KR20190110624A

KR20190110624A - 열겔화 인공 누액

Info

Publication number: KR20190110624A
Application number: KR1020197026971A
Authority: KR
Inventors: 다케시 야마무라; 아야카 야마무로; 에미 이즈쿠라; 모토 기무라; 도모히로 오쓰카
Original assignee: 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-25
Publication date: 2019-09-30
Also published as: JP2019104740A; SG11201909170QA; CA3025567C; US20180360746A1; US11096889B2; MY196565A; KR102083253B1; RU2710366C1; CN110913867B; JP6473274B1; MX2018014935A; AU2018257301A1; PH12019502335A1; CN113332233A; AU2018257301B2; TWI733019B; US20200121592A1; JP6736705B2; KR102281853B1; TW201842900A

Abstract

본 발명은, 2종류의 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 안과용 수성 조성물이다. 본 발명의 조성물은, 실온 부근에서는 저점도를 유지하지만, 체온 부근의 열로 점도가 급격하게 증가하고, 겔화되어도 요변성을 유지한다.

Description

열겔화 인공 누액

본 발명은, 인간의 체온 부근의 온도에서 증점(增粘)하지만, 증점한 조성물에 힘을 가함으로써 유동성(流動性)이 높아지는 수성 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 메틸셀룰로오스를 주약으로 한 드라이아이 등의 치료를 위하여 사용되는 열겔화 인공 누액(淚液)에 관한 것이다.

누액은 상안검 외측에 있는 누액샘에서 만들어지고, 눈의 표면에 습기를 부여하고, 눈시울에 있는 누점으로부터 코 안쪽으로 배출된다. 누액의 구조는, 눈의 표면으로부터 각막을 향하여 유층(油層), 수층(水層), 뮤신(mucin)층의 3층 구조인 것으로 전에는 알려져 있었다. 그러나, 최근, 수층과 뮤신층 사이에는 경계가 없고, 수층 중에 뮤신이 농도 구배를 가지고 혼합되어 있는 개념으로 바뀌어져 있다. 현재에는, 유층과 뮤신이 혼합된 수층의 2층 구조의 개념이 되어 있다. 이 2층 구조의 어느 한 쪽에서 이상(異常)이 생기면 드라이아이가 된다.

누액의 유층의 이상에 의해 생기는 「증발항진형 드라이아이」 중에는, 마이봄선 기능 상실, 안검염이 있다. 누액의 수층의 이상에 의해 생기는 「누액감소형 드라이아이」에는, 쇼그렌증후군, 스티븐스·존슨증후군 등이 있다.

2016년에 드라이아이 연구회는, 「드라이아이는 다양한 요인에 의해 누액층의 안정성이 저하되는 질환이며, 눈불쾌감이나 시기능이상을 생기게 하고, 눈 표면의 장애를 수반하는 경우가 있음」으로 정의했다.

드라이아이 치료의 최대의 목적은, 누액의 구조를 정상적으로 되돌리고, 각결막상피 장애나 자각 증상을 개선시키는 것이다.

실제로 드라이아이의 치료에 사용되고 있는 점안에는, 인공 누액, 히알루론산 나트륨, 콘드로이틴 황산나트륨, 플라빈아데닌디뉴클레오티드를 함유하는 수성 점안액, 혈청 점안 및 유성 점안 등이 있고, 최근에는 디쿠아포솔나트륨나 레바미피드 등의 드라이아이 치료제도 판매되고 있다. 경증의 드라이아이인 경우, 일본 국내에서는 인공 누액으로서, 누액의 보조(눈 건조)를 효능·효과로 한 OTC의 안과 용약을 용이하게 입수할 수 있다.

인공 누액의 역할은, 부족한 누액을 외부로부터 보충하여 누액의 증가를 도모하는 방법이다. 누액량은 정상인에서는 6.5±0.3μL, 드라이아이 환자에서는 4.8±0.4μL로 보고되어 있고, 결막낭의 용량은 20∼30μL, 점안액 1방울은 약 50μL로 되어 있으므로, 정상인, 드라이아이 환자의 어느 쪽의 경우도 한쪽 눈에 대하여, 인공 누액을 1방울 점안하면 결막낭 내는 수분으로 충전되게 된다.

인공 누액으로서는, 무기염류를 첨가한 수성 점안제를 예로 들 수 있다. 그러나, 이와 같은 수성 점안제는 점안 후 비누관을 통하여 신속하게 배출되거나, 또는 눈 표면에서 증발하는 현상이 생긴다. 따라서, 눈 표면의 수분을 유지하기 위하여, 또는 자각 증상을 경감시키기 위해서는, 1회 2∼3 방울, 1일 5∼6 회의 빈번한 횟수의 점안을 하지 않으면 안된다(비특허문헌 1∼3).

이와 같은 인공 누액의 눈 표면에서의 배출 지연과, 또한 대량의 수분을 보급하는 것을 목적으로 하여 수용성 고분자를 배합한 고점도의 점안제가 시판되고 있다. 수용성 고분자로서, 히프로멜로스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 혹은 히알루론산 및 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 점조제로서 첨가하고 있다. 그러나, 이와 같은 점안제는 점성이 높으므로 투여할 때 적하량(滴下量)의 조절이 곤란하거나, 점안 후의 안개처럼 보이는 것을 비롯한 불쾌감을 수반하는 것 등이 알려져 있다.

수용성 고분자 중, 셀룰로오스 유도체 중에서도 메틸셀룰로오스는 각막 표층 보호제이며, 0.5% 함유 생리식염수액은 각막 표면에 보수성을 부여하고, 누액과 유사한 성질을 가지는 얇은 막을 형성하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 4).

또한, 0.6% 및 1.2% 메틸셀룰로오스 함유 생리식염수액에 의해, 돼지의 안구에 있어서 각막상피 창상 치유 효과가 인정되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 5).

그러나, 이들 메틸셀룰로오스 함유 생리식염수액에서는, 메틸셀룰로오스 특유의 열에 의해 겔화하는 성질을 용액 상에서 확인하고 있지는 않으며, 겔화에 의한 효과는 전혀 고려하지 않고 있다.

메틸셀룰로오스를 함유하는 수성 의약 조성물로서는, 메틸셀룰로오스 및 히알루론산 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 열겔화 제제 혹은 메틸셀룰로오스, 마크로골4000 및 구연산 나트륨을 함유하는 열겔화 인공 누액에 의해, 체온 부근에서 겔화하여 누액량을 증대시켜, 눈 표면에 수분을 보급하고, 누액유층을 보호하는 것을 목적으로 하여 사용하는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1, 2).

한편, 뉴퀴놀론계 항균제를 유효 성분으로 하여, 겔화 온도가 충분히 낮은, 열겔화 수성 의약 조성물이 개시되어 있다. 또한 상기 조성물로서, 오플록사신 겔화 점안액 0.3% 「와카모토」가 각막상피 장애에 유효한 것이 보고되어 있다(특허문헌 3, 비특허문헌 6).

상기는 항균제를 함유하는 겔화 점안액에 있어서, 1종류의 메틸셀룰로오스를 함유하고, 겔화하는 점안액의 효과를 확인한 것에 지나지 않는다. 이들 특허문헌에 개시되어 있는 상기 수성 의약 조성물은, 실온에서 보존한 경우, 조성물이 서서히 겔화하고, 점안 전에 액체로 투여하기 쉬운 특징이 상실되므로, 통상, 저온에서 보존하는 것이 상정되고 있다. 인공 누액의 경우, 전술한 바와 같이 빈번한 횟수로 점안하는 것이 일반적이지만, 가역성 열겔화 수성 조성물은 저온에서 보존할 필요가 있으므로, 휴대하는 것은 부적당하다.

