KR20010041806A - 효소 각막교정술에 사용되는 각막 경화제의 용도 - Google Patents

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햄파 카라지오지안
죤 와이. 박
빅켄 카라지오지안
필립 베이커
안토니 네스번
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에드워드 에이취. 댄스
아이에스티에이 파머슈티컬즈, 인크.
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Abstract

대상 포유류의 눈에 굴절 이상을 교정하기 위해 효소 각막교정술이 제공된다. 대상의 눈에 각막 경화제를 각막 경화량만큼 투여하여 각막의 재성형이 가속된다. 굴절 이상을 교정할 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈 또는 일련의 렌즈의 영향하에 재성형이 이루어진다. 각막의 오목 곡률이 콘텍트 렌즈의 오목 곡률로 재성형되어서 눈이 정시안이 되게 된다. 각막이 "경화"되어 새로운 정시안 형태가 보유된다. "경화"가 일어난 후, 눈을 정시안으로 되게하는 렌즈가 제거된다.

Description

효소 각막교정술에 사용되는 각막 경화제의 용도 {Use of Corneal Hardening Agents in Enzymeorthokeratology}
각막은 눈 앞면의 투명한 돔(dome)이다. 촛점의 약 80%, 또는 굴절, 시력이 각막에 좌우된다. 각막이 기형이거나 눈의 축 길이가 너무 길거나 너무 짧을 때, 또는 눈의 렌즈가 비정상적으로 작동할 때, 근시(가까운 곳만 보임), 난시(혼탁하게 보임) 또는 원시(먼 곳만 보임)가 얻어질 수 있다. 역사상, 인류는 시력의 개선을 위한 방법을 실험해왔다. 이들 방법은 많은 사람들에게 적당한 양질의 삶을 제공해왔으나, 여전히 한정되어 있다.
안경은, 광이 각막에 도달하기 전에 이 광을 렌즈로 굴절시켜서 각막에 들어오는 각을 변화시킴으로써 눈의 굴절 이상을 교정한다. 많은 생활 양식을 영위하고자 한다면, 안경은 매우 불편하다. 그리고, 일부 사람들에게는 원하는 시력이 제공되지 않는다. 안경을 벗을 때, 굴절 이상이 여전히 존재한다.
콘텍트 렌즈는 각막의 기형적인 곡률을 눈이 정시안 (시력 교정이 불필요한 상태의 눈)이 되도록 계산된 콘텍트 렌즈의 앞면 곡률로 교체함으로써 굴절 이상을 교정한다. 그러나, 콘텍트 렌즈 착용 또한 비용이 든다. 착용자는 콘텍트의 관리 및 적용 모두에 상당한 시간과 돈을 소모해야만 한다. 착용자가 참여할 있는 활동의 유형이 여전히 제한된 상태이다. 그리고, 마지막으로, 장기간의 렌즈 착용자에게는 렌즈 착용 과민증이 발생할 수 있을 뿐 아니라 장기간 사용시 손상될 수 있다. 렌즈를 제거할 때, 굴절 이상은 여전히 존재한다.
방사상 각막절제술 (Radial Keratotomy, "RK")은 동공 상의 각막 곡률을 변화시킴으로써 근시를 개선시키는 외과 수술이다. 외과의사는 각막을 방사상 또는 스포크(spoke)형 패턴으로 몇군데 깊게 절개한다. 절개부가 중심 각막을 평평하게 하여 환자의 시력이 교정된다. 그러나, RK가 낮은 근시만을 교정하기 위해 사용될 수 있다. 이는 원시의 문제를 처리할 수 없다. 주요 결함은 각막이 심하게 손상되고 종종 시간 경과에 따라 형태가 계속 변화한다는 점이다. 절개부를 보다 짧게 만드는 것을 포함하는 새로운 형태의 RK가 표준 RK를 대체하였다. 그러나, 절개 패턴을 정확하게 계산하는 컴퓨터에 의한 평가법을 사용하는 보다 새로운 기술과 레이저에 의해 아미도 RK는 빠른 속도로 쇠퇴하게 될 것이다.
광회절 각막절제술 ("PRK")은 눈의 형태를 측정하고 레이저 출력을 설정하는 컴퓨터에 의해 제어되는 엑시머 레이저를 사용하는 것을 포함하는, RK와 유사한 외과 절차이다. PRK 방법에서, 엑시머 레이저에 의해 각막의 표면을 절단하기 보다는 조각내는 것이 가능해진다. 레이저와 컴퓨터 제어법을 함께 조합하여 사용함으로써 근시, 원시, 및 난시를 쉽게 치료할 수 있다. 그러나, PRK는 외과적 절차이므로, 합병증이 유발될 수 있다. 감염증이 가장 심각한 합병증이다. 다른 가능한 문제점으로는 표면 치료 지연, 각막 혼탁 또는 상처, 과교정 또는 미교정, 및 난시의 발현을 들 수 있다. 일부의 사람에게는 부족하거나 과도한 치료 반응이 나타날 수 있다. 합병증은 약물 또는 추가의 외과 수술에 의해 치료되어야만 한다.
레이저 인-시튜 미세각막절제술 (Laser in-situ Keratomileusis, "LASIK(라식)")은 엑시머 레이저를 포함하는 PRK과 미세각막절제기로 불리는 정밀한 절단기를 변형시킨 외과적 절차이다. 안과의사는 미세각막절제기를 사용하여 각막 상에 원형 플랩(flap)을 형성한다. 이 플랩은 경첩(hinge) 상에 있는 것처럼 다시 들려져서 각막의 내층이 노출된다. 플랩이 다시 접히면, 의사는 엑시머 레이저를 사용하여 각막 내층의 굴절 교정을 수행한다. 마지막으로, 플랩이 재배치되어 상기 절차가 마무리된다. 정밀 레이저 처리 그리고 플랩의 정상적인 재부착 및 치료에 의해, 굴절 교정 결과가 빠르고 탁월하게 나타날 수 있다. 그러나, 상당한 잠재적인 합병증 및 미세각막절제기의 오작동에 의한 제1 절개시 각막 플랩의 경첩부 제거, 시술 중 각막 플랩의 유실, 시술후 각막 플랩의 유실, 플랩 미끄러짐으로 인한 중심부를 벗어난 치료, 너무 깊거나 얕은 제1 절개, 표면 조직의 각막 중심 조직으로의 유입, 각막 오염, 플랩이 정확히 재배치되지 않음에 의한 광학적 뒤틀림 또는 상처에 기인하는 시력 손실, 복잡하고 까다로운 자동화 절단기의 기술적 문제, 및 컴퓨터를 이용한 정밀도보다는 의사의 시술 솜씨에 보다 많이 좌우되는 시술 특성을 포함하는 상당한 위험성이 있다.
열각막이식술 (Thermokeratoplasty)은 다른 각막 재성형법이다. 열각막이식술에서는 열이 각막에 가해져서 각막이 수축된다. 각막 실질(stroma) 콜라겐은 55 ℃ 내지 58 ℃의 온도로 가열될 때 조직이 파쇄되지 않으면서 수축된다. 수축 패턴이 적합하게 선택되면 수축된 콜라겐 섬유에 의해 유발되는 응력장과 기계적 특성의 변화가 각막의 재성형에 사용될 수 있다.
열각막이식술을 실시하는 다양한 방법이 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,881,543호에는 각막의 앞면 위에 차가운 유체를 순환시키면서 각막의 중심 실질을 마이크로파 전자기 에너지로 콜라겐의 수축 온도로 가열하는 방법과 장치가 개시되어 있다. 다른 예에서, 미국 특허 제5,779,696호에는 광열각막이식술로서 알려진 방법으로 각막의 재성형을 위한 광에너지를 이용하는 것이 개시되어 있다. 이런 모든 방법은 열각막이식술 절차 종료 후에 처리될 대상의 각막이 불안정해진다는 공통적인 결합을 포함하여 여러가지 단점을 갖는다.
각막교정술 (Orthokeratology)은 정시안에 요구되는 곡률로 각막을 재성형함으로써 굴절 이상을 교정하도록 고안된 비외과적 절차이다. 이는 눈이 각막 곡률을 얻도록 유지시키는(retain) 일련의 프로그레시브(progressive) 콘텍트 렌즈를 적용함으로써 이루어진다. 그러나, 일단 바람직한 각막 곡률이 얻어지면, 얻어진 결과를 안정화시키기 위해 리테이너(retainer) 콘텍트 렌즈를 반드시 찢어야 한다. 그렇지 않으면, 퇴행하는 결과가 얻어질 수 있다.
효소 각막교정술은 각막을 정시안에 요구되는 곡률을 갖도록 재성형함으로써 굴절 이상을 교정하는 콘텍트 렌즈법으로서 주로 정의된다는 점에서 전통적인 각막교정술에 관련된다. 이 프로그램은 각막을 화학적으로 연화시킴으로써 보충된다. 각막을 연화시키는 약물을 공급함으로써, 각막은 소정 곡률의 콘텍트 렌즈의 오목면으로 몰딩(molding)됨으로써 화학적으로 재성형된다. 콘텍트 렌즈 반경은 눈이 정시안이 되도록 선택된다. 이 리테이너 콘텍트 렌즈는 콘테트 렌즈를 각막으로부터 제거한 후 우수한 시력을 위해 리테이너 콘텍트 렌즈가 요구되지 않으며, 퇴행이 문제시되지 않는다. 그러나, 이 치료 프로그램 기간은 프로그레시브 콘텍트 렌즈의 변화와 주기적인 후속 시험 결과에 따라 여러주에서 여러달까지 가변적이다.
상기 프로그램에도 불구하고, 다양한 정도의 굴절 이상을 교정하고 상당히 짧아진 기간안에 비교적 영구적인 결과를 얻을 수 있는, 눈의 굴절 이상을 교정하는 비외과적 방법이 여전히 필요한 상태이다.
〈발명의 개요〉
효소 각막교정술은 대상 포유류 눈의 굴절 이상을 교정하기 위해 제공된다. 각막의 재성형 가속화는, 대상 포유류의 눈에 각막 경화제를 각막을 경화시키는 양으로 투여함으로써 달성된다. 굴절 이상을 교정하는 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈 또는 일련의 렌즈의 영향하에 교정이 이루어진다. 각막은 빠르게 그의 오목 곡률을 콘텍트 렌즈의 오목 곡률로 재성형시켜서 눈이 정시안으로 된다. 각막은 새로운 정시안 형태를 보유하도록 "경화"되게 된다. "경화"가 일어난 후, 눈이 정시안이 되도록하는 렌즈를 제거한다.
대상 포유류 눈의 굴절 이상을 교정하는 방법은 각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계; 상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를, 상기 각막을 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시킬 수 있는 각막 경화량만큼 투여하는 단계; 상기 각막에 상기 목적하는 제2 형태의 교정 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계; 상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 제2 형태로 재성형되도록 하는 단계; 및 상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 굴절 이상의 형태가 근시, 원시 및 난시로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 각막 경화제가 알데히드와 같은 가교제이다. 이 알데히드는 아세트알데히드, 글리세르알데히드, 페닐아세트알데히드, 발레르알데히드, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 그리고 알데히드, 아스코르브산 및 디히드로아스코르브산의 변광회전 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 각막 경화제는 또한 가교 반응을 매개하는 효소일 수 있다. 적합한 효소의 예로는 리실 옥시다아제 또는 프롤릴 옥시다아제를 들 수 있다. 일 실시태양에서, 각막 경화제는 눈에 주사됨으로써, 점안제 형태로 눈에 국소 투여됨으로써, 콘텍트 렌즈에 의해 투여된다.
다른 실시태양에서, 상기 눈에 제약학적으로 허용되는 각막 연화제를, 상기 각막이 재성형되도록 상기 눈의 각막을 연화시키기에 충분한 각막 연화량만큼 투여하는 단계가 굴절 이상 교정 방법의 일부로서 수행된다. 이 실시태양에서, 각막 연화제는 히알루로니다아제(hyaluronidase)와 같은 각막의 프로테오글리칸(proteoglycan)을 분해시키는 효소이다.
본 발명의 다른 실시태양은, 단위 투여형의 각막 경화제 및 목적하는 곡률 구조를 갖는 경질 교정 렌즈를 포함하는 대상 포유류 눈의 굴절 교정을 수행하기 위한 키트(kit)이다.
본 발명의 또다른 실시태양은, 대상 포유류의 눈, 단위 투여형의 각막 경화제, 및 목적하는 곡률 구조를 갖는 경질 교정 렌즈를 포함하는 반응 혼합물이다.
본 발명의 다른 실시태양은 불규칙한 각막 형태를 갖는 대상을 확인하는 단계; 각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계; 상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를, 상기 각막을 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시킬 수 있는 각막 경화량만큼 투여하는 단계; 상기 각막에 상기 목적하는 제2 형태의 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계; 상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 제2 형태로 재성형되도록 하는 단계; 및 상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함하는, 불규칙한 각막 형태를 갖는 대상 포유류 눈의 각막 불규칙성을 복귀시키고 굴절 이상을 교정하는 방법이다. 상기 대상은 원추 각막증, 콘텍트 렌즈에 의해 유발되는 각막 뒤틀림증, 콘텍트 렌즈 과민증, 각막 궤양, 각막 용융 질환, 빈발성 각막 부식증, 익상편, 및 각막의 외과적 수술에 의해 교정되지 않은 불규칙한 각막 형태 또는 굴절 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 갖는지를 진단함으로써 이 절차를 위한 대상임이 확인될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양은 각막 조작을 경험했던 대상을 확인하는 단계; 각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계; 상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를 각막 경화량만큼 투여하는 단계; 상기 각막에 상기 목적하는 형태를 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계; 상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 형태로 경화되도록 하는 단계; 및 상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함하는, 대상 포유류 각막의 조작이 관련된 눈에 대한 수술의 임상적 성공을 증진시키는 방법이다. 이 실시태양에서, 전형적인 각막 조작은 방사상 각막절제술, 광굴절 각막절제술, 라식, 열각막이식술, 광열각막이식술, 각막이식수술, 백내장 수술, 및 레이저에 의한 각막 재성형으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 눈의 굴절 이상을 교정하기 위한 각막 성형이 용이하도록 각막 경화제를 방출시키는 것을 포함하는 비외과적 각막 성형 촉진 방법에 관한 것이다.
