 de la presente invención era menor que la del Ejemplo Comparativo A e igual o mayor que la del Ejemplo Comparativo B.

Los resultados del Ejemplo de ensayo 6 sugieren que las composiciones acuosas oftálmicas de la presente invención tienen un efecto de prevención de disfunciones igual o mejor que las formulaciones acuosas no viscosas. <Ejemplo de ensayo 7. Comparación de la retención de la superficie ocular en la presente invención y en productos comerciales>

(1) Disolución de muestra

Como ejemplo, se preparó el Ejemplo 2 de la Tabla 1 de la misma manera que el Ejemplo de ensayo 1 y se llenó una botella de instilación.

Como ejemplo comparativo, se emplearon el Ejemplo Comparativo A y el Ejemplo comparativo B de la misma manera que el Ejemplo de ensayo 6.

Se añadió FLUORESCITE (marca registrada) para inyección intravenosa (500 mg) a estas disoluciones de muestra para obtener 1 mg/mL.

(2) Método de ensayo

Se separó con cuidado el párpado del globo ocular de conejos albinos (cepa; Kbs: JW, KITAYAMALABES CO., LTD.) y se añadieron gota a gota sobre la córnea 30 |uL de cada uno del Ejemplo 2, del Ejemplo Comparativo A, y del Ejemplo Comparativo B. Después de esto, se cerraron los párpados superior e inferior durante 30 segundos. Treinta minutos después de la instilación, la superficie ocular se lavó bien con 100 |uL de disolución salina, y después se recogió el líquido de lavado para cada muestra. Al mismo tiempo, en los siguientes procedimientos se recogió el líquido de lavado de la superficie ocular bajo parpadeo forzado después de la instilación. Se separó suavemente el párpado del globo ocular, y se añadieron gota a gota 30 |ul sobre la córnea. Después de esto, los párpados superior e inferior se cerraron durante 30 segundos con una frecuencia de parpadeo forzado una vez cada 10 segundos. Treinta minutos después de la instilación, la superficie ocular se lavó bien con 100 |ul de disolución salina, y después se recogió el líquido de lavado para la muestra.

La medición se llevó a cabo en cada muestra para 480 nm (longitud de onda de excitación) y 520 nm (longitud de onda de absorción) para calcular la concentración del tinte fluorescente.

La Figura 11 muestra los resultados.

Cuando se compararon las concentraciones de tinte fluorescente en los fluidos de lavado de la superficie ocular, el Ejemplo 2 de la presente invención muestra la misma concentración de tinte fluorescente que la del Ejemplo Comparativo A y muestra una concentración de tinte fluorescente mayor que la del Ejemplo Comparativo B independientemente del parpadeo.

Los resultados del Ejemplo de ensayo 7 sugieren que las composiciones de la presente invención son mejores que las formulaciones de disolución acuosa en términos de retención en la superficie ocular.

(1) Disolución de muestra

Como ejemplo, se preparó el Ejemplo 2 de la Tabla 1 de la misma manera que el Ejemplo de ensayo 1, y se llenó una botella de instilación. Para la comparación se empleó disolución salina tamponada con fosfato (tampones PBS de GIBCO (marca registrada), Life Technologies Corporation).

Se disolvió una cantidad predeterminada de cloruro de benzalconio [número de átomos de carbono en el grupo alquilo: 14] (cloruro de bencildimetiltetradecilamonio hidratado, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en una cantidad traza de etanol y se suministró con disolución salina hasta el volumen deseado. Por tanto, se preparó una disolución de BAC al 0,1% (p/v).

(2) Método de ensayo

Se instilaron ambos ojos de conejos albinos (cepa; Kbs: JW, KITAYAMALABES CO., LTD.) con 20 |uL de disolución de BAC al 0,1% (p/v) empleando una micropipeta dos veces al día (mañana y tarde) cada día durante 2 semanas. El tiempo de instilación se cambió respecto a lo anterior de modo que se instilaron ambos ojos con 30 |uL del Ejemplo 2 o de la disolución salina tamponada con fosfato tres veces al día a intervalos de 3 horas entre la mañana y la tarde todos los días durante 2 semanas. El Ejemplo 2 se instiló con una botella de instilación. Se instiló disolución salina tamponada con fosfato con una micropipeta. La lágrima se recogió empleando una tira de ensayo Schirmer (AYUMI Pharmaceutical Corporation) antes del inicio del ensayo y 1 semana y 2 semanas después del inicio del ensayo. La Figura 12 y la Tabla 10 muestran los resultados.

[Tabla 10]

Dos semanas más tarde, se observó que la cantidad de lágrima disminuye para el grupo al que no se instiló la sustancia de ensayo, que no se instiló con ninguno de los Ejemplos ni de los Ejemplos comparativos.

Dos semanas más tarde, se observó que la cantidad de lágrima aumenta ligeramente para el grupo instilado con disolución salina tamponada con fosfato.