메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 및 구연산 나트륨 및 당 알코올, 유당, 카멜로오스 혹은 시클로덱스트린 중 어느 하나를 함유하는 수성 의약 조성물로서, 실온에서 겔화했더라도 가볍게 흔드는 등 약한 힘을 가했을 때 급격하게 점도가 저하되어 액체로 되돌아오는 조성물, 즉 요변성을 가지는 수성 조성물이 개시되어 있다(특허문헌 4).

하이드록시에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스 혹은 히프로멜로스를 포함하는 수용액으로 이루어지는 수성 조성물에서는, 인간의 체온 부근에서 순간적으로 증점하여 겔화하지 않고, 가볍게 흔드는 등의 약한 힘을 가했을 때 급격하게 점도가 저하되어 유동성(流動性)이 높아지는 조성물이 개시되어 있다(특허문헌 5).

이와 같이 휴대할 수 있는 열겔화 제제이거나, 투여 후의 이물감을 생기게 하지 않는 수성 조성물이거나 제품의 유통이나 QOL에 착안한 개량이 진행되어 왔다. 그러나, 졸-겔 상전이를 반복함으로써 요변성이 재현 가능한 수성 조성물에 대해서는 개시되어 있지 않다.

전술한 바와 같이, 특정한 비율로 상이한 규격의 메틸셀룰로오스를 조합한 수성 조성물로서, 체온 부근에서 겔화하지만, 물리적 자극을 가함으로써 졸로 전이하고, 재현성을 나타낸 것은 전혀 알려져 있지 않다.

또한, 특정한 비율로 상이한 규격의 메틸셀룰로오스를 조합한 수성 조성물로서, 체온 부근에서 겔화함으로써 각막 보호 작용을 가지거나 혹은 각막상피 장애를 경감시키는 작용을 가지는 것은 전혀 알려져 있지 않다.

일본공개특허 제2003-342197호 공보 일본공개특허 제2003-95924호 공보 WO02/011734 WO2005/042026 WO2009/001899

안과케어 2010년 동계 증간(통권148호), 주식회사 메디카 출판, 기노시타 시게루(木下茂) 외 편집, 145-147 Ocular Surface의 진단과 치료-드라이아이-, 메디컬아오이 출판, 오구치 요시히사(小口芳久) 감수 드라이아이 연구회 홈페이지(http://www.dryeye.ne.jp/) 제17 개정 일본약국방 해설서, 도쿄 히로카와(廣川) 서점 간행 Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Volume 15, Number 1, 1999, 59-63 안과 임상 정기 간행물 4(2), 2011, 132-137

본 발명이 해결하려는 과제는, 실온 부근(예를 들면, 25℃ 부근)에서는 저점도를 유지하지만, 체온 부근의 열로 점도가 급격하게 증가함으로써 눈 표면의 누액을 유지시킬 수 있는 안과용 수성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 또한, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 혹은 각막 손상 회복용 안과용 수성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 또한, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 혹은 각막 손상 회복용 안과용 수성 조성물을 조제하기 위한 메틸셀룰로오스의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명은, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액으로서, 2종 이상의 상이한 규격(예를 들면, 점도)의 메틸셀룰로오스를 조합함으로써, 전술한 과제를 달성할 수 있는 지견에 기초하여 완성된 것이다. 즉, 본 발명에 의해, 이하의 안과용 수성 조성물; 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물; 및 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물을 조제하기 위한 메틸셀룰로오스의 사용을 제공한다.

1. (A) 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스, (B) 폴리에틸렌글리콜, (C) 폴리비닐피롤리돈, 및 (D) 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 겔화하는 것을 특징으로 하는 안과용 수성 조성물.

2. (A) 성분이 2종류의 메틸셀룰로오스인, 상기 1항에 기재된 안과용 수성 조성물.

3. 2종류의 메틸셀룰로오스가 1:30∼30:1의 질량비로 포함되는, 상기 2항에 기재된 안과용 수성 조성물.

4. (A) 성분이 20℃에서의 2w/v% 수용액의 점도가 4∼400mPa·s의 메틸셀룰로오스인, 상기 1∼3 중 어느 한 항에 기재된 안과용 수성 조성물.

5. (A) 성분이, 20℃에서의 2w/v% 수용액의 점도가 4mPa·s, 15mPa·s, 25mPa·s, 100mPa·s, 400mPa·s, 1500mPa·s 또는 4000mPa·s인 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종인, 상기 1∼3 중 어느 한 항에 기재된 안과용 수성 조성물.

6. (B) 성분이, PEG8000, PEG4000, PEG800, PEG400 및 PEG300으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류인, 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 안과용 수성 조성물.

7. (C) 성분이, PVP K17, PVP K25, PVP K30 및 PVP K90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 1∼6 중 어느 한 항에 기재된 안과용 수성 조성물.

8. 열겔화 인공 누액인 상기 1∼7에 기재된 안과용 수성 조성물.

9. (A) 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스, (B) 폴리에틸렌글리콜, (C) 폴리비닐피롤리돈, 및 (D) 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물.

10. 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 조합하여, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물을 조제하기 위한, 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스의 사용.

본 발명의 안과용 수성 조성물은, 드라이아이 등의 각막상피 장애 치료약 또는 누액 보충을 위한 인공 누액으로서 사용할 수 있고, 그러한 경우, 포유류, 특히 인간의 눈에 적용하는 점안제로서 사용된다. 이 조성물은, 인간 등의 생체에 투여되면 그 체온으로 용이하게 증점(增粘)한다. 또한, 본 발명의 조성물은 지역이나 계절 등에 의해 온도가 높은 환경에 두더라도 증점하지만, 요변성을 가지므로, 가볍게 흔들어 섞는 것에 의해 조성물의 유동성이 높아지거나(즉, 졸로 변화하고), 졸-겔 상전이를 반복할 수 있으므로, 생체에 용아하게 투여하는 것이 가능하게 된다.

도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 겔화 온도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 요변성을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 열에 대한 응답성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 있어서, 열에 대한 응답성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 겔화 거동(1회째)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 겔화에 대한 재현성(5회째)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 겔화에 대한 재현성(10회째)을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 각막 보호 작용에 대하여 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는, 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 각막 보호 작용에 대하여 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 각막 보호 작용에 대하여 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 눈 표면 체류성에 대하여 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 누액량 측정의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 및 비교예에 있어서, 각막 장애 회복 작용에 대하여 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 실시예 및 비교예의 투여 개시로부터 12일째에 각막 장애를 관찰한 사진이다.

(A) 적어도 2종의 메틸셀룰로오스

본 발명에 사용되는메틸셀룰로오스(이하, MC라고도 함)는, 의약품 첨가물로서 시판되고 있는 것을, 적절하게 사용할 수 있다. 예를 들면, 점도로 표시하면 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도가 12000mPa·s(밀리파스칼초) 이하이면 되고, 120mPa·s 이하인 것이 보다 바람직하다. 메톡시기의 함유율은 26∼33 %의 범위가 바람직하다. 또한 MC는 그 수용액의 점도에 의해 구별되며, 예를 들면, 시판품의 품종에는 표시 점도 4, 15, 25, 100, 400, 1500, 4000(수치는 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도(단위는 밀리파스칼·초)를 나타낸다. 이후, 단지 「점도」 내지 「표시 점도」로 기술하는 경우도 상기한 바와 같다. 예를 들면, 「표시 점도가 4」는, 2w/v% 수용액의 20℃에서의 점도가 4밀리 파스칼·초인 것을 의미함)인 것이 있으며, 용이하게 입수 가능하다. 표시 점도 4∼400의 MC가 취급하기 쉬우므로 바람직하다. 표시 점도가 4, 15, 25, 100, 400, 1500 및 4000으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종의 MC인 것이 보다 바람직하다. 표시 점도가 4인 MC, 표시 점도가 15인 MC, 표시 점도가 400인 MC가 바람직하고, 특히, 표시 점도가 4인 MC와 표시 점도가 15인 MC의 조합, 표시 점도가 4인 MC와 표시 점도가 400인 MC의 조합, 및 표시 점도가 15인 MC와 표시 점도가 400인 M와의 조합이 바람직하다. 특히, 표시 점도가 4인 MC와 표시 점도가 15인 MC의 조합이 바람직하다. MC의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물 협회 편집, 약제일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다. 또한, MC는 일본, 미국, 유럽에의 3약국방에서의 조사 합의에 기초하여 규정한 의약품 각 조로서 제17 개정 일본약국방에 게재되어 있다. MC의 규격의 대부분은 3약국방에서 공통되는 것이다. 그리고, MC의 점도는, 제17 개정 일본약국방에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다.