도 1은 근시 치료에 사용하기 위한 효소 각막교정술용 경질 투기성 렌즈의 평면도이다.
효소 각막교정술은 각막교정 콘텍트 렌즈 프로그램에 관련하여 1종 이상의 효소의 사용 및(또는) 다른 약제들의 사용을 포함한다. 전통적인 각막교정 프로그램에서는 기형 각막을, 그 형상을 변화시키고 시력 손상을 제거하기 위해 교정 렌즈를 사용하여 치료하였다. 이 절차는 기형 각막을 결함이 있는 제1 포지션으로부터 보다 최적의 제2 포지션으로 굽히거나 압착시킨다. 이 절차는 시력 결함이 제거된 재성형된 각막을 형성시킨다. 불행하게 이러한 효과는 비영구적이다. 각막의 근원적인 구조 성분들이 변화되지 않았으므로, 이제 최적화된 제2 포지션으로 있는 각막 형태는 교정 렌즈의 부재 시에 결국 결함이 있는 제1 포지션으로 복귀될 것이다.
전통적인 각막교정술과 대조적으로, 본 발명에 따른 효소 각막교정 방법은 교정 렌즈를 사용하여 각막의 형상을 변화시키고, 교정 렌즈에 의해 유도된 원하는 제2 포지션을 유지시킨다. 이러한 유지는 각막의 구조 성분들을 변화시키고 경화시킴으로써 성취된다. 각막 경화는 각막의 성분들 사이에 가교 결합을 유발시킴으로써 성취된다. 가교 결합은 각막 성분들 사이에 형성되는 화학적 결합이다. 이들 가교 결합은 교정 렌즈를 착용한 결과 각막에서 유도된 구조적 변화를 유지시킨다. 이러한 방식으로, 본 발명에 따른 효소 각막교정술로 치료한 각막은 바람직하게는 콘텍트 렌즈의 지속적인 사용이나 지지를 필요로 하지 않으면서 시력 손상을 제거한 새로운 형상을 취하여 유지될 수 있다.
본원에서 제공하는 효소 각막교정 방법에서, 효소 및(또는) 다른 약제를 사용하여 각막 구조 성분들을 변화시키고 변형시킨다. 이들 효소 또는 약제는 각막교정술과 같은 각막 형상 교정법에 의해 유도된 원하는 제2 형태로 각막을 경화시키기 위해 투여될 수 있다. "경화"라는 용어는 본 명세서에서 각막 성분들의 변형 또는 가교 결합을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 경화는 유효 치료법을 끝낸 후 원하는 제2 형태를 유지하는 치료된 각막의 능력을 증가시킨다.
I. 각막의 구조 및 성분
각막 자체는 5개의 층들로 이루어진다. 최외층은 4 내지 5개 세포 두께의 상피층이다. 상피층 바로 아래에는 무세포성 보우만(Bowmans) 막이 있다. 중간층은 실질(stroma)이며, 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 당단백질의 조직화된 라멜라 사이에 분산된 각막 섬유아세포 (각막실질세포(keratocyte))로 이루어진다. 실질 아래에는 데세메트(Descemet's) 막으로 불리는 다른 무세포층이 있다. 평평화 세포의 단일층으로 이루어진 각막의 최내층은 내피층이다.
실질은 각막의 부피를 형성한다. 실질은 고도로 조직화된 콜라겐으로 이루어지며, 이는 구조의 투명성에 기여한다. 실질의 무세포 성분은 주로 콜라겐, 프로테오글리칸 및 당단백질로 이루어진다. 콜라겐은 라멜라 내로 조직화되며, 이는 다시 콜라겐 원섬유의 평평화된 평행한 다발들로 이루어진다. 각막실질세포는 실질의 라멜라를 분비한다. 현존하는 다양한 유형의 콜라겐들 중에서, 1종 이상의 유형의 콜라겐이 실질 전체에서 확인되었다.
각막 실질은 물 78%, 염류 1%와 생물학적 거대분자 21% (이의 거의 75%가 콜라겐 원섬유이다)로 이루어진다. 콜라겐은 새로운 구조와 기능의 섬유상 단백질의 일족이다. 이는 포유동물에서 가장 풍부한 단백질이며 부분적으로는 세포들을 함께 유지시키는 역할을 한다. 그들의 아미노산 구조에 따라 분류되는 수많은 유형의 콜라겐이 존재한다. 구조적으로, 콜라겐 원섬유는 3중 나선 형태로 서로의 주변에 감겨 있는 3개의 단백질 사슬들로 이루어져 있다.
콜라겐은 매우 특이한 아미노산 서열을 갖는다. 거의 모든 제3 아미노산 잔기가 글리신이다. 이와 대조적으로, 헤모글로빈에서는 글리신 함량이 단지 5%이다. 더욱이, 콜라겐은 특이하게 높은 농도의 프롤린 및 리신 유도체, 즉, 4-히드록시프롤린 및 5-히드록시리신을 갖는다. 이들 아미노산 유도체는 자주 변형되어 종종 가교 결합을 형성하기 때문에 콜라겐 섬유의 구조를 정하는데 있어서 중요한 역할을 한다.
리신 아미노산은 변형되어 각막의 구조를 변화시킬 수 있다. 이들 잔기는 알돌 축합을 통해 가교 결합될 수 있다. 이들 가교 결합은 아마도 콜라겐 삼중 나선구조를 강화시킴으로써 콜라겐 원섬유를 강화시키는 역할을 한다. 이들 가교 결합의 중요성은 괴혈병을 고려할 때 명백해 진다. 괴혈병은 아스코르브산의 결핍에 의해 발병한다. 아스코르브산은 2개의 히드록시리신 잔기와 1개의 리신 잔기 사이에 히드록시피리디늄 가교 결합을 형성하는데 있어서 보조인자이다. 괴혈병을 증명하는 결합 조직의 붕괴는 부분적으로는 콜라겐 가교 결합의 결핍으로 인한 것이다.
콜라겐 프롤린 잔기의 변형이 또한 단백질 구조에 영향을 끼칠 수 있다. 프롤린의 히드록실화 정도가 콜라겐의 열 안정성에 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 다양한 히드록실화 정도를 나타내는 다양한 기원들로부터 콜라겐을 검사하여 각각의 융점을 측정하였다. 흥미롭게도 히드록시프롤린 백분율이 보다 높은 콜라겐이 히드록실화 백분율이 보다 낮은 콜라겐보다 더 높은 온도에서 융융되었다.
각막의 결합 조직에는 또한 프로테오글리칸이 풍부하다. 프로테오글리칸은 히알루로네이트 코어, 단백질 코어 및 글리코스아미노글리칸 (이는 반복되는 이당체 단위를 갖는 프로테오글리칸 단량체임)으로 이루어진다. 각막의 글루코스아미노글리칸의 대략 60%가 케라탄 황산염으로 이루어지며, 나머지 40%는 대부분 콘드로이틴 황산염이다.
II. 효소 각막교정술에 사용되는 경화제
본 발명에 따른 효소 각막교정술의 각막 경화 기능을 수행하기 위해 많은 효소와 약제들이 사용될 수 있다. 가교제와 각막 경화 효소가 특히 흥미롭다. 그러나, 본 발명에 따른 효소 각막교정술은 이들 효소와 약제의 사용으로만 제한되지는 않으며, 각종 상이한 작용 기전을 통해 각막을 경화시키도록 투여될 수 있는 화학물질들을 포함한다.
연방법에서는 환자 치료에서의 약품의 사용이 연방 정부 기관인 식품의약품국 (Food and Drug Administration)에 의해 승인될 것을 요구한다. 유사한 승인 절차가 대부분의 나라에서도 요구된다. 본 발명을 실시할 때 제약 등급 형태의 효소와 약제만이 포럼 상태(forum state)의 법에 따라 사용되어야 한다.
각막 경화제는 안정성과 효능을 기준으로 선택해야 한다. 통상의 효소 각막교정술에서와 같이, 본 발명은 각막을 정시안에 요구되는 곡률로 재성형함으로써 굴절 이상을 교정하는 콘텍트 렌즈 절차로서 주로 정의되는 점에서 전통적인 각막교정술에 관련된다. 그러나, 본 프로그램은 각막을 화학적으로 경화시킴으로써 보충된다. 각막을 경화시키는 약물을 제공함으로써, 각막은 소정 곡률을 갖는 콘텍트 렌즈의 오목면으로 몰딩됨으로써 화학적으로 재성형된다. 콘텍트 렌즈 반경은 눈이 정시안이 되도록 선택된다. 각막에서 콘텍트 렌즈를 제거한 후 우수한 시력을 위해 리테이너 콘텍트 렌즈가 요구되지 않을 것이며, 퇴행은 문제가 되지 않을 것이다. 수술의 합병증과 위험은 이들 비수술적 단계를 따름으로써 방지될 것이다.
A. 효소 각막교정술에 사용되는 알데히드
알데히드는 하나의 탄소 원자와 하나의 수소 원자에 결합된 카르보닐기이다. 알데히드의 가장 단순한 예인 포름알데히드는 카르보닐기에 2개의 수소 원자가 결합되므로 이 규칙에서 벗어난다. 카르보닐기는 다른 원자와 결합되는 2개의 이용가능한 자리를 갖는 탄소를 갖는 탄소-산소 이중 결합이다. 카르보닐기의 화학적 성질, 즉, 이중 결합 및 이중 결합으로부터 2개를 가져서 6개의 자유 전자들을 보유(orbit)할 수 있는 산소의 능력으로 인해 이 기는 매우 반응성이다.
알데히드가 자주 관여하는 화학 반응 중 하나는 알돌 축합 반응으로 불린다. 본 발명의 일면에서, 알데히드들을 서로 반응시켜, 알돌 축합 반응을 이용하여 각막 성분들 내에 가교 결합을 형성시킨다. 전형적인 알돌 축합 반응에서 카르보닐기는 에놀화를 거치며, 이 때 에놀레이트 음이온이 형성된다. 에놀레이트 음이온은 한쌍의 전자가 이웃 탄소 원자로부터 카르보닐기의 탄소로 이동할 때 형성된다. 양성자 수용체가 반응에 있어서 이웃 탄소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있으며, 이 수용체가 히드록실인 경우에는 물이 형성된다. 전자들이 카르보닐기의 탄소로 이동할 때, 이 탄소와 이웃 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성된다. 전자들의 이러한 이동으로 인해 한쌍의 전자가 카르보닐 탄소로부터 카르보닐 산소로 이동하여 산소 상에 음 전하를 발생시킨다. 생성된 에놀레이트 반응의 탄소-탄소 이중 결합은 매우 반응성이다.
에놀레이트 음이온의 탄소-탄소 이중 결합으로부터의 전자는 이웃 알데히드 분자의 카르보닐기를 공격하여 2개의 분자들을 연결시키거나 축합시킨다. 생성된 화합물은 알콕시드이며, 이는 이어서 양성자화되어 히드록시알데히드를 형성할 수 있다. 알돌 축합 반응은 부가적인 촉매, 강산 또는 염기를 첨가하지 않고 중성 pH에서 각막 콜라겐 단백질에 위치한 리신 잔기를 포함한 각종 각막 구조 분자들을 가교 결합시키기 위해 본 발명에서 이용할 수 있다.
각막 콜라겐은 매우 많은 수의 리신 잔기들을 함유한다. 리신 측쇄의 단부의 아민기는 리신 함유 콜라겐 단백질을 가교 결합시키기 위해 이용된다. 양으로 하전된 암모늄 상태에서, 리실 옥시다아제는 암모늄기가 부착된 탄소를 산화시킨다. 질소기가 이탈하여, 알리신으로 불리는 리신의 알데히드 유도체를 생성시킨다. 이웃 알리신들의 알데히드기들은 알돌 축합에 참여할 수 있다. 이러한 2개의 측쇄들의 반응은 2개의 아미노산들 사이를 가교 결합시킨다.
리실 옥시다아제는 또한 히드록시피리디늄 가교 결합으로 알려진 3방향 리신 생성물을 형성시키는 역할을 한다. 각각의 트로포콜라겐 분자에서 4개의 잔기들이 이러한 유형의 가교 결합에 참여할 수 있다. 이들은 아미노 말단에 가까운 리신 잔기, 카르복실 말단에 가까운 리신 및 콜라겐 분자의 양 단부에 가까운 나선 구역에 있는 히드록시리신들을 포함한다. 전형적으로, 히드록시피리디늄 가교 결합은 하나의 콜라겐 분자의 아미노 말단과 이웃 분자의 카르복실 말단의 잔기들 사이에서 형성된다. 제안된 반응 경로에서, 히드록시리신은 먼저 리실 옥시다아제에 의해 히드록시알리신으로 전환된다. 2개의 2가 케토아민 가교 결합이 상호반응하여 1개의 3가 3-히드록시피리디늄 가교 결합을 형성할 수 있는 형성 기전이 제안되었다. 히드록시피리디늄 가교 결합의 형성은 본 발명의 기능에서 중요한 기전일 수 있다.
