JP7206078B2 - 摩擦によるストレス低減剤 - Google Patents
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Description
増粘剤、油性成分及びアミノ酸類からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、摩擦によるストレス低減剤。
[2]
増粘剤がビニル系増粘剤である、[1]に記載のストレス低減剤。
[3]
油性成分がトコフェロール類又はレチノール類である、[1]に記載のストレス低減剤。
[4]
アミノ酸類がアミノエチルスルホン酸である、[1]に記載のストレス低減剤。
[5]
細胞にシェアストレスを負荷することを含む、摩擦によるストレスを評価する方法。
本実施形態に係る摩擦によるストレス低減剤(単に「本実施形態に係る剤」とも表記する。)は、増粘剤、油性成分及びアミノ酸類からなる群より選択される少なくとも1種を含有する。
増粘剤は、粘性を付与する物質であって、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。増粘剤として、具体的には、ビニル系増粘剤(例えば、ポリビニルアルコール(完全又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン(K25、K30、K40、K50、K60、K80、K85、K90、K120等)、カルボキシビニルポリマーなど)、セルロース系増粘剤(例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)(2208、2906、2910等)、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等)、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸及びその塩、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン等が挙げられる。増粘剤の塩としては、例えば無機塩基との塩(例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属(ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)、アルミニウム等の金属との塩等)が挙げられ、アルカリ金属との塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。増粘剤としては、本発明による効果をより一層高める観点から、ビニル系増粘剤が好ましく、ポリビニルピロリドンがより好ましく、ポリビニルピロリドンK90が更に好ましい。増粘剤は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
油性成分は、常温(15~25℃)で液状、半固形状、または固形状で存在する疎水性成分全般をいい、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。油性成分として、具体的には、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ツバキ油、ダイズ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ヒマシ油等の植物油、ラノリン、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、セレシン等の鉱物油、トコフェロール類(d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール等)、レチノール類(レチノール、レチナール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン等)等の脂溶性ビタミン、メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等のテルペノイド(これらは、d体、l体又はdl体のいずれでもよい)、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等の精油が挙げられる。油性成分としては、本発明による効果をより一層高める観点から、脂溶性ビタミンが好ましく、トコフェロール類、レチノール類がより好ましく、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが更に好ましい。油性成分は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
アミノ酸類とは、分子内にアミノ基とカルボキシ基若しくはスルホ基とを有する化合物又はその誘導体を意味する。アミノ酸類として、アミノ酸及びムコ多糖類、並びにそれらの塩が例示される。アミノ酸類のうち、アミノ酸及びその塩としては、例えば、グリシン、アラニン、γ-アミノ酪酸、γ-アミノ吉草酸等のモノアミノモノカルボン酸及びそれらの塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等のモノアミノジカルボン酸及びそれらの塩;アルギニン、リジン等のジアミノモノカルボン酸及びそれらの塩;アミノエチルスルホン酸(タウリン)等の誘導体及びそれらの塩が挙げられる。また、アミノ酸類のうち、ムコ多糖及びその誘導体、並びにそれらの塩としては、例えば、酸性ムコ多糖として、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルギン酸等の誘導体及びそれらの塩が挙げられる。アミノ酸及びその塩としては、L体、D体、DL体のいずれであってもよい。アミノ酸の塩又はムコ多糖類の塩としては、有機酸との塩(例えば、モノカルボン酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等)、多価カルボン酸塩(フマル酸塩、マレイン酸塩等)、オキシカルボン酸塩(乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)等)、無機酸との塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等)、有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等)、無機塩基との塩(例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属(ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)、アルミニウム等の金属との塩等)等が例示でき、化合物によって適宜選択される。例えば、モノアミノジカルボン酸の場合は、無機塩基との塩が好ましく、特にアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が好ましい。アミノ酸類としては、本発明による効果をより一層高める観点から、アミノエチルスルホン酸が好ましい。アミノ酸類は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