(B) 폴리에틸렌글리콜

본 발명에 사용되는 폴리에틸렌글리콜(이하, PEG라고도 함)은, 의약품 첨가물로서 시판되어 있으며, 예를 들면, PEG-200, -300, -400, -600, -1000, -1500, -1540, -2000, -4000, -6000, -8000, -20000, -50000, -500000, -2000000 및 -4000000의 상품명으로 와코순약공업(和光純藥工業)(주)으로부터, 마크로골-200, -400, -1500, -4000, -6000 또는 -20000의 상품명으로 산요화성공업(三洋化成工業)(주)으로부터, 또한 CARBOWAX(등록상표) PEG 200, 300, 400, 540, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 4600, 8000의 상품명으로 DOW CHEMICAL COMPANY로부터 판매되고 있다. 본 발명의 기제(基劑)에 사용되는 PEG의 중량평균분자량은 300∼50000이 바람직하고, 300∼8000이 특히 바람직하다. 중량평균분자량이 300 이상인 경우에는 체온에 의한 졸-겔 상전이를 일으키기 쉽고, 중량평균분자량이 50000 이하인 경우에는 액체 상태에서의 점도가 지나치게 높아지지 않으므로 바람직하다. 특히, 중량평균분자량이 4000 또는 8000인 PEG가 바람직하다. 또한, 2종 이상의 PEG를 혼합하여 중량평균분자량을 상기한 최적 범위 내로 조정하는 것도 가능하다. PEG의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물 협회 편집, 약제일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다. 또한, PEG의 개요, 규격은 미국약국방(2018 U.S. Pharmacopeia National Formulary, USP41 NF36, 이하 USP41(NF36)라고 함)에 상세하게 기재되어 있다. 그리고, PEG-400, -4000, -6000 및 -20000의 중량평균분자량은, 제17 개정 일본약국방에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다. 중량평균분자량이 200으로부터 8000인 PEG는, USP41(NF36)에 따라 점도를 측정할 수 있으며, 점도 범위가 규정되어 있다.

·폴리프로필렌글리콜

PEG 대신에 또는 PEG에 추가하여, 폴리프로필렌글리콜을 사용할 수 있다. 폴리프로필렌글리콜을 포함시킴으로써, 본 발명의 조성물 점도를 적절한 범위로 조정할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 폴리프로필렌글리콜은, 중량평균분자량이 200∼40000인 것이 바람직하고, 200∼1200인 것이 보다 바람직하고, 200∼700인 것이 물에 대한 용해성이 높기 때문에 더욱 바람직하고, 200∼400이 특히 바람직하다. 그리고, 폴리프로필렌글리콜 2000의 중량평균분자량은, 의약품 첨가물 규격 2013(약제일보사 발행)에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다. 폴리프로필렌글리콜은, 예를 들면, 유니올(등록상표) D-200, D-250, D-400, D-700, D-1000, D-1200, D-2000, D-4000의 상품명으로 니치유(日油)주식회사로부터 판매되고 있다.

상기 유니올 D 시리즈의 중량평균분자량, 동점도(動粘度)는 유화제품 종합 카탈로그(니치유주식회사 유화사업부)에 기재되어 있다.

(C) 폴리비닐피롤리돈

본 발명에 사용되는 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP라고도 함)은, 의약품 첨가물로서 시판되고 있는 것을, 적절하게 사용할 수 있다. 구체적으로는, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90 등을 예로 들 수 있다. 본 발명에 사용되는 PVP의 중량평균분자량은 2500∼250000이 바람직하고, 20000∼150000이 특히 바람직하다. PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이 바람직하다. 특히, PVP K25가 바람직하다. PVP의 개요, 규격, 용도, 사용량 및 상품명 등에 대해서는 의약품 첨가물 사전(일본 의약품 첨가물 협회 편집, 약제일보사 발행)에 상세하게 기재되어 있다. PVP K25, PVP K30 및 PVP K90은 포비돈으로서 제17 개정 일본약국방에 수재收載)되어 있다. 포비돈은 일본, 미국, 유럽의 3약국방에서의 조사 합의에 기초하여 규정한 의약품 각 조로서 제17 개정 일본약국방에 게재되어 있다. 포비돈의 규격의 대부분은 3약방에서 공통되는 것이다. 그리고, 본서에서는 PVP K25를 PVP k25로 표기하는 경우가 있다.

(D) 시트르산 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염

본 발명에 사용되는 시트르산으로서는, 시트르산 수화물 및 시트르산의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 예로 들 수 있다.

상기 시트르산의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등을 예시할 수 있다. 나트륨염으로서는, 구연산 나트륨 수화물(별명: 구연산 나트륨(일본약국방), 이하, 구연산 나트륨으로 함), 시트르산 이수소 나트륨, 시트르산 이나트륨 등을 에로 들 수 있다. 칼륨염으로서는, 구연산 칼륨(구연산 칼륨 일수화물)을 예로 들 수 있다.

본서에서 일컫는 구연산 나트륨은, 제17 개정 일본약국방에 구연산 나트륨 수화물로서의 개요, 규격 및 용도가 상세하게 기재되어 있다. 또한, 구연산 나트륨으로서, 구연산 나트륨 이수화물의 개요 및 규격이 USP41(NF36)에 상세하게 기재되어 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물에서의 MC의 합계 농도는 0.2∼5 w/v%인 것이 바람직하다. MC의 합계 농도가 0.2w/v% 이상인 경우, 눈 표면의 온도에서 본 발명의 조성물이 겔화하기 쉬우므로, 바람직하다. 또한 MC의 합계의 농도가 5w/v% 이하인 경우, 점도를 취급하기 쉬운 범위로 조정할 수 있으므로, 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.5w/v% 이상, 더욱 바람직하게는 1w/v% 이상이다. 또한, 보다 바람직하게는 4w/v% 이하, 더욱 바람직하게는 3w/v% 이하이다.

본 발명의 안과용 조성물의 실시 태양으로서, 다른 규격의 MC를 3종류 이상 혼합할 수도 있다. 3종류 이상의 MC를 혼합한 조성물은, 1종류의 MC에 의한 조성물보다 인간의 체온 부근(34∼38 ℃)에서의 증점이 비교적 신속하므로 바람직하다. 2종류의 MC를 혼합한 조성물은, 실온(1∼30 ℃)에 있어서 액체(졸)로 보존 가능하도록 점성을 조정하기 쉬우므로, 더욱 바람직하다.

MC의 조합이 2종류인 경우, 상기 조성물에 있어서, 1종류의 MC의 농도는 0.1∼3 w/v%인 것이 바람직하다. MC의 농도가 0.1w/v% 이상인 경우, 인간의 체온 부근(34∼38 ℃)에서의 증점이 인간의 체온 부근(34∼38 ℃)에서 증점하므로, 바람직하다. 또한 MC의 농도가 3w/v% 이하인 경우, 실온(1∼30 ℃)에 있어서 점성이 낮은 수용액을 조제하기 쉬우므로 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.1w/v% 이상, 더욱 바람직하게는 0.2w/v% 이상이다. 보다 바람직하게는 2.5w/v% 이상이다.