본 발명은 각막 구조 성분들, 특히 콜라겐 및 프로테오글리칸을 가교 결합시키기 위해 각종 상이한 알데히드의 사용을 고려한다. 이들 알데히드는 아세트알데히드, 글리세르알데히드, 페닐아세트알데히드, 발레르알데히드, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 글리코알데히드 (에틸렌 글리콜의 알데히드형), 피루브알데히드, 디히드록시 아세톤, 아세톨, 글리옥살, 및 글루코스, 프룩토스, 락토스와 다른 당들을 포함한 알데히드들의 변광회전 이성체들을 포함한다.
고려되는 다른 가교 결합제로는 추가의 알데히드 화합물들과 아스코르브산 및 디히드로아스코르브산을 포함한다.
α-수소를 포함하는 알데히드는 각막 프로테오글리칸 중의 글리코스아미노글리칸의 N-아세틸기와 반응하여 장쇄 고분자 프로테오글리칸을 형성할 수 있는 점에서 유용한 가교 결합제이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 각막을 경화시키기 위해 사용되는 일차 알데히드는 글리세르알데히드이다. 이 알데히드에 일반적으로 사용되는 학술명은 2,3-디히드록시프로피오날 및 α,β-디히드록시프로피온알데히드를 포함한다. 글리세르알데히드는 가장 단순한 알도즈(aldose)이며, 이 분자의 유도체인 글리세르알데히드 3-포스페이트는 탄수화물 대사의 대사 중간 산물이다. 글리세르알데히드의 유도체가 세포성 대사에서 그러한 중요한 역할을 한다는 사실은 다른 면에서는 건강한 눈에서 각막을 재성형하기 위해 사용할 때의 이 화합물의 안전성을 의미한다.
글리세르알데히드는 시그마 케미칼 캄파니, 인크.(SIGMA Chemical Company, Inc., 미저리주 세인트루이스 소재), 알드리치 케미칼 캄파니, 인크.(Aldrich Chemical Company, Inc., 위스콘신주 밀워키 소재), 플루카 케미칼 코오퍼레이션(Fluka Chemical Corp., 뉴욕주 록콘코마 소재), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific, 펜실바니아주 피츠버그)를 포함한 다양한 공급처에서 입수할 수 있다. 글리세르알데히드는 융점 145℃의 무미성 고체로서 존재한다. 이는 실험식이 (CH2O)3이고 분자량이 90.08인 단당체이다. 현재, 순도는 약 95% 내지 98% 범위에서 글리세르알데히드의 시판업자들에 따라 가변적이다. 본 발명은 이 화합물을 가장 순수한 형태로 사용하여 실시하여야 한다.
본 발명을 진행시키는데 있어서, 글리세르알데히드 안액은 글리세르알데히드를 일정 부피의 0.9% 염화나트륨 용액 (USP, McGaw Pharmaceuticals, 캘리포니아주 어빈)에 용해시킨 다음 후속적으로 멸균 여과함으로써 멸균 조건 하에서 제조하였다. 각막을 마취시키기 위해 프로파라카인 또는 트로피카미드와 같은 다른 약물을 포함시킬 수 있다.
글리세르알데히드의 최적 농도는 프로토콜, 전달 비히클의 성질과 투여 횟수에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 글리세르알데히드의 농도는 약 0.01% 내지 10% (w/v) 범위에서 변할 것이다. 한 실시태양에서, 글리세르알데히드 용액의 농도 범위는 1% 내지 5% (w/v)로 변할 것이다. 또 다른 실시태양에서, 3% 글리세르알데히드 농도가 사용된다.
글리세르알데히드 이외의 알데히드들도 본 발명에서의 사용이 고려된다는 점에 또한 주목한다. 그러한 화합물로는 아세트알데히드, 글리세르알데히드, 페닐아세트알데히드, 발레르알데히드, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 글리코알데히드 (에틸렌 글리콜의 알데히드형), 피루브알데히드, 디히드록시 아세톤, 아세톨, 글리옥살, 및 글루코스, 프룩토스, 락토스 등을 포함한 알데히드들의 변광회전 이성체들을 포함한다. 적합한 대체 알데히드는 생분해성, 저독성 및 처리된 영역으로의 신속한 재흡수를 포함하여, α-수소를 갖는 갖는 글리세르알데히드와 유사한 생물학적 특성을 갖는다.
B. 효소 각막교정술에 사용되는 효소
본 발명의 일면에서, 각막 경화제로서 효소가 사용된다. 이들 효소는 각막 구조 성분들을 변형시킴으로써 각막 강도를 증가시킨다. 이들 구조적인 변형은 공유성 분자내 및(또는) 분자간 가교 결합, 히드록실화 또는 다른 변형을 포함한다. 한 예에서, 콜라겐 가교 결합의 형성이 본 발명의 방법을 이용하여 각막 강도 또는 경도를 증가시키기 위해 활용된다.
한 실시태양에서, 효소적 각막 경화제로서 리실 옥시다아제가 사용된다. 효소 리실 옥시다아제는 콜라겐 가교 결합 형성에서 중심 역할을 한다. 리실 옥시다아제는 콜라겐 내에서 특정한 리신 및 히드록시리신 잔기의 아민 측쇄들을 알데히드로 전환시키는 30 kd의 금속효소이다. 일단 효소가 콜라겐의 리신 잔기들을 이들의 알데히드 유도체로 전환시키면, 이웃 리신 잔기들은 상기한 바와 같은 알돌 축합 반응을 거쳐 가교 결합을 형성할 수 있다. 콜라겐 가교 결합의 형성은 각막 매트릭스 내에서 개별적인 콜라겐 분자들의 운동성을 감소시키는 역할을 하여, 구조의 강도를 증가시킨다.
다른 실시태양에서, 콜라겐 잔기들을 히드록실화시키는 효소들을 각막 경화제로서 사용할 수 있다. 특정 리신 및 프롤린 잔기는 각각 생체내에서 리실 히드록실라제와 프롤릴 히드록실라제에 의해 히드록실화되는 것이 당업계에 알려져 있다. 이들 변형도 또한 각막 강도 또는 경도를 유발시키기 위해 활용될 수 있다.
예를 들면, 프롤린 히드록실화 정도는 콜라겐의 열 안정성에 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 단백질의 열 안정성은 분자의 구조적 안정성을 반영하며, 단백질 내에 안정화 성분의 존재를 나타낼 수 있다. 다양한 히드록실화 정도를 나타내는 다양한 기원들로부터 콜라겐을 검사하여 각각의 융점을 측정하였다. 흥미롭게도, 히드록시프롤린의 백분율이 보다 높은 콜라겐이 히드록실화 백분율이 보다 낮은 콜라겐보다 더 높은 온도에서 융융되었다. 이러한 각각의 융점과 프롤린 히드록실화 정도 사이의 상관관계는 이러한 변형이 증가하면 콜라겐 단백질을 안정화시킬 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 각막 경도를 유발시키기 위해 히드록실라제를 또한 사용할 수 있다.
다른 실시태양에서, 히드록실화는 각막 콜라겐을 글리코실화시키기 위해 준비하는 예비 효소적 단계로서 이용될 수 있다. 여기에서, 콜라겐 내의 리신 또는 프롤린 잔기는 각각 리실 히드록실라제 또는 프롤릴 히드록실라제를 사용하여 히드록실화될 것이다. 이어서, 이들 잔기는 갈락토실 트랜스퍼라아제 및(또는) 글루코실 트랜스퍼라아제와 같은 효소의 작용을 통해 글리코실화될 수 있다. 이러한 변형도 또한 각막 경도를 유발시킬 것이며, 따라서 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
이들 효소 이외에, 단백질 구조를 변화시키고 변형시키는 당업계에 공지된 다른 효소들을 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 글루코스에 대해 글루코스 옥시다아제를 사용하여 산화성 가교 결합을 형성시킬 수 있으며, 이는 이후 보다 자세히 논의한다. 적합한 효소는 각막 강도를 증가시키는 단백질 변형을 유발시킨다.
C. 효소 각막교정술에 사용되는 산화성 경화제
단백질 가교 결합을 유발시키는 것으로 당업계에 공지된 다른 시약 군은 산화성 가교 결합제이다. 이들 시약은 산소 유리 라디칼을 발생시킴으로써 작용한다. 즉, 산소 유리 라디칼은 각막에서 불안정한 부위와 상호작용하여 분자간 및 분자내 화학 결합을 유발시킨다.
이들 시약의 한 군은 가교 결합을 형성하기 위해 사용되는 각종 황산염 화합물을 포함한다. 이들 화합물의 예로는 황산구리(CuSO4) 및 황산철(FeSO4)을 포함한다. 아스코르브산과 CuSO4또는 Fe2(SO4)3및 구리와 철의 다른 착물들이 산화성 가교결합제로서 작용한다. 이들 착물의 예로는 쿠프록솔린, 카엘루로플라스민, 트랜스페린, 락토페린, 구리 글루코네이트 등을 포함한다.
산화성 가교 결합제로서 이용가능한 다른 황산염 화합물로는 황산크롬 (Cr2(SO4)3)이 있다.
가교결합을 유발시키기 위해 자외선(UV)의 사용이 또한 고려된다. UV의 단독 또는 각종 감광제와의 조합물로의 현명한 사용이 산화성 가교 결합을 유발시키기 위한 사용에 고려된다. 감광제의 예로는 리보플라빈, 솔라렌, 로즈 벵갈, 메틸렌 블루 등을 포함한다.
이들 산화성 가교 결합 방법은 한 주제에서 가교 결합을 유발시키기 위해 단독으로 사용할 수 있거나, 또는 적합한 경우 알데히드 또는 효소적 가교결합 방법과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 가교 결합을 유발시키기 위해 UV 및 아스코르브산을 연합하여 사용할 수 있다. 이와는 반대로, 당업계에 잘 알려진 바와 같이 CuSO4는 리실 옥시다아제의 활성을 억제하므로, CuSO4와 리실 옥시다아제는 동시에 사용될 수 없다.
D. 각막 경화제 및 그의 투여량 결정
본 발명의 방법에서 사용되는 다양한 약제 및 효소와 같은 각막 경화 화학물질 뿐만 아니라 이러한 약제 및 효소의 적절한 투여량을 당업자가 통상적인 실험을 통해 결정할 수 있다. 이러한 실험은 효소 또는 약제의 투여량을 플라스틱 모델 안와에 장치된 기증자의 안구 (눈) 시험 및 실험용 쥐에 대한 투여량의 시험을 포함할 수 있다. 간단히, 공지된 경화제 또는 효소, 또는 각막 경화 능력에 대해 시험될 약제 또는 효소의 적절한 각막 경화량을 결정하기 위해, 약제 또는 효소의 투여량을 기증된 눈의 각막 또는 실험용 동물의 각막에 투여한 후 약제의 경화 및 독성 효과를 결정한다.
효소 또는 약제가 독성을 야기하지 않고 각막을 경화하는데 효과적인지, 또는 공지된 경화제일 경우 어떤 투여량이 독성을 야기하지 않고 각막을 경화시키는 지를 결정하기 위해서, 효소 또는 약제는 먼저 포유동물에 대해 제약학적으로 허용되는 담체 비히클에서 혼합된다. 바람직하게, 효소 또는 약제는 동결건조 (건조분) 형태이고 등장성 식염수에 용해된다. 그러나 당업계의 일반적인 기술의 하나는 효소 또는 약제의 기능을 방해하지 않는 다양한 약물학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
이어서 용액중의 효소 또는 약제의 시험 투여량은 시험 각막에 투여되어 그의 각막 경화 및 독성 효과가 결정될 것이다. 시험 지원자에 대한 한 방법에서, 시험 효소 또는 약제는 플라스틱 안와에 설치된 기증자 안구 (사람 기증자로부터의 안구)에 처음 투여된다. 이러한 방법은 살아있는 사람을 시험할 필요없이 사람 각막을 시험할 수 있기 때문에, 효소 또는 약제의 사람 각막에 대한 효과를 결정하는데 특히 바람직하다. 본 방법에 사용된 기증자 안구는, 실험을 위해 안압을 약 20 mmHg로 유지하기 위해 충분한 식염수를 주입함으로써 준비된다.
이어서 효소 또는 약제의 시험 투여량을 기증자 각막에 투여한다. 이러한 투여는 예를 들어 각막으로의 효소 주입에 의한 것일 수 있다. 일반적으로, 눈으로의 물의 도입 및 눈의 굴절률의 변화 때문에 렌즈가 이 단계 이후에 불투명해질 것이다. 시험 기간 후, 설치된 안구를 검사하여 어떠한 각막 경화 또는 독성이 발생하였는지 확인하고, 발생한 경우 이러한 경화 및 독성의 정도를 결정한다.
각막의 시험을, 예를 들어 각막의 투명도를 결정하기 위한 슬릿-램프 (slit-lamp) 시험, 각막의 두께를 측정하기 위한 각막 두께 측정법, 표면 국소 변화를 평가하기 위한 컴퓨터-보조 각막 형태 검사법, 각막 장력 측정법, 각막 팽창성 측정법, 중심 각막 곡률을 측정하기 위한 각막 곡률 측정법, 및 각막의 굴절 이상을 측정하기 위한 검영 굴절 검사법을 통해 수행할 수 있다. 이러한 시험으로부터 결정된 값은 약제 및 효소를 투여하기 전에 결정된 값과 비교한다.