Por otro lado, se observó que la cantidad de lágrima aumenta con el tiempo para el grupo instilado con el Ejemplo 2 de la presente invención.

Los resultados del Ejemplo de ensayo 8 revelan que la instilación diaria del Ejemplo 2 suprime la disminución de la cantidad de lágrima atribuida a la instilación de la disolución acuosa de BAC y aumenta aún más la cantidad de lágrima.

(1) Disolución de muestra

Para la comparación se empleó disolución salina (Otsuka Normal Saline (500 mL) (marca registrada), Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

Como ejemplo comparativo, SYSTANE (marca registrada) ULTRA fabricado por Novartis Pharma K.K. se designó como Ejemplo Comparativo A.

Después de disolver una cantidad predeterminada de cloruro de benzalconio (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en una cantidad traza de etanol, se suministró disolución salina para obtener el volumen deseado. Por tanto, se preparó una disolución de BAC al 0,1% (p/v).

(2) Método de ensayo

El presente método de ensayo se refiere al método por Yuqiu Zhang et al. (Drug and chemical toxicology 2016.39 (4) 455-460).

Se instilaron ambos ojos de conejos albinos (cepa; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) con 20 pL de una disolución de BAC al 0,1 % (p/v) empleando una micropipeta tres veces al día (cada 4 horas desde la mañana hasta la tarde) todos los días. El período de instilación fue de 42 días, incluido el día de la instilación. Antes de la instilación y después de 42 días de la instilación, se observó el grado de desorden de la superficie de la córnea empleando una lámpara de hendidura portátil Kowa SL-17 (fabricada por Kowa Company, Ltd., aquí en lo sucesivo denominada SL-17). Después de 42 días de la instilación de la disolución de BAC al 0,1 % (p/v), se instilaron ambos ojos de conejos albinos (cinco conejos para cada grupo, n = 10 ojos) con 30 pL del Ejemplo 3, del Ejemplo Comparativo A, y de disolución salina empleando una micropipeta cuatro veces al día (cada 2,5 a 3 horas desde la mañana hasta la noche) todos los días. El período de instilación fue de 12 días, incluido el día de la instilación. La córnea se tiñó con fluoresceína y, después de 3 minutos, se lavó con disolución salina. Se empleó la SL-17 para observar el grado de trastorno de la superficie de la córnea. Se calculó una puntuación de daño corneal para cada grupo. La Figura 13 y la Figura 14 muestran los resultados. La Figura 14 muestra fotografías del trastorno de la córnea 12 días después del inicio de la instilación sin tratamiento (Control), de la disolución salina, del Ejemplo 3, y del Ejemplo Comparativo A.

Al instilar repetidamente la disolución de BAC al 0,1 %, se confirmó un trastorno corneal grave. Después del final de la instilación de la disolución BAC, se demostró que el trastorno de la córnea se recuperó lentamente en el grupo sin tratamiento (Control) y en el grupo instilado con disolución salina. Además, se demostró que el grado de recuperación del trastorno corneal fue mejor para el grupo instilado con el Ejemplo Comparativo A que el grupo sin tratamiento y el grupo instilado con disolución salina. Por otra parte, en el grupo al que se instiló el Ejemplo 3 de la presente invención, se demostró que la recuperación del trastorno corneal fue mejor que en cualquier otro grupo. Los resultados del Ejemplo de ensayo 9 sugieren que el trastorno corneal se recupera pronto al instilar repetidamente el Ejemplo 3.

Aplicabilidad Industrial

Una composición acuosa oftálmica de la presente invención, que aumenta repentinamente la viscosidad a temperaturas cercanas a la temperatura corporal, puede retener la lágrima en la superficie ocular si se administra en un organismo porque se gelifica rápidamente y permanece en el sitio de administración. Además, si la composición aumenta la viscosidad a una temperatura de 30°C o más en una determinada región, estación, y similar, la composición cambia fácilmente a una composición que tiene una alta fluidez simplemente aplicándole una fuerza débil. Por lo tanto, el almacenamiento en un lugar fresco es innecesario y la composición es portátil.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición acuosa oftálmica que comprende:

(A) metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20°C de 4 milipascalessegundo y metilcelulosa que tiene una viscosidad de una disolución acuosa al 2% p/v a 20°C de 15 milipascales-segundo en una cantidad tal que la relación de masa es de 1:4 a 4:1 y la concentración total es de 0,2 a 5% p/v;

(B) polietilenglicol que tiene un peso molecular medio en peso de 4000 o 8000 de 0,5 a 4,0% p/v;

(C) polivinilpirrolidona K25 del 0,5 al 4,0% p/v; y

(D) ácido cítrico o sales de sodio del mismo del 1,0 al 4,0% p/v,

en donde todos los % p/v se basan en la cantidad total de la composición, y

en donde la composición acuosa oftálmica tiene una propiedad gelificante.