MC의 조합이 2종류인 경우, 다른 규격(바람직하게는 점도)의 MC를, 질량비로서, 1:30∼30:1의 비율로 혼합하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1:24∼24:1의 비율, 더욱 바람직하게는 1:4∼4:1이다. 특히, 표시 점도가 4인 MC인 표시 점도가 15인 MC의 조합, 표시 점도가 4인 MC와 표시 점도가 400인 MC의 조합, 또는 표시 점도가 15인 MC와 표시 점도가 400인 MC의 조합을, 상기한 질량비로 병용하는 것이 바람직하다. 특히, 표시 점도가 4인 MC와 표시 점도가 15인 MC의 조합을, 상기한 질량비로 병용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도, 1:4∼4:1의 질량비로 병용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 안과용 수성 조성물의 실시 태양으로서, MC 이외의 성분으로서는 이하의 농도 범위가 보다 바람직하다.

PEG의 농도는 0.5∼4.0 w/v%의 범위에서, 농도가 0.5w/v%보다 낮은 경우에는 국소(局所)에서의 겔이 생성하기 어려우므로 실용성이 부족하고, 또한, 4w/v%보다 높으면 겔화 온도가 낮아져 바람직하지 않다.

폴리프로필렌글리콜의 농도는 0.1∼4 w/v%의 범위에서, 농도가 4w/v%보다 높으면 눈 자극의 점에서 바람직하지 않다.

PVP의 농도는 0.5∼4.0 w/v%의 범위에서, 농도가 0.5w/v%보다 낮은 경우에는 국소에서의 겔이 생성하기 어려우므로 실용성이 부족하고, 또한, 4w/v%보다 높으면 졸의 점도가 높아져서 바람직하지 않다.

시트르산의 농도는 1.0∼4.0 w/v%의 범위에서, 농도가 1.0w/v%보다 낮은 경우에는 국소에서의 겔이 생성하기 어려우므로 실용성이 부족하고, 또한, 4w/v%보다 높으면 눈 자극의 점에서 바람직하지 않다.

본 발명의 조성물은,

(A) 표시 점도가 4인 MC와, 표시 점도가 15인 MC를, 질량비 1:4∼4:1로, 합계 농도가 0.2∼5 w/v%가 되는 양과,

(B) 0.5∼4.0 w/v%의, 중량평균분자량이 4000 또는 8000인 PEG와,

(C) 0.5∼4.0 w/v%의 PVP K25와,

(D) 1.0∼4.0 w/v%의 시트르산 또는 그의 나트륨염을 포함하는 것이 가장 바람직하다. 이 조성물의 pH 조정제는, 수산화 나트륨 또는 황산인 것이 바람직하다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은, 포유류의 체온 부근의 온도에서 겔화하는 것이 바람직하므로, 본 발명의 안과용 수성 조성물의 겔화 온도(졸로부터 겔로 상전이를 일으키는 온도)는, 약 30℃∼40℃인 것이 바람직하고, 34℃∼40℃인 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 안과용 수성 조성물은, 실온(1∼30 ℃)에서 즉시 투여 가능한 액제로서 실온에서 보존할 수 있다. 상기 (B)∼(D) 성분의 농도를 조정함으로써, 겔화 온도를 미세하게 조정할 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물은, 드라이아이 등의 각막상피 장애 치료약으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은 또한, 건성 각결막염, 누액 감소증에서의 누액 보충을 위한 인공 누액, 누액 부족에 따른, 콘텍트렌즈 착용 시의 불쾌감, 눈의 건조, 눈의 피로, 눈의 흐릿함에서의 누액 보충을 위한 인공 누액, 눈의 건조에 의한, 따끔거리는 증상, 자극에서의 누액 보충을 위한 인공 누액으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은 또한, 각막의 건조를 억제하고, 각막을 보호하기 위한 인공 누액 또는 누액량을 증대시키는 인공 누액으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은 또한, 눈 표면에서 체류하고, 각막상피 장애를 경감하는 인공 누액으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은 또한, 각막 손상을 조기에 회복시킴으로써 각막 장애를 회복할 수 있는 인공 누액으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물에는 드라이아이에 대한 유효 성분으로서 또는 인공 누액의 유효 성분으로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산 나트륨, 건조 탄산 나트륨, 황산 마그네슘, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 이수소 칼륨 등의 무기염류 외에, 포도당 등의 당류, L-아스파라긴산 칼륨, L-아스파라긴산 마그네슘, L-아스파라긴산 마그네슘·칼륨 [등량 혼합물], 아미노에틸술폰산(이하, 타우린이라고도 함), 콘드로이틴 황산 나트륨 등의 아미노산류 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐알코올, 히알루론산 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 하이드록시에틸셀룰로오스, 히프로멜로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 등의 고분자화 합물을 배합해도 된다. 이들 유효 성분의 배합량은 기대되는 약효가 얻어지는 농도이면 특별히 제한은 없다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은 통상 pH 3∼10으로 조정되고, 특히 눈 자극의 점에서 pH 5∼8로 조정되는 것이 바람직하다. 본 발명의 인공 누액의 pH를 조정하기 위하여, 통상 첨가되는 각종 pH 조정제를 사용해도 된다. 예를 들면, 산류, 염기류, 아미노산류 등이 있다. 산류로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 붕산, 아세트산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산 등이 있다. 염기류로서는, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등이 있다. 아미노산류로서는, 글리신, 히스티딘, 입실론아미노카프론산 등을 예로 들 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물은, 필요에 따라, 약학적으로 허용할 수 있는 등장화제, 가용화제, 보존제 및 방부제 등을 함유할 수도 있다. 등장화제로서는 크실리톨, 만니톨, 포도당 등의 당류, 프로필렌글리콜, 글리세린, 염화나트륨, 염화칼륨 등을 예로 들 수 있다. 가용화제로서는, 폴리소르베이트80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 시클로덱스트린을 예로 들 수 있다.

보존제로서는 벤잘코늄 염화물(이하, BAC라고도 함), 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 등의 이온계 보존제, 글루콘산 클로로헥시딘, 클로로헥시딘염산염, 1,1-디메틸비구아니드 염산염, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 알렉시딘, 헥세티딘, N-알킬-2-피롤리디논 등의 비구아니드계 보존제, 염화폴리돌로늄 등의 폴리쿼터늄계 보존제, 파라하이드록시벤조산 메틸, 파라하이드록시벤조산 프로필, 파라하이드록시벤조산 부틸 등의 파라벤류, 클로로부탄올, 페닐에틸알코올, 브로노폴 및 벤질알코올 등의 알코올류, 데하이드로아세트산 나트륨, 소르브산 및 소르브산 칼륨 등의 유기산 및 그의 염류를 사용할 수 있다.

점안액에서 범용성이 높은 방부제인 벤잘코늄 염화물은, 일반식: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시된다. 그리고, 상기 일반식에 있어서, R은 알킬기를 나타낸다. 본 발명의 조성물에 있어서, 벤잘코늄 염화물은 오카미(岡見) 화학공업 주식회사로부터 판매되고 있는 것을 사용했다.

또한, 그 외의 첨가제로서 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 히알루론산 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 콘드로이틴 황산 나트륨 혹은 폴리아크릴산 나트륨 등의 증점제(增粘劑), EDTA(에틸렌디아민 사아세트산) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 토코페롤 및 그의 유도체, 아황산 나트륨 등의 안정화제를 예로 들 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 조성물의 제조법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 시트르산을 약60∼70 ℃의 열수에 분산시키고, 10℃ 이하로 냉각한다. 필요에 따라, 여기에, 무기염류, 그 외의 유효 성분, 첨가제 등을 첨가 용해하고 양호하게 혼합한다. 얻어진 용액의 pH를 필요에 따라 pH 조정제로 조정하고, 멸균 정제수로 메스업하여 본 발명의 안과용 수성 조성물을 조제한다. 상기 조성물을 멸균 후, 플라스틱제 점안 보틀에 충전하여, 사용에 제공할 수 있다. 본 발명의 안과용 수성 조성물은, 포유류, 특히 인간의 눈에 적용하는 점안제로서 사용된다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.