또한, 설치된 안구의 처리된 각막은 다음 처리에서 각막의 강도 및 생육성을 결정하기 위해 수많은 다른 시험을 수행할 수 있다. 각막의 형태를 결정하기 위해 예를 들어, 빛, 스캐닝, x-선 회절 분석 및 전달 전자 현미경 검사를 사용할 수 있고, 이 처리 후에 각막 세포의 생육성을 결정하기 위해 조직 배양을 제조하고, 이 처리 후에 각막의 콜라겐 및 다른 구조 성분에 대해 생화학적으로 연구할 수 있다.
기증된 안구 및 각막에 대한 상기 시험은, 특정 효소 및 약제를 사용하는 것이 각막의 투명도를 손상하지 않고, 각막 세포의 생육성을 감소시키거나 각막 구조 완전성에 손상을 주지 않는다는 것을 입증하는데 사용할 수 있다. 또한, 실험용 동물의 각막에서 효소 및 약제의 사용에 대해 시험하는 것은, 기증된 눈을 시험하는 동안 살아있는 포유동물에서 발견되지 않은 예상치않은 효과가 나타나지 않는다는 것을 지원자에게 확실하게 하기 위해서 바람직하다. 특정 시험 효소 또는 약제의 효과를 시험하기 위해, 약물학적으로 허용되는 담체 용액중의 시험 투여량을 실험용 동물, 이 경우 포유 동물에 투여하여 동물의 각막에 이 약제를 전달한다.
동물의 각막에 약제를 투여한 후, 동물의 각막에 각막, 전방 및 홍채의 투명도를 결정하기 위한 슬릿 랩 (slit lap) 시험, 각막 두께를 결정하기 위한 각막 두께 측정법, 각막의 표면 국소 변화를 평가하기 위한 컴퓨터 보조 각막 형태 검사법, 각막 탄성의 측정, 내압을 측정하기 위한 안압측정법, 시신경 및 망막을 평가하기 위한 안저(fundoscopic) 검사 시험, 중심 각막 곡률을 측정하기 위한 각막 곡률 측정법, 굴절 이상을 측정하기 위한 검영 굴절 검사법, 각막 상피에 대한 손상을 확인하기 위한 플루오레세인(fluorescein) 또는 로즈 벤갈 (Rose Bengal)의 착색, 및 도상 검안법과 같은 시험을 수행할 수 있다. 이러한 시험으로부터 결정된 값을, 동물의 처리하지 않은 안구에 대해 결정된 값 뿐만 아니라 약제 및 효소를 투여하기 전에 결정된 값과 비교한다.
또한 실험용 동물의 처리된 각막은, 다음 처리에서 각막의 강도 및 생육성을 결정하기 위해 수많은 다른 시험으로 처리될 수 있다. 각막의 형태를 결정하기 위해 예를 들어, 빛, 스캐닝 및 전달 전자 현미경 검사를 사용할 수 있고, 이 처리에 이어서 각막 세포의 생육성을 결정하기 위해 조직 배양을 제조하고, 다음 처리에서 각막의 콜라겐 및 다른 구조 성분에 대해 생화학 연구를 할 수 있다.
본 명세서에 개시되지 않은 다른 각막 경화 효소 및 약제, 및 이들 공지되고 공지되지 않은 효소 및 약제의 적절한 투여량은 효소 및 효소 투여량의 결정과 관련하여 상기에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 각막 연화제를 상기 기재된 바와 같이 다수 기증자의 안구 또는 실험용 동물의 각막에 처음 투여한다. 각막 연화제는 다양한 효소 및 약제, 예를 들어 프로테아제 및 프로테오글리칸 저하 효소, 유리하게는 히알루로니다아제를 포함한다. 실험용 동물을 사용할 경우, 일단 각막이 연화되기 시작한 후, 그의 경화 및 독성 효과에 대해 시험하기 위해 실험용 동물의 한 각막을 효소 또는 약제의 시험 투여량으로 처리하여 효소 및 약제의 투여량이 각막을 경화하거나 독성화할 수 있는지 결정한다. 다른 각막은 대조군으로서 그대로 둔다. 기증자 안구를 사용할 경우, 하나를 대조군으로서 처리하지 않고 남겨두는 한, 다수의 각막을 시험할 수 있다. 이어서 처리된 각막을 시험 효소 및 약제의 투여량으로 시험할 수 있다. 시험된 각막에서 시험 효소 및 약제의 유효성을 효과적으로 비교할 수 있도록, 대조군 각막 및 시험된 각막을 대략 동일한 시간동안 처리해야 한다.
일정 시간 후, 미리 연화된 각막에서 독성 뿐만 아니라 경화 및 경화의 범위를, 시험적인 효소 및 약제에 의해 유도된 각막 경화성 및 독성의 범위를 결정하는 것을 참고로 하여 상기 기재된 방법을 사용하여 비교한다. 시험된 각막이 대조군보다 경화된 경우 지원자의 시험 투여량은 각막 경화 유도에 유용하도록 결정될 수 있고, 시험된 각막이 대조군과 동일한 경우 지원자의 시험 투여량은 각막에 손상을 야기하지 않도록 안전하게 결정될 수 있다. 최적의 투여량은 또한 본 발명을 사용하여 확정될 수 있다.
본 발명은 또한 각 성분으로부터 각막 경화 및 연화제의 제조 및 사용을 위한 키트를 제공한다. 키트는 경화제를 담고 있는 제1 용기 및 연화제를 담고 있는 제2 용기를 포함할 것이다. 또한 키트는 제약학적으로 허용되는 담체와 이들을 각각 합하여 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 지시를 포함할 것이다.
키트는 본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 다양한 상이한 약품을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 당업자가 환자의 각막을 재성형하는데 사용하는 각막 재성형 렌즈를 포함할 수 있다. 또한, 키트는 본 발명의 활성제를 투여하기 위한 다양한 수단, 예를 들어 주사기 및 바늘, 점안기 및 당업자에게 잘 공지된 장치와 같은 다른 필요한 장치를 포함할 수 있다.
III. 각막 경화제의 투여 방법
각막을 경화하기 위한 상기 효소 및 약제는 당 업계에 공지된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서 효소 및 약제는 각막에 인접한 위치의 눈에 직접적으로 주사된다. 이 실시태양에서, 효소 및 약제는 그에 함유된 효소 및 약제의 효과를 변형시키지 않는 제약상 허용되는 담체와 혼합해야만 한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 각막 경화 효소 및 약제를 점안제 형태로 국소 적용하여 환자의 눈에 투여한다. 환자의 각막에 바람직한 농도의 효소 또는 약제를 투여하기 위해 충분한 수의 방울을 적용한다. 점안제를 투여하는 방법은 주사 기술로부터 야기되는 대상 각막의 불쾌감을 감소시킨다는 점에서 주사에 의해 투여법보다 우수할 것이다.
또다른 실시태양에서, 눈에서 각막으로의 확산을 돕는 대안적인 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 활성 효소 및 약제를 전달하는 리포솜 의 사용을 포함한다. 효소 및 약제는 각막 상피의 지질 용해성 막 및 각막 지질 및 각막 홍채를 통과할 수 있는 리포솜으로 포장된다. 확산을 돕는 다른 방법은 이온삼투요법으로 공지된 방법으로, 전류를 가해서 눈의 외부막이 효소 및 약제의 통과에 대해 더욱 삼투성이 되도록 하는 것을 포함한다. 이러한 방법을 사용함으로써, 염 용액을 통해 이동하는 전류에 의해 하전된 입자인 약제가 눈을 통과하게 된다.
각막에 침투하는 본 발명의 활성 화합물의 능력을 강화하는 화합물은 예상된다. 다양한 조성물이 환자 포유 동물의 눈에 본 발명의 활성 약제를 투여하기 위한 비히클로서 사용되도록 계획된다. 물질의 목록은 산화제, 에어로졸 추진제, 공기 여과제, 알코올 변성제, 알칼리화제, 케이킹 방지제, 소포제, 항균 방부제, 산화방지제, 완충제, 캡슐 윤활제, 킬레이트제, 코팅제, 착색제, 착화제, 건조제, 유화제 및(또는) 용매화제, 여과 보조제, 풍미제 및 방향제, 활주제 및(또는) 케이킹 방지제, 보습제, 연고 기재, 가소제, 중합체 막, 용매, 흡수제, 흡착제, 이산화탄소, 강직화제, 좌약 기재, 현탁 및(또는) 점성 증가제, 감미제, 정제 결합제, 정제 및(또는) 캡슐 희석제, 정제 붕해제, 정제 및(또는) 캡슐 윤활제, 긴장제, 비히클, 점성 증가제, 발수제, 습윤제 및(또는) 용매화제를 포함한다. 글리세롤 데히드를 사용한 실시태양에서, pH 8.0-8.5에서 2가 양이온 킬레이트제 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 인산염 완충 식염수가 효과적이었다.
다른 실시태양에서, 서방성 비히클을 사용한다. 서방성 비히클은 각막과의기능과 관련된 본 발명의 활성 성분을 유지하도록 작용하는 조성물이다. 서방성 기술에서 화합물 및 조성물은 당업계에 잘 공지되어 있다 (문헌 [Controlled Drug Delivery, 2nded., Joseph R. Robinson ＆ Vincent H.L. Lee, Eds., Marcel Dekker, Inc., New York, 1987] 참조). 서방성 비히클은 처리하고자 하는 각막과 관련된 활성 성분을 고정하여 본 발명의 활성 성분의 효능을 증가시키도록 작용한다. 이러한 활성 성분 효능 증가는, 서방성 비히클에 의한 것으로, 이 비히클은 치료된 각막에 대한 본 발명의 활성 성분의 국소 농도를 서방성 비히클이 없는 것보다 더 높은 수준으로 증가시키도록 작용한다.
본 발명에서 사용되는 서방성 비히클은 본 발명의 활성 성분을 각막에 근접하게 고정시키거나 국소에 제한시키고, 각막 또는 본 발명의 약제의 활성에 대해 결정정인 영항을 주지는 않는다. 바람직한 실시태양에서, 서방성 비히클은 수용성이다. 적합한 서방성 비히클의 예로는 셀룰로오스 에테르, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 있다. 셀룰로오스 에스테르, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 1종 이상의 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르로부터의 중합체, 예를 들어 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 중합체 및 메타크릴산-에틸아클릴레이트 공중합체는 본 발명에 사용될 것으로 예상된다. 본 발명에 사용될 것으로 예상되는 추가의 중합체로는 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등 뿐만 아니라 상기 기재된 화합물의 혼합물로부터 유도된 중합체를 들 수 있다.
당업계의 일반 기술자들은 이러한 화합물을 어떠한 농도에서 사용하는지 알것이다. 일 실시태양에서, 중합체 농도는 약 0.001 % 내지 약 5.0 %의 범위이다. 또다른 실시태양에서, 농도는 약 0.1 % 내지 약 1.0 %의 범위이다. 각막 경화제인 글리세르알데히드 함유 서방성 제제의 예는 글리세르알데히드 3 %, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 0.5 %를 포함할 것이고, 총 부피를 100 밀리리터로 하는 양으로 사용된다.
그러나 본 발명의 또다른 실시태양에서는 각막 경화 효소 및 약제를 콘텍트 렌즈를 사용하여 각막에 투여한다. 하기에 더 자세히 논의될 것이지만, 본 발명의 방법은 각막이 바람직한 제2 구조로 개성형되도록, 최적화되지 않은 제1 구조의 각막에 경질 콘텍트 렌즈를 적용하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 콘텍트 렌즈의 착용 및 각막 강화 효소 및 약제의 투여는 동시에 수행된다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 콘텍트 렌즈의 착용 및 각막 강화 효소 및 약제의 투여는 연속하여 발생한다
본 발명의 실시태양의 예로서, 각막 경화량의 각막 경화제는 바람직하게 기체 투과성인 경질 콘텍트 렌즈의 내부 챔버에 부하된다. 별법으로 효소 또는 약제는, 효소 또는 약제 함유 용액에 효소 또는 약제를 흡수할 수 있는 소프트 렌즈를 침지시킴으로써 소프트 렌즈에 부하되거나 함침될 수 있다. 또한 효소 또는 약제는 소프트렌즈 및 경질 렌즈의 배합체에 부하될 수 있다.
각막 경화 효소 및 약제를 투여하기 위한 콘텍트 렌즈에 대한 하기 모든 실시태양에서, 효소 및 약제가 투여된다. 렌즈 챔버로부터 또는 렌즈의 물질 (효소 또는 약제가 소프트 렌즈에 침지된 경우)로부터 확산 (방출)될 때 상기 효소 및 약제가 투여된다. 상이한 굴절 조건 및 콘텍트 렌즈 전달 비히클에 따른 투여량은 당업자가 일반적인 실험을 통해 최적화할 수 있다.
본 발명의 콘텍트 렌즈를 사용하는 화합물 투여 방법을 따라, 각막 경화 효소 및 약제를 경질 콘텍트 렌즈를 사용하여 눈에 적용할 수 있다. 이러한 렌즈들은 기체 투과성인 공지된 플루오로 실리콘 아크릴레이트 렌즈 재료로부터 제조될 수 있다. 렌즈는 각막 경화 효소 및 약제를 저장하기 위한 내부 챔버를 제공한다. 챔버는 렌즈의 전면 및 후면 사이의 전체 렌즈를 둘러싸고 있는 방사성으로 대칭적인 공간을 바람직하게 포함한다.