抗ヒスタミン剤:例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、塩酸オロパタジン、塩酸レボカバスチン等。
抗アレルギー剤:例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
ステロイド剤:例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤:例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤:例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン等。
消炎剤:例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、ε-アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、リゾチーム、甘草等。
収斂剤:例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
水溶性ビタミン類:例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等。
局所麻酔剤:例えば、リドカイン等。
その他:例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。
本実施形態に係る摩擦によるストレスを評価する方法(単に「本実施形態に係る評価方法」とも表記する。)は、細胞にシェアストレスを負荷することを含む。
(1)細胞にシェアストレスを負荷する工程(単に、「負荷工程」とも表記する)、
(2)被験物質の非存在下及び存在下におけるストレス関連物質の発現量を測定する工程(単に、「測定工程」とも表記する)、及び
(3)上記(2)測定工程で得られた被験物質の非存在下及び存在下におけるストレス関連物質の発現量の変化に基づいて、摩擦によるストレスの低減作用を評価する工程(単に、「評価工程」とも表記する)
を含む。
不死化ヒト角膜上皮細胞(HCE-T)を、培養プレート(μ-Slide VI0.4、ibidi社製)に7.2×104個播種し、37℃、5%CO2、湿度90%の条件下で2日間培養し、培地交換を行った。さらに1日培養し、細胞がコンフルエントになっていることを確認した後、Pump System(ibidi社製)に接続した。Pump Systemには、事前に以下の表1~4に示す各成分の試験溶液をそれぞれ添加したもの、及び各成分の試験溶液を添加しないものを満たしておいた。ポリビニルピロリドン(ポリビニルピロリドンK90)、トコフェロール類(酢酸d-α-トコフェロール)及びアミノエチルスルホン酸の各試験溶液については、5mbarの圧で両方向性の水流を起こし、4.5dyn/cm2のシェアストレスを負荷した。レチノール類(パルミチン酸レチノール)の試験溶液については、66mbarの圧で両方向性の水流を起こし、49.98dyn/cm2のシェアストレスを負荷した。24時間後に細胞から総RNAを抽出した。総RNAの抽出は、QIAshredder(QIAGEN社製)とRNeasy Mini Kit(QIAGEN社製)を用いた。ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with dDNA Remover(TOYOBO社製)を用いて逆転写PCRを行い、cDNAを作製した。Taq man プローブ(Applied Biosystems社製)を用いて、IL-6、IL-8、MUC1、MUC4及びMUC16のmRNA発現量をApplied Biosystems QuantStudio 3(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて定量的リアルタイムPCR法により評価した。定量的リアルタイムPCR後、各サンプルのCT値を、QuantStudioTM Design & Analysis Softwareの自動解析により算出した。
各サンプルにおける標的因子のΔCT値を、式(1)から算出した。
式(1):ΔCT値=(標的因子のCT値)-(GAPDHのCT値)
静置培養条件におけるサンプルのΔCT値の平均値を算出し、各サンプルのΔΔCT値を、式(2)から算出した。
式(2):ΔΔCT値=(標的因子のΔCT値)-(静置培養条件におけるサンプルのΔCT値の平均値)
各サンプルの、静置培養条件に対する相対的mRNA発現量を、式(3)から算出した。
式(3):各サンプルの相対的mRNA発現量=2-ΔΔCT値
各群の相対的mRNA発現量の平均値及びSD値を算出した。
結果を以下の表1~4に示す。
なお、培養には、insulin(5μg/mL)、hEGF(10μg/mL)、滅菌DMSO(0.5%)、FBS(5%)を添加したDMEM/F-12 (Dulbecco’s Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12、Gibco社製)培地を用い、試験溶液はこの培地に各成分を溶解したものを用いた。
以上より、ポリビニルピロリドン、トコフェロール類、レチノール類及びアミノエチルスルホン酸は摩擦によるストレスを低減させるものと評価されることが確認された。
以下の表5及び6に製剤例を示す。表5及び6における各成分の単位は表中に明記したもの以外はw/v%である。
Claims (4)
- パルミチン酸レチノール、酢酸d-α-トコフェロール及びアミノエチルスルホン酸からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、眼部における瞬目時の摩擦によるストレス低減剤
(但し、ポリビニルピロリドンを含有するものを除く)。 - パルミチン酸レチノールの含有量が30000~50000IU/100mLであり、酢酸d-α-トコフェロールの含有量が0.005~0.05w/v%であり、アミノエチルスルホン酸の含有量が0.1~1.0w/v%である、請求項1に記載のストレス低減剤。
- 眼部における瞬目時の摩擦が、裸眼時の眼部における瞬目時の摩擦である、請求項1又は2に記載のストレス低減剤。
- 眼科組成物である、請求項1~3のいずれか一項に記載のストレス低減剤。
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