<시험예 1A>

메틸셀룰로오스(신에쓰화학공업(信越化學工業)(주) 제조, 메톨로즈(등록상표) SM-4 및 SM-15), 폴리에틸렌글리콜(CARBOWAX(등록상표) PEG8000, 다우·케미컬 사 제조), 폴리비닐피롤리돈(PVP k25) 및 구연산 나트륨을 소정량 혼합하고, 60∼70 ℃로 가열한 멸균 정제수에 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후, 교반하면서 10℃ 이하로 냉각했다. 전체가 맑게 되어진 것을 확인하고, 벤잘코늄 염화물을 소정량 첨가하고, 용해했다. 또한, 1M의 수산화나트륨 수용액 또는 1M의 황산 수용액으로 pH를 7.0으로 조정 후, 멸균 정제수로 소정의 용량으로 메스업하여, 본 발명의 안과용 수성 조성물을 조제하였다(실시예 1, 2). 처방 내용을 표 1에 나타내었.

그리고, 표 중, 각 성분의 배합량은 모두 w/v%로 표시하였다.

[표 1]

비교예로서, 특허문헌 1의 실시예-3 및 4와 특허문헌 4의 실시예-7, 특허문헌 3의 실시예-5를 각 특허문헌에 기재된 방법으로 조제하였다(비교예 1∼4). 처방 내용을 표 2에 나타내었다.

[표 2]

표 1, 2에 나타낸 실시예 또는 비교예의 온도와 점도의 관계를 조사하기 위하여, 각 수성 조성물의 점도 거동(擧動)을 관찰했다.

실시예 1, 2 및 비교예 1∼4의 조성물의 20℃∼40℃에서의 점도를 측정하여, 온도와 점도의 관계를 평가했다. 안톤펄사에서 제조한 레오미터(Modular Compact Rheometer 102)로 점도를 측정했다. 조제한 본 발명의 조성물, 약 1mL를 직경 약 50mm의 패럴렐 플레이트와 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티어와 패럴렐 플레이트의 갭은 0.5mm로 설정했다. 측정 개시 전에 시료를 5분간 5℃로 보냉했다. 측정 개시로부터, 각 측정 온도까지 서서히 승온(昇溫)하였다. 각 측정 온도에서 240초간 유지하고 점도를 측정했다. 결과를 도 1에 나타내었다.

본 발명의 조성물인 실시예 1, 2는 32℃까지 저점도를 유지하고, 34℃로부터 40℃ 사이에 급격하게 점도가 상승했다. 비교예 1에서는 34℃로부터 40℃ 사이에 점도가 약간 상승하지만, 전체적으로 저점도로 이행했다. 비교예 2, 3에서는 32℃로부터 점도가 상승하고 비교예 4에서는 25℃ 부근에서 갑자기 점도가 상승했다.

비교예 2, 3은 겔화 온도가 본 발명의 조성물보다 실온에 가깝고, 비교예 4에서는 실온에서 크게 증점하므로, 실온에서의 보존은 곤란한 것으로 나타났다. 한편, 본 발명의 안과용 수성 조성물은, 실온(1∼30 ℃)에서 즉시 투여 가능한 액제로서 보존할 수 있는 것으로 나타났다.

<시험예 1B>

전술한 실시예 1, 2와 동일하게 하기와 같이 실시예 4∼39를 조제했다. 메틸셀룰로오스(SM-4, SM-15 및 SM-400), 폴리에틸렌글리콜(PEG8000, PEG4000, PEG400 및 PEG300), 폴리비닐피롤리돈(PVP k25, PVP k30 및 PVP k90) 및 구연산 나트륨을 소정량 혼합하고, 표 6의 실시예를 조제하는 경우에는 붕산 혹은 히알루론산을 소정량 더욱 혼합하고, 60∼70 ℃로 가열한 멸균 정제수에 첨가하고, 교반함으로써 분산시켰다. 균일하게 분산한 것을 확인 후, 교반하면서 10℃ 이하로 냉각했다. 전체가 맑게 된 것을 확인하고, 표 3∼7에 나타낸 다른 성분을 소정량 첨가하고, 용해했다. 또한, 1M의 수산화나트륨 수용액 또는 1M의 황산 수용액으로 pH를 조정 후, 멸균 정제수로 소정의 용량으로 메스업하여, 본 발명의 안과용 수성 조성물을 조제했다.

실시예와 동일한 수순으로 비교예 A를 조제했다.

처방 내용을 표 3∼7에 나타내었다.

실시예 4∼39 및 비교예 A의 조성물에 20℃∼40℃에서의 점도를 측정하여, 온도와 점도의 관계를 평가했다. 안톤펄사에서 제조한 레오미터(Modular Compact Rheometer 102)로 점도를 측정했다. 조제한 본 발명의 조성물, 약 1mL을 직경 약 50mm의 패럴렐 플레이트와 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티에와 패럴렐 플레이트의 갭은 0.5mm로 설정했다. 측정 개시 전에 시료를 5분간 5℃로 보냉했다. 측정 개시로부터, 각 측정 온도까지 서서히 승온하였다. 각 측정 온도에서240초간 유지하고 점도를 측정했다. 결과를 표 3∼7에 나타내었다.

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

표 3∼7로부터, 본 발명의 조성물인 실시예 4∼39는, 32℃까지 저점도를 유지하고, 34℃로부터 40℃ 사이에 급격하게 점도가 상승했다.

표 3으로부터, 본 발명의 조성물은 MC의 종류에 관계없이 조제 가능하며, 열겔의 특성을 가지는 것으로 나타났다.

표 3의 실시예 8과 실시예 9를 비교하면, 표시 점도가 큰 MC의 비율이 증가할수록 저온에서의 점도가 커지는 것이 밝혀졌다.

표 4로부터, PVP의 종류 내지 중량평균분자량에 관계없이, 본 발명의 조성물이 조제 가능하며, 열겔의 특성을 가지는 것으로 나타났다.

표 4의 실시예 13과 실시예 14를 비교하면, 구연산 나트륨의 농도가 낮은 조성물이 34∼40 ℃에 있어서 점도의 상승이 완만했다.

표 4의 실시예 12와 실시예 13을 비교하면, 폴리에틸렌글리콜의 농도가 낮은 조성물이 34∼40 ℃에 있어서 점도의 상승이 완만했다.

표 4의 실시예 13과 실시예 15를 비교하면, PVP의 농도가 낮은 조성물이 34∼40 ℃에 있어서 점도의 상승이 완만했다.

표 5로부터, 본 발명의 조성물에 있어서 각종 방부제의 첨가가 가능하며, 열겔의 특성에 영향을 주지 않는 것이 밝혀졌다.

표 6으로부터, 본 발명의 조성물에 있어서 붕산과 같은 산류, 히알루론산과 같은 증점제, 트로메타몰와 같은 염기류, 타우린 등의 아미노산의 첨가가 가능하며, 열겔의 특성에 영향을 주지 않는 것이 밝혀졌다.

표 6으로부터, 폴리에틸렌글리콜의 종류 내지 중량평균분자량에 관계없이, 본 발명의 조성물이 조제 가능하며, 열겔의 특성을 가지는 것으로 나타났다.

표 7로부터, 본 발명의 조성물에 있어서 각종 무기염류의 첨가가 가능하며, 열겔의 특성에 영향을 주지 않는 것이 밝혀졌다.

표 4로부터, 구연산 나트륨 및 폴리에틸렌글리콜이 본 발명의 조성물에서의 열에 의한 점도의 상승에 영향을 주고 있는 것이 밝혀졌다.