본 목적을 위한 경질 렌즈는 제조하는 동안에 당업계에 공지된 결합 기술 또는 접착제를 사용하여 단일 렌즈를 형성하기 위해 함께 고정될 수 있는 콘텍트 렌즈 버튼으로부터 후성분 및 전성분을 선반 절단, 성형, 또는 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 챔버는 최종 렌즈를 제조하기 전에 렌즈 후성분의 볼록한 표면에서 고리 모양의 오목한 곳을 선반 절단함으로써 형성될 수 있다. 어떠한 다양한 치수도 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 바람직한 렌즈는 약 1.0 mm 내지 약 1.5 mm의 폭 및 약 0.05 mm 내지 약 0.10 mm의 깊이를 갖는 고리 모양의 챔버를 제공한다.
다수의 미세한 구멍은 렌즈의 후부에서 챔버과 눈사이에서 유체 전달을 제공하고, 그로 인해 각막 경화 효소 및 약제가 각막으로 적당한 시간에 방출되는 것이 용이해진다. 이러한 구멍은 기계적인 천공 또는 레이저 천공 또는 렌즈의 전성분 및 후성분을 조립하기 전에 성형함으로써 제공될 수 있다. 한 실시태양에서 구멍은 미세탄소 드릴 조각을 갖는 기계적인 드릴을 사용하여 천공된다.
자연적으로 흐르는 눈물과 결합된 눈꺼풀의 펌핑 작용은 작은 구멍을 통해 각막 경화 효소 또는 약제의 방출을 돕는다. 바람직하게 구멍은 미세탄소조각을 갖는 기계적인 드릴에 의한 천공에 의해 생성되고, 약 0.002 mm 내지 약 0.010 mm, 바람직하게 약 0.005 mm의 직경을 가질 것이다. 구멍의 수 및 직경은 적당한 시간에 방출되는 특성에 영향을 주도록 다양화될 수 있고, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 그러나, 일반적으로 상기 기재된 직경 범위는 약 3 개 내지 약 10 개 구멍을 사용하는 것이 고려된다.
렌즈의 실시태양에서, 렌즈의 후부는 약 0.12 mm의 중심점 두께를 갖고 고리모양의 오목한 곳은 약 0.075 mm의 깊이로 선반 절단된다. 각각 약 0.005 mm의 직경을 갖는 구멍의 수는 챔버의 기부를 통해 천공되고 챔버의 둘레 주위에 일정거리로 배치되어 렌즈의 후면으로의 전달을 제공한다. 렌즈의 구멍의 수는 챔버으로부터의 각막 경화 효소 또는 약제의 바람직한 투여 속도에 따라 다양화될 것이다.
렌즈의 전부는 약 0.12 mm의 중심점 두께를 갖기 때문에 후부에 고정되어 고리모양의 오목한 곳을 둘러싸고, 챔버를 형성하기 때문에 약 0.24 mm의 전체 중심 두께를 갖는 렌즈를 형성한다. 결합은 3M (미네소타주 세인트 폴 소재) 제품인 콘사이즈 (Concise) 에나멜 결합 시스템과 같은 소량의 결합제를 적용함으로써 달성될 수 있다. 콘텍트 렌즈의 후부 및 전부를 결합하는 다른 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
렌즈 곡률의 후반경은 정시안 (교정이 가해짐)이 되도록 하는데 필요한 형태의 각막 전부 곡률이 재성형되도록 선택된다. 본 발명에 따른 콘텍트 렌즈의 후 구성 및 전 구성은 통상적인 각막교정법 피팅(fitting) 방법에 사용된 것과 유사하다. 일반적으로 실질적으로 동일한 렌즈의 볼록한 전면은 모든 평면을 따른 곡률의 반경과 가깝고, 비구면 디자인, 원뿔형 디자인, 구형 디자인 또는 환자의 피팅 요구를 수용하는데 필요한 임의의 구성으로 다양화될 수 있다. 렌즈의 오목한 후면은 각각 고유의 곡률을 갖는 몇몇 분리된 지역으로 분할된다. 예를 들어, 후 곡률 기재 곡선은 렌즈의 중심점에 방사성 대칭적으로 배치될 수 있다. 중간 후곡률은 후 중심 기본 곡선의 방사성 외부 주변에 고리모양으로 배치될 수 있다. 중간 후곡률의 외면에 방사성으로 인접한 지역은 제3 주변 곡률일 수 있다. 따라서, 렌즈는 3개의 개별적 대역, 중심 시각 대역, 중간 대역 및 주변 대역을 포함한다고 여겨진다. 바람직하게는 본 발명에 따라, 고리 모양의 챔버는 중간 구역내에 배치될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 함께 적층된 2개의 층으로 구성된 콘텍트 렌즈가 제공된다. 본 발명의 콘텍트 렌즈에 대한 이러한 유리한 설계에서, 각막 경화 효소 또는 제제를 저장하기 위한 보다 큰 챔버가 생성될 수 있다.
이러한 콘텍트 렌즈에서, 전표면 및 후표면을 갖는 콘텍트 렌즈의 전부가 제조될 수 있다. 또한, 전표면 및 후표면을 갖는 콘텍트 렌즈의 후부가 제조될 수 있다. 전부의 후표면의 바깥 둘레는 후부의 전표면의 바깥 둘레와 동일한 곡률 반경을 갖도록 설계될 수 있다. 이러한 방식으로, 전부의 후표면 및 후부의 전표면이 함께 적층되는 경우, 전부와 후부의 바깥 둘레사이에 밀봉이 형성될 수 있다.
그러나, 전부 중심부에서, 후표면은 후부 중심부의 전표면보다 가파른 곡률 반경을 가질 수 있다. 이러한 가파른 곡률 반경때문에, 전부 및 후부를 함께 적층하는 경우, 콘텍트 렌즈의 전부 중심부와 후부 중심부 사이에 챔버가 형성된다. 챔버의 부피는 당업계의 숙련자에 명백한 바와 같이 중심부의 후표면 및 중심부의 전표면의 곡률 반경을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
제조전에, 이러한 설계의 콘텍트 렌즈의 후부 중심부에 1개 이상의 구멍을 제조할 수 있다. 구멍은 미세탄소 조각 (microcarbon bit)을 사용한 기계적 천공 또는 아르곤 레이저와 같은 레이저에 의해 제조될 수 있고, 약 0.002 mm 내지 약 0.010 mm, 바람직하게는 약 0.005 mm의 직경을 가질 수 있다. 당업계의 숙련자에 명백한 바와 같이 구멍의 수 및 직경을 다양하게 하여 적당한 시간에 방출되는 특성에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 각막 경화 효소 또는 제제의 적량이 챔버로부터 분배되는 속도는 렌즈의 후부 중심부에 존재하는 구멍의 크기 및 수에 의해 주로 제어된다. 그러나, 일반적으로, 상기 직경 범위에 대해, 약 3 내지 약 10개의 구멍을 사용하는 것이 고려된다. 렌즈를 착용한 대상의 눈의 표면과 챔버 간의 긴밀한 관계를 제공하기 위해 콘텍트 렌즈의 후부 중심부 둘레에 이러한 구멍이 배치될 수 있다.
이러한 렌즈의 바람직한 실시태양에서, 렌즈의 후부는 약 0.125 mm의 중심점 두께를 가질 수 있다. 렌즈의 전부는 약 0.125 mm의 중심점 두께를 가질 수 있다. 전부 및 후부를 결합시키는 경우, 약 0.24 mm의 전체 중심 두께를 갖는 렌즈가 생성된다. 각막의 형태를 더욱 신속하게 변화시키는 것이 요망되는 경우, 목적하는 형태의 윤곽을 따라 각막에 더욱 압력을 가하는 증가된 두께의 렌즈를 사용할 수 있다. 결합은 콘사이스(Concise) 에나멜 결합 시스템(3M에서 시판, 미네소타주 세인트폴 소재)과 같은 결합제를 충분한 양으로 도포함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에 따라, 각막 곡률을 변형시키고 굴절 이상을 감소시키는데 필요한 목적하는 형태로 전 각막 곡률을 재성형하도록 렌즈 후부의 후면의 오목한 곡률 반경이 선택된다. 따라서, 상기 기재되고 당업계의 숙련자에 공지된 바와 같이 본 발명의 이러한 측면에 따른 콘텍트 렌즈의 후 형태 및 전 형태는 통상적인 각막교정술 피팅(fitting) 과정에 사용되는 것과 유사하다.
본 발명의 이러한 실시태양의 렌즈는 공지된 플루오로 실리콘 아크릴레이트 렌즈 재료로부터 제조될 수 있다. 그러한 경질 렌즈는 콘텍트 렌즈 버튼(button)으로부터 후 성분 및 전 성분을 선반 절단, 성형 또는 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 전 및 후 성분을 제조한 후, 결합 기술, 접착제 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 부착 방법을 사용함으로써 함께 고정하여 단일 렌즈를 형성할 수 있다. 예를 들어, 에나멜 결합 시스템이 전부 및 후부 콘텍트 렌즈를 결합시키는데 사용될 수 있다. 그러한 시스템의 예는 콘사이스 에나멜 결합 시스템(3M에서 시판, 미네소타주 세인트 폴 소재)이다.
본 발명의 이러한 측면의 콘텍트 렌즈의 또다른 실시태양에서, 렌즈의 중심부의 챔버보다는 둘레에 챔버를 갖는 렌즈가 제공된다. 이러한 실시태양에서, 렌즈는 함께 적층된 전부 및 후부로 구성될 수 있다. 이러한 실시태양에서, 렌즈의 중간 대역에 챔버가 제공된다.
또다른 실시태양에서, 렌즈 전부의 나머지 후표면에서 발견되는 곡률 반경보다 가파른 곡률 반경을 갖는 렌즈 전부의 후표면 영역을 제공함으로써 렌즈의 중간 대역에 챔버가 형성될 수 있다. 챔버가 형성된 콘텍트 렌즈의 상기 실시태양에서, 렌즈에 함유되고 따라서 대상에 투여될 수 있는 각막 경화 효소 또는 제제의 부피는 렌즈의 중간 대역에서 렌즈의 내부의 후표면의 곡률 반경, 및 렌즈의 중간 대역에서 렌즈 후부의 전표면의 곡률 반경에 의해 주로 결정된다.
또한, 렌즈의 중간 대역에서 렌즈의 후부를 통한 구멍이 제공된다. 이러한 구멍은 챔버으로부터의 내용물을 대상의 눈에 전달하는 작용을 한다. 구멍의 수 및 크기는 각막 경화 효소 또는 제제가 눈에 운반되는 속도를 주로 결정한다.
렌즈의 전부 및 후부를 함께 적층함으로써 챔버가 형성된 콘텍트 렌즈의 실시태양이 기재되었지만, 당업계의 숙련자는 상기 챔버를 형성하는 다른 방법이 또한 가능하다는 것을 인식할 것이다.
이러한 효소 각막교정술에 따른 렌즈를 낮 및(또는) 밤에 착용할 수 있다. 각막은 일반적으로 수시간 내지 수일 동안 재성형될 수 있다. 재성형 과정은 통상적인 방법으로 모니터링될 수 있다.
본 발명의 렌즈는 근시, 난시 및 원시를 교정하는데 활용될 수 있다.
본 발명의 또다른 운반 방법에 따라, 소프트 렌즈 붕대 또는 보호물을 각막 경화 효소 또는 제제의 적량으로 침지시키거나 충전시킬 수 있다. 그 후, 소프트 렌즈를 각막에 적합하게 맞출 수 있고, 효소 또는 제제를 각막에 수시간동안 방출하도록 착용할 수 있다. 효소 또는 제제가 각막을 충분히 경화시킨 후, 소프트 렌즈가 용해되거나 제거된다.
이러한 방법을 사용하기 위한 소프트 렌즈의 한 유형은 비교적 큰 부피의 효소 또는 제제 함유 용액을 흡수하고 비교적 서서히 방출하는 경향이 있는 콜라겐(collagen) 물질이다. 이 물질은 고도로 정제된 소 콜라겐일 수 있다. 직경은 약 13.5 mm 내지 약 16 mm이다. 베이스 곡선은 바람직하게는 약 8.0 mm 내지 약 9.5 mm이다. DK(물질의 산소 투과도의 측정)는 약 50이어야 하고, H2O 수화 백분율은 약 83%이어야 한다.
본 발명의 이러한 측면의 수행에 특히 적합하다고 밝혀질 수 있는 한가지 렌즈는 메디렌즈(Medilens) 각막 보호물(Chiron Ophthalmics,Inc.에서 시판, Irvine, California)이다. 메디렌즈 각막 보호물은 소의 조직으로부터 제조된 투명하고 유연한 박막이다. 이러한 조직은 사람의 눈의 콜라겐 분자를 매우 닮은 콜라겐을 높은 백분율로 갖는다.
메디렌즈 각막 보호물은 안구 표면에 보호 및 윤활 작용을 제공하고, 약 24시간내에 서서히 용해된다고 공지되어 있다. 렌즈의 건조 중량은 약 5.5 mg이고, 제제 또는 효소를 함유하는 용액 부가에 따른 습윤 중량은 약 34 mg이다. 용액 부가는 상기와 같이 렌즈를 용액중에 실온에서 약 60분 동안 침지시킴으로써 수행된다. 렌즈의 흡수는 약 28.5 mg인 것으로 측정되었고, 렌즈의 수화는 약 84%이다. 부피 용어를 사용하면, 렌즈의 흡수는 약 200 내지 300 L이다.
다른 유형의 소프트 렌즈 물질은 효소 또는 제제를 함유하는 용액을 덜 흡수하고 또한 이를 보다 신속히 방출하는 경향이 있다. 그러한 물질의 예는 에타필콘(etafilcon) A 및 펨필콘(phemfilcon) A와 같은 통상의 친수성 소프트 렌즈 물질(아쿠쿠(Acucue)(상표명), Johnson ＆ Johnson Vision Products, Inc에서 시판, New Brunswick, NJ) 및 웨슬리 제센(Wesley Jessen), Des Plaines, IL)이다. 이러한 렌즈는 1회용 또는 장시간으로 착용할 수 있다. 약 58 내지 약 70%의 H2O 함량을 갖는 렌즈는 본 발명의 방법에 유용하다고 밝혀질 수 있다.
소프트 렌즈 또는 다른 운반 비히클에 의해 각막 경화 효소 또는 제제를 각막중으로 동시에 또는 순차적으로 방출하고, 그 후, 경질 콘텍트 렌즈를 각막에 맞춘다. 경질 콘텍트 렌즈는 처리된 각막을 신속히 재성형한다. 전각막을 정시안에 필요한 곡률로 재성형할 수 있는 후 반경을 갖는 콘텍트 렌즈가 사용된다. 재성형 과정은 수시간 내지 수일까지 걸릴 수 있다.
한 실시태양에서, 각막 경화 효소 또는 제제를 운반하는 소프트 콘텍트 렌즈를 환자의 눈위에 두면서 경질 콘텍트 렌즈를 소프트 콘텍트 렌즈의 중심부 위에 맞출 수 있다. 눈의 안압으로 인해, 처리된 각막은 곡률이 가파라지는 경향이 있다. 이는 원시의 경우 바람직할 수 있는 반면, 근시 및 기타 질환을 치료하는데 있어서는 제어되어야 한다. 원시를 치료하는 경우 조차도 각막 곡률이 심해지는 정도는 제어되어야 한다. 따라서, 효소 또는 제제를 운반하는 소프트 렌즈위에 경질 콘텍트 렌즈를 위치시킴으로써, 경질 렌즈를 눈위에 직접 맞추기 전에 각막 형태의 변화를 제어하여 각막을 재성형하는 것이 바람직할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 각막 경화 효소 또는 제제를 각막에 운반하는 소프트 콘텍트 렌즈의 중심부에 경질 렌즈를 융합시킬 수 있다. 이러한 방식에서, 소프트 렌즈위에 경질 렌즈를 부적합하게 맞추는 것으로 인한 오차가 생기는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에 따라, 소프트펌(Softperm) 렌즈(Pilkington Barnes Hind에서 시판, St.Helens, UK)와 같은 새턴(saturn) 형 콘텍트 렌즈가 사용될 수 있다. 이러한 유형의 렌즈는 경질 중심과 소프트 렌즈의 주변 스커트(skirt)를 갖는 렌즈를 포함한다. 경질 중심, 바람직하게는 기체 투과성 중심은 효소 또는 제제를 함유하지 않는 반면 소프트 렌즈의 주변 스커트는 각막 효소 또는 제제를 함유하는 용액중에 침지될 수 있다.
새턴 형 렌즈의 주변 스커트는 시너지콘(synergicon) A 공중합체(Wesley Jessen, Des Plaines, IL)로부터 제조될 수 있다. 경질 비-친수성 중심은 통상 약 5.5 mm 내지 6.5 mm의 직경을 가질 수 있고, 단지 약 0.2% H2O를 흡수한다. 외부 둘레는 중심의 외부 둘레 주위로 확장하는 유연한 친수성 스커트로 중합되고, 약 3.0 mm 내지 4.0 mm의 폭을 가질 수 있고, 약 25% H2O를 흡수한다. 이러한 새턴 형 렌즈의 베이스 곡선은 약 7.2 mm 내지 8.2 mm이다.
새턴 형 렌즈를 착용하는 경우, 각막 경화 효소 또는 제제는 유연한 주변 스커트로부터 각막중으로 방출되어 수시간동안 각막을 변형시킨다. 새턴 형 렌즈의 경질 중심은 즉시 각막을 재성형하기 시작한다. 경질 중심은 전각막을 상기의 정시안에 필요한 곡률로 재성형할 수 있는 후 곡률 반경을 갖는다. 각막은 수시간 내지 수일동안 재성형된다. 소프트 렌즈 스커트는 편안함을 더해주고 가장자리에 대한 감각을 덜하게 하여 각막교정 과정을 돕고 리테이너(retainer) 렌즈 착용을 돕는다.
각막 경화 효소 또는 제제는 몇일 지나서 각막에서 소비되면서 각막이 새로운 형태를 갖게 된다. 새턴 형 렌즈 또는 다른 경질 리테이너 렌즈를 바람직하게는 몇일 더 착용하여 새로운 각막 형태를 안정화할 수 있다. 그 후, 렌즈를 제거한다.
또한, "융합된 소프트 렌즈" 콘텍트 렌즈 시스템이 각막 경화 효소 또는 제제를 각막중으로 방출하고 동시에 각막을 재성형하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시태양에서, 소프트 렌즈 유형 재료의 환상 고리를 경질 기체 투과성 콘텍트 렌즈의 내부 중간 곡선 및 주변 곡선에 융합시킨다. 생성된 융합(소프트) 렌즈를 효소 또는 제제중에 침지시키고, 화학물질이 소프트 렌즈부에 보유된다. 그 후, 화학물질을 각막중으로 방출시키고 각막을 변형시킨다.
경질 중심, 바람직하게는, 기체 투과성 중심은 전각막의 곡률을 굴절 이상을 교정하는 형태, 바람직하게는 눈을 정시안으로 만드는 형태로 재성형한 후 중심 곡률을 갖는다. 경질 콘텍트 렌즈 중심은 바람직하게는 DK가 약 60 내지 92인 플루오로-실리콘-아크릴레이트 물질이다. 직경은 약 7.5 mm 내지 10.5 mm로 다양하고, 경질 렌즈의 베이스 곡선은 약 7.0 mm 내지 9.0 mm이다. "융합된" 소프트 렌즈부는 에타필콘 A 또는 펨필콘 A와 같은 친수성 소프트 렌즈 물질이다. 경질 콘텍트 렌즈에 환상 고리를 부착하는 것은 접착 공정에 의해 수행된다. 소프트 환상 고리의 폭은 각 측면이 약 0.75 내지 1.5 mm이다.
IV. 효소 각막교정술에서 경화제의 사용을 위한 과정
A. 일반적인 과정
본 발명은 각막 경화제를 사용하여 최적화되지 않은 제1 위치로부터 목적하는 최적의 제2 위치로 대상의 각막 형태를 변경시키는 것을 고려한다. 효소 각막교정 콘텍트 렌즈는 각막의 표면에 적합하게 맞추어져야 한다. 각막 경화제를 사용하는 경우, 각막을 경화하여 적합한 각막 형태로 고정시킨다.
본 명세서에 제공된 효소 각막교정술은 각막 연화제의 사용을 포함할 수 있다. 각막 연화제는 대상의 각막 형태를 변경시키는 것을 돕는다. 효소 각막교정 콘텍트 렌즈는 정확하게 맞추어져야 한다. 각막 경화제를 사용하는 경우, 각막을 경화하여 적합한 각막 형태를 얻는다.
각막의 경화에 이어서, 교정 렌즈를 제거하고, 대상의 각막은 목적하는 변경된 형태를 보유한다. 통상의 각막교정 방법과 달리, 본 발명은 각막의 최적화되지 않은의 원위치로 각막이 완전히 되돌아가는 것을 방지하거나 억제하는 리테이너 렌즈의 사용을 필요로 하지 않는다. 또한, 본 발명의 치료 과정의 시간은 다른 효소 각막교정 방법의 시간에 비교하여 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 과정의 시간은 각막 경화제를 사용함으로써 각막 연화제의 작용을 기다릴 필요가 없어지기 때문에 더 단축될 수 있다. 치료 시간의 감소는 대상 참여 수준이 최소화되기 때문에 증가된 성공율을 제공할 수 있다.
B. 경질 콘텍트 렌즈 설계
효소 각막교정을 위해 설계된 경질 콘텍트 렌즈의 일 바람직한 실시태양은 플루오로-실리콘-아크릴레이트 물질(메틸-메타크릴레이트 디플루오로이타코네이트 실록사닐 공중합체)(Paragon Optical Co., Inc.에서 시판, Reading, PA)로 이루어진 렌즈를 포함한다. 이 물질의 DK 60 내지 DK 151×10 내지 11의 고 산소 투과도에 의해 필요하다면 렌즈를 낀 상태로 수면을 취할 수 있다. 또한, 렌즈는 우수한 습윤성을 갖는다.
일 바람직한 렌즈 설계에서, 바람직한 렌즈는 역 기하학 모양을 갖는다. 설계는 효소 각막교정 과정동안 각막의 형태를 변경시키는데 사용되는 렌즈 기하학을 포함하는 다수의 곡선 평면을 구성한다. 한 실시태양에서, 렌즈는 렌즈 기하학을 포함하는 4개의 곡선을 갖는다. 또다른 실시태양에서, 역 기하학 렌즈는 베이스 곡선보다 가파른 2개의 곡선을 갖는다. 이러한 렌즈의 형태 및 설계는 최적화되지 않은 제1 위치로부터 최적의 제2 위치까지 수시간 내지 수일동안 사용하여 대상의 각막을 재성형하는데 있어 목적하는 결과를 얻는다.
도 1은 근시를 치료하는데 사용하기 위한 효소 각막교정 경질 기체 투과성 렌즈(10)의 평면도를 나타낸다. 렌즈의 형태는 교정될 각막의 변형에 의해 결정된다. 따라서, 본 발명의 렌즈는 다양한 각막 불규칙성을 교정하도록 성형된다.
본 발명은 렌즈는 수력학 및 푸쉬-풀(push-pull) 시스템의 원리를 사용하여 각막의 형태를 목적하는 형태로 변경시킨다. 도 1에 나타낸 실시태양에서, 평평한 베이스 곡선(12)는 중심 각막을 상당히 감소되거나 긴 반경으로 밀고 압축한다. 중심 각막은 가파른 굴곡 대역(14)으로 동시에 당겨지거나 재분포된다. 중심화 곡선 대역(16)은 렌즈의 중심을 모으고, 평평한 베이스 곡선 및 가파른 곡선에 의해 부과된 힘에 반응하여 각막의 유동을 제한한다. 평평한 주변 곡선(18)은 눈의 표면상에서 점안제 교환 및 렌즈의 이동을 허용한다.
효소 각막교정을 위해 설계된 경질 콘텍트 렌즈의 일 바람직한 실시태양은 플루오로-실리콘-아크릴레이트 물질(메틸-메타크릴레이트 디플루오로이타코네이트 실록사닐 공중합체)(Paragon Optical Co., Inc.에서 시판)로 이루어진 렌즈를 포함한다. 이러한 물질의 고 산소 투과도에 의해 필요하다면 렌즈를 낀 상태로 수면을 취할 수 있다. 렌즈는 저 습윤 각도의 우수한 습윤성을 갖는다.
평평한 베이스 곡선 대역(12)(도 1)는 눈의 굴절 이상을 교정하여 육안 상태의 시력을 개선시킨다. 일반적으로, 평평한 베이스 곡선(광학 대역)(12) 직경은 약 6.0 mm 내지 7.0 mm이고, 베이스 곡선과 밀리미터 단위로 동일하다. 가파른 곡선 대역(14)는 평평한 베이스 곡선 대역(12)의 밖에 있고, 약 0.6 mm 내지 0.8 mm이 폭을 갖는다. 가파른 곡선 대역(14)의 곡률 반경은 곡률 오차에 따라 렌즈 베이스 곡선보다 5 내지 10 디옵터 가파를 수 있다. 일반적으로, 제1 형태에서 가장 평평한 중심 각막 곡률(K)에 대한 베이스 곡률(BC)의 비(BC/K 비)에 2를 곱한 비는 가파른 대역의 곡률 반경을 결정한다. 예를 들어, 렌즈 베이스 곡선은 중심 각막 곡률보다 4 디옵터 평평하게 맞추어져 있다(BC/K 비-4F). 가파른 대역 반경은 렌즈 BC보다 -(BC/K)×2 또는 8 디옵터 가파르다. 중심화 곡선 대역(16)은 가파른 곡선 대역(14)에 바로 인접하여 있고, 이 대역의 범위는 약 0.8 내지 1.0 mm이다. 일반적으로, 중심화 곡선 대역(16)의 곡률은 베이스 곡선 대역(12)의 곡률+ 2 내지 3 디옵터와 동일하다. 주변 곡선 대역(18)은 렌즈의 베이스 곡선(12)보다 평평하다. 주변 곡선 대역(18)의 폭은 0.4 mm 내지 0.5 mm이다. 주변 곡선 대역(18)은 눈을 깜박거리는 동안 점안제 순환 및 산소 교환을 하게 한다.
렌즈의 총 직경은 베이스 곡선 직경+가파른 대역+주변 곡선에 대한 중심화 대역에 의해 결정된다. 렌즈 직경은 약 10 mm 내지 13 mm이다.