표 4로부터, 전술한 구연산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 정도는 아니지만, PVP가 본 발명의 조성물에서의 열에 의한 점도의 상승에 영향을 주고 있는 것이 밝혀졌다.

표 5로부터, 방부제의 종류에 한정하지 않고 첨가 가능한 것으로 나타났으므로, 본 발명은 수성 의약용 조성물로서 적합한 것으로 나타났다.

표 6 및 표 7로부터, 본 발명의 조성물이 인공 누액용 조성물로서 적합한 것으로 나타났다.

표 3∼7로부터, 본 발명의 조성물은, 실온(1∼30 ℃)에서 즉시 투여 가능한 액제로서 보존할 수 있는 것으로 나타났다.

표 3∼7로부터, 본 발명의 조성물은, 안과용 수성 조성물에 적합하며, 투여 후의 눈 표면의 온도에 반응하고, 즉시 증점하여 체류성이 있는 것이 시사되었다.

<시험예 1C>

전술한 실시예 1, 2과 동일한 수순으로 실시예 40∼52를 조제하고, 20℃∼40℃에서의 점도를 측정했다. 처방 내용 및 측정 결과를 표 8에 나타내었다.

[표 8]

실시예 40, 42, 46은 20∼32 ℃ 부근의 점도가 낮지만, 36∼40 ℃의 체온 부근에서 점도가 상승하고 있다.

실시예 49, 51, 52, 53은 30∼34 ℃에서 점도가 낮지만, 38, 40℃에서 점도가 급격하게 상승하고 있다.

본 시험의 점도 측정에서 관찰한 점도 거동을 가지고, 본 발명의 다른 실시예와 동일하게 점도 추이를 가지므로, 실시예 40∼52에서도 본 발명의 특징을 구비하고 있는 것으로 나타났다.

<시험예 2>

표 1에 나타낸 실시예 2 및 표 2에 나타낸 비교예 2∼4에 대하여, 겔화 시의 요변성을 검토했다.

실시예 2 및 비교예 2∼4의 조성물에 대하여, 안톤펄사에서 제조한 레오미터(Modular Compact Rheometer 102)를 사용하여 겔화 후의 조성물에 대하여 전단(剪斷) 응력과 변형의 관계를 구하였다. 전단 응력을 증가시켰을 때에 변형과 비례 관계가 아니게 되는 포인트가 있으면 요변성이 있는 것으로 평가했다.

조제한 본 발명 및 비교예의 조성물, 약 1mL를 직경 약 50mm의 패럴렐 플레이트와 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티에와 패럴렐 플레이트의 갭은 0.5mm로 설정했다. 측정 개시 전에 측정 시료를 5분간 5℃로 보냉했다. 측정 개시로부터 약 10분간 36℃로 유지했다. 다음으로, 240초간 25℃로 유지한 후에, 진동 측정으로, 주파수 1(Hz), 전단 응력을 0.01∼10 Pa로 변화시켰을 때의 변형을 구했다. 결과를 도 2에 나타내었다.

본 발명의 조성물인 실시예 및 비교예 2, 3은 모두 응력과 변형이 비례 관계가 아니게 되는 포인트(항복점 응력)가 존재하므로, 요변성이 있다는 결과를 나타낸다. 비교예 4에서는 본 시험 조건에서 항복점 응력은 존재하지 않으므로, 요변성은 없는 것으로 나타났다.

<시험예 3A>

표 1에 나타낸 실시예 1, 2 및 표 2에 나타낸 비교예 1∼3에 대하여, 일정 기간에서 가열과 냉각을 반복하여 점도를 측정하고, 재현성을 평가했다. 본 발명의 조성물, 실시예 2에 대하여, 20℃와 36℃로의 온도 조절을 반복했을 때의 점도 변화를 평가했다. 안톤펄사에서 제조한 레오미터(Modular Compact Rheometer 102)로 점도를 측정했다. 조제한 본 발명의 조성물, 약 1mL를 직경 약 50mm의 패럴렐 플레이트와 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티에와 패럴렐 플레이트의 갭은 0.5mm로 설정했다. 측정 시료는 측정 개시 전에 10분간 5℃로 보냉했다. 측정 개시로부터, 36℃로 승온하고 240초간 유지한 후에 점도를 측정하고, 다음으로, 20℃로 냉각하고 240초간 유지한 후에 점도를 측정했다. 이 36℃와 20℃의 조작을 4회 반 반복하였다. 비교예 4는 36℃에서의 점도가 매우 높고, 다른 시료와 동일 조건으로 측정할 수 없었다. 따라서, 실시예 1, 2 및 비교예 1∼3의 결과를 도 3에 나타내었다.

본 발명의 조성물, 실시예 1, 2는 2∼5 회째의 조작에 있어서 36℃에서는 점도가 상승하여 300∼600 mPa·s를 나타내고, 20℃에서는 점도가 100 mPa·s 이하를 나타내었다. 가열과 냉각의 조작을 4회 이상 반복해도 열에 대한 응답성을 유지하고 있었다. 본 발명의 조성물에서의 36℃에서의 증점성은, 비교예 1∼3보다 강한 상태를 유지하고 있는 것으로 나타났다.

<시험예 3B>

표 3에 나타낸 실시예 9, 10에 대하여, 일정 기간에서 가열과 냉각을 반복하여 점도를 측정하고, 재현성을 평가했다.

시험 조작은 시험예 3A와 동일하다. 결과를 도 4에 나타내었다.

시험예 3B의 시험 결과로부터, 본 발명의 실시예는 가열과 냉각의 조작을 반복해도 열에 대한 응답성을 유지하고 있는 것으로 나타났다.

<시험예 4>

표 1에 나타낸 실시예 2 및 표 2에 나타낸 비교예 1∼4의 온도와 용액 상태(졸 및 겔)의 관계를 검토하고, 각 수성 조성물의 겔화 재현성을 구했다.

실시예 2 및 비교예 1∼4의 조성물의 30℃로부터 36℃로 승온했을 때의 용액 상태(졸 및 겔)의 관계 및 30℃에서 겔 구조를 붕괴시킨 후의 겔화 재현성을 평가했다. 안톤펄사에서 제조한 레오미터(Modular Compact Rheometer 102)를 사용하여 진동 측정에 의해 겔화의 지표가 되는 저장 탄성률(G')와 손실 탄성률(G'')을 측정하고, G''/G'의 식으로 구해지는 손실 정접(tan(δ))의 값을 구했다. 일반적으로, tan(δ)>1을 나타내는 것을 졸, tan(δ)<1을 나타내는 것이 겔인 것으로 되어 있다(겔 컨트롤-겔을 잘 만드는 방법과 겔화 억제-, 2009년6월, 발행: 주식회사 정보기구).

조제한 본 발명의 실시예 및 비교예, 약 1mL를 각각 직경 약 50mm의 패럴렐 플레이트와 온도 컨트롤용 펠티어 사이에 세팅하였다. 펠티에와 패럴렐 플레이트의 갭은 0.5mm로 설정했다. 측정 시료는 측정 개시 전에 10분간 5℃로 보냉했다. 측정 개시로부터 약 1분간 30℃로 승온하고 30초 정도 유지했다. 주파수 1(Hz), 변형 5%의 시험 조건에서 진동 측정하고, 다음으로, 약 30초간 36℃로 측정 시료를 승온하고, 그대로 150초 정도 온도를 유지했다. 그 후, 30℃, 전단 응력 10 Pa의 조건에서 패럴렐 플레이트를 회전시킴으로써 겔 구조를 붕괴시켰다. 36℃로 다시 승온하면서 측정하였고, 이 조작을 10회 반복하였다. 1회째의 겔화 거동과, 겔화 재현성의 평가에 있어서 5회째 및 10회째의 결과를 도 5∼도 7에 나타내었다.