렌즈력은 환자의 굴절 이상 및 중심 각막 곡률에 대한 렌즈 베이스 곡선의 관계에 근거한다. 일반적으로 렌즈 두께는 0의 렌즈력에 대해 0.24 mm이고, 마이너스의 각 디옵터 교정에 대해 0.01 mm를 차감하고, 플러스의 각 디옵터에 대해 0.02 mm를 더해야 한다. 평평한 베이스 곡선 대역(12)의 오목한 후곡률은 바람직하게는 최적화되지 않은 제1 형태로부터 최적의 제2 형태로 각막을 재성형하도록 계산되고, 따라서, 각막을 이러한 곡률로 성형하는 경우 눈을 정시안으로 만든다. 평평한 베이스 곡선 대역(12)의 전 곡률은 대상에게 굴절 이상을 제공하지 않으며 렌즈를 착용하는 경우 20/20의 육안 시력을 제공하도록 계산된 반경의 곡률이다. 모든 경질 콘텍트 렌즈 파라미터는 당업계에 공지된 바와 같이 굴절 이상, 각막 곡률 및 크기, 및 피팅 방식에 따라 달라진다.
원시 치료에 사용되는 경질 콘텍트 렌즈에 대한 추가의 실시태양을 고려할 수 있다. 상기 렌즈는 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료로 만든, 이미 기술된 렌즈와 같이 경질이어야한다. 본 실시태양에서, 렌즈의 오목한(후방) 부분은 구면 또는 비구면 베이스 곡선일 수 있다. 렌즈의 중심부에는, 눈을 정시안으로 만들기 위해 그 중심부의 오목한 평면 모양이 형성되어 있다. 상기 중심부는 중심 각막의 곡률보다 1 내지 5 디옵터가 더 가파른 베이스 곡선을 갖는다. 주변 만곡은 표준 콘텍트 렌즈보다 더 평평하고, 직경은 더 크다. 렌즈의 가파른 베이스 곡선은 중심 각막의 곡률을 더 가파르게 하여 원시를 감소시키고 근거리 및 원거리에 대한 시력을 좋게 하기 위해 디자인되어 있다.
다른 렌즈 디자인의 경우, 파라곤 옵티칼(Paragon optical)로부터 입수 가능한 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료(메틸-메타크릴레이트 디플루오로이타코네이트 실록사닐 공중합체)로 제조된 렌즈를 포함하는 효소 각막교정술(Enzyme Orthokeratology) 용으로 경질 콘텍트 렌즈를 고려할 수 있다. 상기 물질 DK60·DK151 X 10-11의 높은 산소 투과도로 인해, 필요한 경우에는 렌즈를 끼고 수면을 취할 수 있다. 상기 렌즈는 습윤성이 높으며, 습윤각이 작다. 렌즈의 베이스 곡선은 중심 각막의 곡률에 따라 6.5mm 내지 9.0mm로 다양하다. 렌즈의 총 직경은 밀리미터 단위의 베이스 곡선에 1.3mm 내지 2.0mm를 더한 것이며, 그 범위는 약 7.5mm 내지 15mm이다.
중심 광학 대역(optic zone)은 투명하고, 눈의 굴절 이상을 교정하여 시력을 좋게 해준다. 중간 대역은 각막에 용액을 방출시키는 효소 또는 제제용 챔버를 포함한다. 중간 대역의 폭은 .35mm 내지 1.0mm로 다양하다. 중간 대역의 만곡은 굴절 이상에 따라 렌즈의 베이스 곡선보다 더 가파르거나 더 평평할 수 있다. 주변 만곡은 렌즈의 베이스 곡선보다 더 평평하다. 주변 지역의 폭은 .35mm 내지 1.0mm로 다양하다. 주변 만곡은 눈을 깜빡이는 동안 점안제의 순환 및 산소 교환을 가능하게 한다. 렌즈의 배율은 중심 각막의 곡률 관계에 대한 대상 및 렌즈 베이스 곡선의 굴절 이상에 기초하여 결정된다. 배율 0에 대한 두께는 .24mm이고, 마이너스 교정의 각 디옵터에 대해 .01mm를 빼야 하며, 플러스 교정의 각 디옵터에 대해 .02mm를 더해야 한다. 광학부의 오목한 후방 곡률(베이스 곡선)은 각막이 상기 곡률에 따라 형성되었을 때, 눈을 정시안으로 만들도록 계산하는게 바람직하다. 근시의 경우, 베이스 곡선은 중심 각막의 곡률보다 1 내지 3 디옵터 더 평평한 것이 적합하다. 이는 하나 내지 세개의 렌즈로 성유지할 수 있다. 광학부의 전면 곡률은 렌즈의 착용시 환자에게 굴절 이상이 없고 20/20 보조 시력을 주기 위해 계산된 반경이다. 최종 렌즈는 굴절 배율이 0일 것이다. 경질 콘텍트 렌즈의 모든 매개변수는 당업계에 공지된 바와 같이, 굴절 이상, 각막 곡률 및 크기, 및 적합한 처방에 따라 다양하다. 또한, 상기 렌즈 디자인은 각막을 재성형하기 위해 다른 요소를 포함하지 않은 상태로 사용된다.
경질 콘텍트 렌즈에 대한 추가의 실시태양은 난시 치료용 디자인에 관한 것이다. 난시의 경우, 각막이 불균일한 곡률(즉, 한 쪽 경선에서는 평평한 곡률을 갖고, 반대편 경선에서는 더 가파른 곡률을 갖음)을 나타낸다. 한 가지 렌즈 디자인에서, 비구면 베이스 곡선 및 주변 만곡은 각막을 더 구면으로 재성형하는데 사용될 수 있다. 렌즈는 균일한 이심률(eccentricity) 변화를 갖기 때문에, 더 가파른 경선에서 곡률을 감소시킨다. 상기 특징은 각막을 구면화시키고, 난시를 감소시키며, 육안 시력을 개선시킨다.
두 번째 디자인은 렌즈의 가파른 만곡 및 평평한 만곡을 적합한 방향으로 수정시켜주는 기본 프리즘이 있는 토릭(toric) 베이스 곡선 대역을 도입시켜, 불균일한 각막의 곡률을 교정해 준다. 본 실시태양의 렌즈는 상기 기재된 것과 유사한 재료로 만들 수 있지만, 60-92DK 렌즈가 바람직하다.
경질 콘텍트 렌즈의 또 다른 실시태양은 원시 치료용으로 사용되는 것이다. 상기 콘텍트 렌즈는 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료로 만든, 이미 기술된 렌즈와 같이 경질이어야한다. 본 실시태양에서, 렌즈의 오목한(후방) 부분은 구면 또는 비구면 베이스 곡선을 갖는 주변부와 함께 형성된다. 렌즈의 중심부에는, 눈을 정시안으로 만들기 위해 그 중심부분의 오목한 평면 모양이 형성되어 있다. 상기 중심부는 렌즈 주변부의 베이스 곡선보다 1 내지 5 디옵터가 더 가파른 베이스 곡선을 갖고, 주변 대역보다 최대 1mm 더 가파른 곡률 반경을 갖는다. 또한, 렌즈 중심부의 베이스 곡선은, 각막을 정시안이 되게 하지는 않지만 여전히 각막의 베이스 곡선을 가파르게 하는, 각막의 원하는 곡률 반경을 만들기 위해 디자인 될 수 있다.
C. 근시 효소 각막교정술 절차
근시는 통상 눈의 모양이 신장되어 망막 앞에서 평행광의 초점이 맺히는 증상이다. 교정 곡률을 갖는 교정용 렌즈가, 중심 각막 곡률보다 최대로 근시의 정도(디옵터)만큼 더 평평한 베이스 곡선을 갖는 본 절차에 사용된다. 중간 대역의 내부 반경은 베이스 곡선보다 최대 8 디옵터 더 가파르다. 더 가파른 중심 각막 곡률은 평평한 곡률로 재성형되고, 더 평평한 중심 이외의 곡률은 가파른 모양으로 재성형된다. 그 결과 중심으로부터 중심 이외의 지역으로, 더 평평한 중심 곡률을 갖는 구면 각막이 형성된다. 이는 망막의 앞쪽 대신에 망막 상에 빛을 굴절시키기 때문에 근시를 제거해 주고, 구면 수차가 더 적다.
당업계 숙련자에게 명백한 바와 같이, 많은 다른 렌즈 디자인이 베이스 곡선 직경 및 두께를 변화시켜 근시 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 디자인에는 비구면 베이스 곡선 및 주변 만곡을 갖는 콘텍트 렌즈, 및 구면 베이스 곡선 및 비구면 주변 만곡을 갖는 콘텍트 렌즈가 포함된다.
하기의 실시예는 본 발명의 효소 각막교정술을 사용하여 근시를 교정하는 방법에 대해 예시한다. 본 실시예에서, 대상은 20/300 비교정 시력(UVA) 또는 3 디옵터 근시, 가장 평평한 45 디옵터 또는 7.5mm의 중심 곡률, 및 중심 이외의 곡률이 40 디옵터를 나타내며, 각막이 +0.30의 양성으로 나타난다. 상기 환자는 본 발명의 방법에 따라 치료를 받는다.
상기 기재된 방법을 사용하여, 적합한 농도의 글리세르알데히드를 본 발명에 사용하기로 결정하였다. 한 실시태양에서, 약 0.1% 내지 5.0%의 글리세르알데히드 농도의 범위를 본 발명에 사용하는 것을 고려하였다. 다른 실시태양에서, 약 1% 내지 4%의 농도 범위를 추가로 고려하였다. 최종적으로, 또 다른 실시태양에서, 각막의 가교를 유도하기 위해 약 3%의 글리세르알데히드 용액을 사용하는 것을 본 발명에서 고려하였다.
각막-경화량의 각막 경화제를 환자에 투여한다. 상기 경화제는 3% 글리세르알데히드 용액이다. 멸균 조건 하에서, 1.5g의 글리세르알데히드를 0.9% 염화나트륨 USP 50mL에 용해시켜 상기 3% 글리세르알데히드 용액을 제조하였다. 이어서, 상기 용액을 멸균 여과하고 분획하였다. 투여 경로는 실질내(intrastromal) 주사입로 단독 투여하는 것을 포함하거나, 또는 환자의 각막에 국소 투여하는 것으로 구성될 수 있다.
실질내 투여가 사용되는 실시태양에서, 환자는 3% 글리세르알데히드 용액 약 20L를 적합한 주사 기술을 이용하여 단일 각막 실질내 주사된다. 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 용액(Bausch and Lomb, Tampa, FL)과 같은 광학 마취제를 투여받는다. 주사될 눈을 부드럽게 돌출시키고, 주사기 바늘을 각막의 실질에 삽입한다. 주사시에, 경화제는 일정 시간(수분 내지 수일) 동안 각막 성분을 가교시킨다.
3% 글리세르알데히드 용액을 사용하는 다른 방법으로, 매일 1 내지 4회씩 1 내지 4방울의 상기 용액을 눈에 떨어뜨릴 수 있다. 3% 글리세르알데히드 용액은 치료 대상인 각막에 적가 방식으로 투여된다. 사용되는 절차는, 위쪽 눈꺼풀이 열린 상태에서 용액 방울을 환자에게 투여한 후, 용액이 각막에 투여되고 주변 구조로는 투여되지 않도록 환자의 머리를 기울이고 나서, 환자가 눈을 깜빡이는 과정을 수반한다. 각막 경화제의 투여는 시간 또는 하루 단위로 1일 내지 100일 동안 수행할 수 있다.
기체 투과성 교정용 경질 콘텍트 렌즈는 환자의 눈에 착용되어 각막 재성형을 매개한다. 교정용 렌즈는 각막이 원하는 제2 형태로 재성형될 수 있는 골격을 제공한다. 치료에 사용되는 교정용 렌즈의 크기는 당업계 숙련자에게 공지된 표준 진단 기술에 의해 환자 눈의 변형 정도에 따라 결정된다. 본 실시예의 교정용 렌즈는 42 디옵터 또는 8.0mm(중심 곡률보다 3 디옵터 평평함)의 베이스 곡선을 갖는다. 시력의 폭은 8.0mm이다. 렌즈의 배율은 평면 (0)이다. 렌즈의 크기는 9.6mm(8.0+1.6mm)이다. 렌즈의 두께는 0.20mm이다. 중간 대역 만곡의 반경은 7.5mm 또는 45 디옵터(표면 만곡보다 3 디옵터 더 가파름)이고, 폭은 0.50mm이다. 주변 만곡의 반경은 10.0mm이고, 폭은 0.30mm이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 렌즈는 각막 경화제를 포함하고 있다. 콘텍트 렌즈는 각막에 적합하게 착용되고, 경화제가 수분 내지 수일 동안 각막으로 방출된다. 효소는 연결조직층을 경화시키는 장소인 실질로 투과된다. 치료된 각막은 전방 중심 곡률(45 디옵터)을 렌즈의 후방 베이스 곡선(42 디옵터)으로 재성형한다. 각막의 새로운 중심 곡률은 42 디옵터(원래의 45 디옵터보다 3 디옵터만큼 더 평평함)가 된다. 중심 이외의 전방 각막(40 디옵터)은 더 가파르게 되어 42 디옵터(8.0mm)가 된다. 그 결과 각막은 구면이 된다. 근시의 최초 3 디옵터는 교정이 필요하지 않은 상태(평면 또는 정시안)로 감소되고, 보조받지 않은(천연의) 시력은 20/300으로부터 정상인 20/20으로 개선된다.