1회째의 겔화의 측정에 있어서, 비교예 4이 가장 빨리 tan(δ)<1이 되어 겔화되어 있었다. 그 후, 비교예 3, 실시예 2, 비교예 2의 순으로 겔화하고, 비교예 1은 이 시간 내에서의 겔화는 일어나고 있지 않은 것을 알았다. 겔화하는 순번은 시험예 1의 36℃에서의 점도와 대략 일치했다.

겔화 재현성의 평가에서는, 비교예 1∼4는 조작 횟수를 거듭할 때마다 졸로의 전이가 좋지 못하게 되어 있었다. 실시예 2는, 졸로의 전이가 약하게 되어 있지만, 10회째의 조작에 있어서도 비교예보다 오랜 시간 졸 상태를 유지하고 있었다.

본 발명의 실시예에 의해, 2종류의 메틸셀룰로오스를 적절한 비율로 혼합함으로써, 겔화 재현성이 양호하게 되는 것이 이 결과로부터 나타났다.

시험예 3A, 3B 및 4의 결과로부터, 본 발명의 특징은 표시 점도가 상이한 MC를 각종 혼합하여 조제함으로써 얻어지는 것으로 나타났다.

<시험예 5A 각막 보호 작용의 평가>

(1) 시료 용액

표 9의 실시예 3, 비교예 5 및 비교예 6을 시험예 1과 동일하게 조제했다. 대조군으로서 생리식염액(히카리제약)(이하, "생식"이라고도 함)을 가하였다.

[표 9]

(2) 시험 방법

유색 집토끼(계통; Kbt:Dutch, 반입 시 체중 1.5∼2.0 kg, 바이오테크)를 안락사시켜 각막을 채취하였다(n=3). 그 후, 채취한 각막을 35℃에서 40분간, 인큐베이터 내에서 건조시켰다. 건조 개시 직후로부터, 실온에서 보존한 실시예 3 및 생식과 5℃에서 보존한 후 사용 직전에 실온으로 되돌린 비교예 5와 비교예 6을, 채취한 각막 상에 1분 간격으로 각각 10μL×6회씩(합계 60μL) 적하했다. 건조 후, 각막을 생식으로 세정하고, 1% 메틸렌 블루(나카라이테스크)를 사용하여 염색하고, 400μL의 추출액(아세톤(와코순약공업):포화 황산 나트륨(와코순약공업) 수용액=7:3, 용량비)에 일주야 이상 침지하여 각막에 잔류한 메틸렌 블루를 추출하고, 각 추출액의 660㎚에서의 흡광도를 측정했다.

결과를 도 8에 나타내었다.

본 발명의 실시예 3의 흡광도는, 비교예 5 및 비교예 6 또는 생리식염액보다 낮은 결과였다.

시험예 5A의 결과로부터, 생식 또는 비교예 5 및 비교예 6과 같은 기존의 열겔화 제제보다, 본 발명의 실시예 3이 각막의 건조를 억제하는 특징이 있는 것을 나타내었다.

따라서, 본 발명의 조성물은 각막 보호 작용을 가지는 것이 시사되었다.

<시험예 5B 각막 보호 작용의 평가 2>

(1) 시료 용액

표 9의 비교예 5, 표 4의 실시예 17 및 표 6의 실시예 32를 시험예 1과 동일하게 조제했다. 대조군으로서 생리식염액(히카리제약)을 가하였다.

(2) 시험 방법

유색 집토끼(계통; Kbt:Dutch, 반입 시 체중 1.5∼2.0 kg, 바이오테크)를 안락사시켜 각막을 채취했다. 그 후, 채취한 각막에 실시예 17, 실시예 32 및 비교예 5를 150μL씩 적하하고, 35℃에서 40분간, 인큐베이터 내에서 건조시켰다. 건조 후, 각막을 생식으로 세정하고, 1% 메틸렌 블루(나카라이테스크)를 사용하여 염색하고, 400μL의 추출액(아세톤(와코순약공업):포화 황산 나트륨(와코순약공업) 수용액=7:3, 용량비)에 일주야 이상 침지하여 각막에 잔류한 메틸렌 블루를 추출하고, 각 추출액의 660㎚에서의 흡광도를 측정했다. 결과를 도 9에 나타내었다.

본 발명의 실시예 17 및 실시예 32는 비교예 5 또는 생리식염액보다 낮은 흡광도를 나타낸다.

시험예 5B의 결과로부터, 생식 또는 비교예 5과 같은 기존의 열겔화 제제보다, 본 발명의 실시예가 각막의 건조를 억제하는 특징이 있는 것을 나타내었다.

<시험예 6 본 발명 및 기존 제품에서의 각막 보호 작용의 비교>

(1) 시료 용액

실시예로서, 표 9의 실시예 3을 시험예 1과 동일하게 조제했다.

비교예로서, 노바티스파마 주식회사에서 제조한 SYSTANE(등록상표) ULTRA를 "비교예 가"로 했다. 또는 동사 제조의 SYSTANE(등록상표) GEL DROPS를 "비교예 나"로서 사용했다. 대조군으로서 생리식염액(히카리제약)을 가하였다.

(2) 시험 방법

백색 집토끼(계통; Kbs:JW, 체중 3.5kg 이상, 기타야마(北山) 라베스)를 안락사시켜 각막(n=3∼7)을 채취한 후, 각막 상에 생리식염액, 실시예 3, 비교예 가 및 비교예 나를 각각 150μL씩 적하했다. 적하 후, 각막을 35℃에서 40∼50 분간, 인큐베이터 내에서 건조시켰다. 건조 후, 각막을 생리식염액으로 세정하고, 1% 메틸렌 블루(나카라이테스크)을 사용하여 염색하고, 400μL의 추출액(아세톤(와코순약공업):포화 황산 탄산나트륨(와코순약공업) 수용액=7:3, 용량비)에 일주야 이상 침지하여 각막에 잔류한 메틸렌 블루를 추출하고, 각 추출액의 660㎚에서의 흡광도를 측정했다.

결과를 도 10에 나타내었다.

본 발명의 실시예 3의 흡광도는 비교예 가보다 낮고, 비교예 나와 동등 이상이었다.

시험예 6의 결과로부터, 본 발명의 안과용 수성 조성물은, 비점성 수성 제제와 비교하여 동등 또는 그 이상의 장애 방지 효과를 가지는 것이 시사되었다.

<시험예 7 본 발명 및 시판품에서의 눈 표면 체류성의 비교>

(1) 시료 용액

실시예로서, 표 1의 실시예 2를 시험예 1과 동일하게 조제하고, 점안 보틀에 충전했다.

비교예로서, 시험예 6과 동일하게 비교예 가 및 비교예 나를 사용했다.

이 시료 용액에 1mg/mL로 되도록 플루오레사이트(등록상표) 정맥주사(500mg)를 가하였다.

(2) 시험 방법

백색 집토끼(계통; Kbs:JW, 기타야마 라베스)의 안검을 천천히 안구로부터 떼어 놓고, 각막 상에 실시예 2, 비교예 가 및 비교예 나를 각각 30μL 적하 후, 상하 양쪽 안검을 가볍게 잡고 강제적으로 30초 폐안(閉眼)시켰다. 점안 30분 후에 눈 표면을 생리식염액 100μL로 양호하게 헹군 후, 세정액을 회수하여 검체로 했다. 동시에, 점안 후 강제 깜박임 하에서의 눈 표면의 세정액 회수에 대해서도 이하의 수순으로 행하였다. 안검을 천천히 안구로부터 떼어 놓고, 각막 상에 30μL를 적하 후, 상하 양쪽 안검을 가볍게 잡고 강제적으로 30초 폐안시키고, 10초에 1회의 빈도로, 강제 깜박임시켰다. 점안 30분 후에 눈 표면을 생리식염액 100μL로 양호하게 헹군 후, 세정액을 회수하고 검체로 했다.

각 검체의 480㎚(여기 파장) 및 520㎚(흡수 파장)를 측정하고, 형광 색소 농도를 산출했다.

결과를 도 11에 나타내었다.

눈 표면 세척액 중의 형광 색소 농도를 비교한 바, 깜박임에 관계없이 본 발명의 실시예 2는 비교예 가와 동등한 형광 색소 농도를 나타내고, 비교예 나보다 높은 형광 색소 농도를 나타내었다.

시험예 7의 결과로부터, 본 발명의 조성물은 눈 표면의 체류성에 있어서 수용액의 제제보다 우수한 것이 시사되었다.

<시험예 8 누액량의 측정>

(1) 시료 용액

대조군으로서, 인산 완충 생리식염수(GIBCO(등록상표) PBS buffers, 라이프 테크놀로지즈 코포레이션)를 사용했다.

소정량의 벤잘코늄 염화물[알킬기의 탄소수: 14](벤질디메틸테트라데실암모늄클로라이드 수화물, 도쿄화성공업주식회사)을 미량의 에탄올에 용해한 후, 생리식염수로 메스업하여 0.1(w/v)% BAC 용액을 조제했다.

(2) 시험 방법

0.1(w/v)% BAC 용액을 백색 집토끼(계통; Kbs:JW, 기타야마 라베스)의 양쪽 눈에 마이크로 튜브로 20μL씩, 1일 2회(아침, 저녁), 2주 동안 연일 투여했다.

상기와 투여 시간을 늦추어, 아침, 저녁 동안, 3시간마다가 되도록, 실시예 2 또는 인산 완충 생리식염수를 30μL씩 양쪽 눈에, 1일 3회, 2주 동안 연일 투여했다. 실시예 2는 점안 보틀에 의해 투여했다. 인산 완충 생리식염수는 마이크로 피펫에 의해 투여했다. 시험 개시 전과 1주일 후 및 2주일 후에 쉬르머(Schirmer) 시험지(아유미제약주식회사)를 사용하여 누액을 채취했다. 결과를 도 12 및 표 10에 나타내었다.

[표 10]

실시예 및 대조군을 어느 것도 투여하지 않는 피험물질 비투여군에서는, 2주일 후에 누액량의 저하가 인정되었다.

인산 완충 생리식염수 투여군에서는, 2주일 후에 누액량의 약간의 증가가 인정되었다.

한편, 본 발명의 실시예 2 투여군에서는, 경시적(經時的)인 누액량의 증가가 인정되었다.

시험예 8의 결과로부터, 실시예 2를 연일 투여함으로써, BAC 수용액의 점안에 수반하는 누액량의 저하를 억제하고, 누액량을 더욱 증가시키는 것이 밝혀졌다.

<시험예 9 각막 손상에 대한 효과>

(1) 시료 용액

대조군으로서, 생리식염수(오쓰카생식주(500mL)(등록상표), 오쓰카제약주식회사)를 사용했다.

비교예로서, 노바티스파마사에서 제조한 SYSTANE(등록상표) ULTRA를 비교예 가로 했다.

소정량의 벤잘코늄 염화물(도쿄화성주식회사)을 미량의 에탄올에 용해한 후, 생리식염수로 메스업하여 0.1(w/v)% BAC 용액을 조제했다.

(2) 시험 방법

본 시험 방법은 Yuqiu Zhang 등의 방법(Drug and chemical toxicology 2016.39(4)455-460)을 참고로 했다.

하루에 3회(아침부터 저녁까지 4시간마다), 0.1(w/v)% BAC 용액을 백색 집토끼(계통; Kbs:JW, 기타야마 라베스)의 양쪽 눈에 마이크로 피펫으로 20μL씩, 연일 투여했다. 투여 기간은 투여일을 포함하여 42일간으로 했다. 투여 전 및 42일간 투여 후로 포터블슬릿램프 고와 SL-17(고와(興和)주식회사 제조, 이하 SL-17이라고 함)를 사용하여 각막 표면의 장애 정도를 관찰했다.

0.1(w/v)% BAC 용액을 42일간 투여 후에, 하루에 4회(아침부터 저녁까지의 2.5∼3 시간마다), 실시예 3, 비교예 가 및 생리식염수의 각각을 마이크로 피펫으로 30μL씩 백색 집토끼의 양쪽 눈(1군 각 5마리, n=10눈)에 연일 투여했다. 투여 기간은 투여일을 포함하여 12일간으로 했다. 각막을 플루오레세인 염색하고 나서 3분 경과 후에 생리식염수로 세정했다. SL-17을 사용하여 각막 표면의 장애 정도를 관찰했다. 각 군에 대하여, 각막 손상 스코어를 산출했다. 결과를 도 13, 14에 나타내었다. 도 14에는, 무처치(Control), 생리식염수, 실시예 3 혹은 비교예 가의 투여 개시로부터 12일째에 각막 장애를 관찰한 사진을 나타내었다.

0.1% BAC 용액을 반복 투여함으로써, 중도(重度)의 각막 장애가 확인되었다. BAC 용액 투여 종료 후, 무처치(Control)군 및 생리식염수 투여군에서는, 완만하게 각막 장애가 회복하고 있는 것으로 나타났다. 또한, 비교예 가 투여군은, 무처치 및 생리식염수 투여군보다 각막 장애 복구의 정도가 양호한 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 실시예 3 투여군에서는, 어느 군보다 각막 장애 복구가 양호한 것으로 나타났다.

시험예 9의 결과로부터, 실시예 3을 반복 투여함으로써, 각막 장애가 조기에 회복하는 것이 시사되었다.

[산업상 이용가능성]

체온 부근의 온도에서 급격하게 증점하는 본 발명의 안과용 수성 조성물은 생체에 투여한 경우, 투여 부위에서 신속하게 겔화하여 머무르므로, 눈 표면의 누액을 유지시킬 수 있다. 또한, 지역이나 계절 등 30℃ 이상의 온도에서 증점한 경우에도 조성물에 약한 힘을 가하는 것만으로 유동성이 높은 조성물로 용이하게 변화하므로, 냉소 보존이 필요없으며, 휴대가 가능하다.

Claims

(A) 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스, (B) 폴리에틸렌글리콜, (C) 폴리비닐피롤리돈, 및 (D) 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 겔화하는, 안과용 수성 조성물.
제1항에 있어서,
(A) 성분이 2종류의 메틸셀룰로오스인, 안과용 수성 조성물.
제2항에 있어서,
2종류의 메틸셀룰로오스가 1:30∼30:1의 질량비로 포함되는, 안과용 수성 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 성분이, 20℃에서의 2w/v% 수용액의 점도가 4∼400 mPa·s인 메틸셀룰로오스인, 안과용 수성 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 성분이, 20℃에서의 2w/v% 수용액의 점도가 4mPa·s, 15mPa·s, 25mPa·s, 100mPa·s, 400mPa·s, 1500mPa·s 또는 4000mPa·s인 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종인, 안과용 수성 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(B) 성분이, PEG8000, PEG4000, PEG800, PEG400 및 PEG300으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류인, 안과용 수성 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(C) 성분이, PVP K17, PVP K25, PVP K30 및 PVP K90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 안과용 수성 조성물.
제1항 내지 제7항에 있어서,
열겔화 인공 누액(淚液)인, 안과용 수성 조성물.
(A) 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스, (B) 폴리에틸렌글리콜, (C) 폴리비닐피롤리돈, 및 (D) 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물.
폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 시트르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여, 각막 보호용, 각막상피 장애 경감용 또는 각막 장애 회복용 안과용 수성 조성물을 조제하기 위한, 적어도 2종류의 메틸셀룰로오스의 사용.