치료하기 전, 치료하는 동안, 및 치료 후에 환자 눈의 건강 상태를 모니터할 수 있다. 모니터 방법에는 당업계 숙련자에 의해 수행되는 물리적 표준 검사법이 포함된다. 추가로, 세극등 생체현미경검사법(slit lamp biomicroscopy)이 환자 눈의 건강 상태를 평가하는데 사용될 수 있다. 니콘(Nikon) FS-2 세극등와 같은 세극등를 환자의 검사에 사용할 수 있다. 상기 검사는 1.0%의 트로피카미드(Bausch and Lomb, Tampa, FL) 및 2.5%의 페닐에프린(Bausch and Lomb, Tampa, FL) 한 방울을 떨어뜨려 환자의 눈을 확장시키는 단계를 포함할 수 있다. 환자의 눈을 확장시킨 후에, 세극등 앞에 환자를 위치시키고 부종을 검사한다. 이어서, 환자의 안구 전방에서 챔버의 깊이, 수성 셀(cell) 및 플레어(flare), 및 피브린에 대해 검사한다. 각 환자의 홍채에서 위축, 대칭 또는 유착에 대해 검사할 수 있다. 또한, 렌즈에 세포 잔해물, 캡슐 또는 렌즈 단백질 기형의 존재 여부를 검사할 수 있다. 또한, 각 환자의 유리체에 세포 기형 또는 다른 기형의 존재 여부를 검사할 수 있다. 최종적으로, 플루리스(국소성 플루오레세인)(Akorn Pharmaceuticals, Abita Springs, LA)를 떨어뜨려 환자에게 존재할 수 있는 임의의 상피 결함이 있는지 검사할 수 있다.
상기의 경우에, 각막 경화제의 투여는 실질의 콜라겐에서 아미노산 잔기를 가교시키는 역할을 하여 각막의 강도를 증가시키게 된다. 렌즈에 의해 원하는 이차 구조로 유지되는 동안 각막의 경화가 발생하기 때문에, 각막은 원하는 제2 구조로 경화된다. 각막 경화제 투여의 결과로, 치료된 각막은 교정용 렌즈를 제거했을 때 적합한 모양을 유지하게 된다.
상기 기재된 효소 각막교정술 절차의 다른 실시태양에서, 각막 경화제를 가하기 전에 각막-연화량의 각막 연화제를 투여한다. 예를 들면, 500 국제 단위(IU)의 히알루로니다아제를 실질내 주사에 의해 환자의 눈에 투여한다. 히알루로니다아제는 멸균 동결건조된 생성물로 제조되고, 고도로 정제된 히알루로니다아제(Biozyme, Blaenavon, UK) 6,000IU를 포함하는 바이알에 포장된다. 효소 이외에, 생성물은 1.22mg의 1염기 인산칼륨, 1.92mg의 2염기 인산칼륨 및 5mg의 락토스를 포함할 수 있다. 의도대로 사용한지 3시간 이내에, 상기 바이알은 0.9%의 염화나트륨 USP 0.24mL로 재구성되고, 원하는 500 국제단위(IU)를 포함하는 20L를 주사기에 넣는다. 본 방법에 사용하기 적합한 주사기는 1/2-인치 29-게이지 바늘(Becton-Kickinson, Franklin Lakes, NJ)이 끼워진 0.3cc 인슐린 주사기 또는 그의 등가물이다. 주사시, 각막 연화제는 수분 내지 수일 동안 탄수화물 실질을 가수분해시키고, 각막을 연화시키며, 각막의 재성형을 준비하게 해준다. 상기 시점에서, 각막 연화제는 없어지거나 그 활성이 억제되고, 원하는 각막의 모양을 얻기 위해 각막 경화 과정이 뒤따른다.
D. 난시 효소 각막교정술 절차
난시는 통상 각막이 타원형으로 되어 유발되는, 렌즈 시스템의 굴절 이상이다. 상기 조건에서, 중심 각막 곡률은 균일하지 않아서 망막의 상을 늘어나게 한다. 수평 및 수직 중심 경선은 상이한 곡률을 갖는다. 난시 교정용 콘텍트 렌즈는 프리즘 및(또는) 절단(truncation)을 포함하는, 교정용 토릭 및 비구면 베이스 곡선, 중간 대역 만곡, 및 주변 만곡을 사용할 수 있다. 초기의 평평한 눈의 중심 경선은 재성형되어 가파른 곡률을 갖게 되고, 초기의 가파른 곡률 및 초기의 가파른 중심 경선은 재성형되어 평평한 곡률을 갖게 된다. 상기 과정은 중심 각막의 곡률을 구면으로 재성형하여 난시를 없애준다.
효소 각막교정술을 이용하여 난시를 교정하기 위해, 하기의 절차가 사용된다. 본 발명의 한 실시태양에서, 렌즈의 재료는 플루오로-실리콘-아크릴레이트이다. 베이스 곡선(6.0mm-8.5mm)은 후면 토릭, 전면 토릭 또는 양면 토릭일 수 있다. 가장 평평한 중심 각막 곡률은 가파른 베이스 곡선으로 조절된다. 가파른 중심 각막 곡률은 평평한 기본 곡률로 조절된다. 또한, 비구면 또는 구면인 베이스 곡선 및 주변 만곡도 사용될 수 있다. 렌즈 직경은 밀리미터 단위의 베이스 곡선에 1.3 내지 1.8mm를 더한 것이다. 그 범위는 약 7.5mm 내지 11.5mm이다. 광학부의 직경은 mm 단위의 베이스 곡선과 동일하고, 그 범위는 약 6.5 내지 약 9.5mm이다. 중간 대역 만곡의 반경은 베이스 곡선보다 약 1 디옵터 내지 약 2 디옵터 평평한 범위에 있다. 그 폭은 약 0.35 내지 약 1.0mm이다. 주변 만곡은 베이스 곡선보다 약 2 내지 약 4 디옵터 평평한 범위에 있다. 그 폭은 0.35 내지 1.0mm이다. 중간 대역 및 주변 만곡은 비구면일 수 있다. 프리즘 및(또는) 절단을 사용하여 렌즈가 난시 각막의 재성형에 적합한 위치에 놓이도록 한다.
렌즈의 두께는 렌즈의 배율에 따라 다양하다. 만약 렌즈 배율 0이 0.20mm라면, 각 마이너스 디옵터에 대해 .01mm를 빼야 하며, 각 플러스 디옵터에 대해 .02mm를 더해야 한다. 렌즈의 배율은 환자의 굴절 이상 및 베이스 곡선과 각막 곡률의 관계에 기초하여 컴퓨터로 계산된다. 난시 렌즈는 각막 경화제 또는 방출용 비히클로서의 효소가 포함될 수 있고, 또는 렌즈 디자인은 각막을 재성형하기 위해 상기를 포함하지 않은 상태로 사용될 수 있다.
E. 원시 효소 각막교정술 절차
원시는 눈의 표면에서 망막까지의 부분적으로 최적인 짧은 거리로부터 기인한다. 원시를 교정하기 위해, 각막의 중심 곡률은 더 가파른 곡률로 재성형되어야 한다. 각막을 통해 맺힌 상이 망막의 뒤쪽에 초점이 맞기 때문에, 상기와 같은 눈에 들어가는 빛은 더욱 굴절되어 앞쪽의 망막 위로 이동되어야 한다. 렌즈 베이스 곡선은 평평한 비구면 중간 대역 및 주변 만곡을 갖는 중심 각막 곡률보다 더 가파른 것이 적합할 수 있다. 렌즈 중심의 구멍은 중심 각막을 가파르게 만드는 것을 촉진하고, 그 공간을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
효소 각막교정술을 이용하여 원시를 교정하기 위해, 하기의 절차가 사용된다. 본 발명의 한 실시태양에서, 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료가 교정용 렌즈를 만드는데 사용된다. 2.5mm 내지 4.5mm 범위의 구멍이 중심에 제공된다. 베이스 곡선은 중심 각막 곡률보다 더 가파른 것이 적합하다. 교정용 렌즈는 베이스 곡선이 5.5mm 내지 8.0mm로 다양하고, 직경이 밀리미터 단위의 베이스 곡선에 1.0mm 내지 1.5mm를 더한(6.5 내지 9.5mm 범위) 교정 곡률을 갖는다. 렌즈의 곡률이 중심 각막의 곡률보다 더 가파르기 때문에 직경을 더 작게 한다. 중간 대역 및 주변 만곡은 베이스 곡선보다 1 내지 3 디옵터 더 평평해야 한다. 상기 만곡의 폭은 0.35mm 내지 1.0mm이다. 광학부는 5.5mm 내지 8.0mm 사이이다. 렌즈의 두께는 교정에 필요한 렌즈의 배율에 따라 다르다. 원시의 경우에 렌즈는 더 두꺼워질 것이다. 만약 배율이 평면 (0)으로 두께가 0.20mm라면, 각 플러스 디옵터에 대해 0.02를 더해야 한다. 렌즈의 배율은 베이스 곡선과 각막 곡률의 관계를 위해 보정된 환자의 굴절 이상에 기초하여 컴퓨터로 계산된다. 원시 렌즈는 각막 경화제 또는 방출용 비히클로서의 효소를 포함할 수 있고, 렌즈의 디자인은 각막을 재성형하기 위해 상기를 포함하지 않은 상태로 사용될 수 있다.
Ⅴ. 효소 각막교정술의 다른 치료 용도
본 발명의 각막 재성형 방법은 굴절 이상을 교정하는 것 보다는 치료상 이득을 얻기 위해 사용될 수 있다. 추가의 치료상 이득에는 각막의 평탄성 개선, 각막 이상의 개선 또는 복구, 및 각막 구조의 안정화가 포함된다.
한 가지 고려되는 본 발명의 용도는, 광굴절각막절제술(PRK)(미국 특허 제5,699,810호에 기재된 예), 층판(라식) 각막 수술 라식(LASIK)(미국 특허 제5,697,945호에 기재된 예), 방사상 각막절제술(RK)(미국 특허 제5,611,805호에 기재된 예), 열각막이식술, 광열각막이식술(미국 특허 제5,419,871호 및 제5,779,696호에 기재된 예), 각막이식수술 및 백내장 수술을 포함하는 다양한 각막 수술에서 기인한 이상을 복구하고 굴절 이상을 개선하는 것이다.
예를 들면, 광굴절각막절제술(PRK)은 세계적으로 매우 흔한 절차이다. 본 발명은 수술후 각막의 외과적 재성형 상태를 보존 및 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 본 실시태양에서, PRK을 받았던 환자를 확인하고, 받아들일 수 있는 각막 경화제를 선택한다. 안정화 콘텍트 렌즈를 착용한 후에, 환자에 각막-경화량의 각막 경화제를 투여할 것이다. 콘텍트 렌즈 및 투여된 경화제는 외과적으로 재성형된 각막을 안정화시키기 위해 적합한 기간 동안 환자의 눈에 남아있을 것이다. 라식 또는 RK를 받았던 환자에게도 동일한 치료를 적용할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 각막이식수술 및 백내장 수술과 같은 다른 각막 처치의 성공 가능성을 증가시킬 수 있다. 각막이식과 같은 외과적 처치가 임상적으로 실패하는 가장 흔한 이유중 하나는, 불규칙 난시와 같은 잔류 굴절 이상이 존재하기 때문이다. 본 발명의 방법은 질병, 수술 및 다른 증상에서 발생한 굴절 이상을 교정하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 속성 치료를 촉진할 수 있고, 6 내지 12개월 동안 남아있는 봉합선을 조기에 제거하여 준다. 치료의 증가는 수술후 각막의 경화에 의해 촉진되는데, 이는 경화로 인해 봉합할 필요성이 감소되기 때문이다.
또한, 본 발명은 각막 이상을 유발하는 많은 각막 병리 상태의 치료에 효능이 있다. 원추 각막증, 각막 용융 질환, 각막 궤양, 빈발성 각막 부식증 및 익상편과 같은 각막의 질병 및 증상이 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있다. 또한, 콘텍트 렌즈에 의해 유도된 각막 뒤틀림, 콘텍트 렌즈 과민증 및 콘텍트 렌즈에 의해 유도된 부식증도 본 발명의 각막 경화제를 사용하여 각막을 안정화 및 경화시켜 치료할 수 있다.
상기 추가의 임상적 이득을 얻기 위해 본 발명의 방법을 사용하면, 이상 형태의 각막을 갖거나 각막 처치를 받은 환자가 우선적으로 확인된다. 통상, 상기 확인은 이상 형태의 각막을 갖거나 각막 처치를 받은 환자를 진단할 수 있는 안과 전문의 또는 당업계의 숙련된 종사자에 의해 수행된다. 상기 기술된 효소 각막교정술 방법은 환자의 각막을 원하는 형상으로 재성형하는데 사용된다.
하기의 실시예는 본 발명의 예시적 실시태양이다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
〈실시예 1〉
국소 점안제 및 각막 실질적용 주사제에 의해 전달되는 글리세르알데히드의 안전성
본 실시예에서는, 각막 연화 효소인 히알루로니다아제의 투여에 이어 글리세르알데히드를 투여한 네덜란드 벨테드 (Belted) 쥐 각막의 안전성을 조사하였다. 본 연구는 안료 처리한 네덜란드 벨테드 쥐 5 마리, 대조군 2 마리 및 글리세르알데히드 처치한 군 3 마리를 사용하는 것을 포함한다.
모든 쥐에게 연구 첫날에 하기 기술을 이용하여 철저한 세극등 검사를 하여 기준으로 하였다. 이 시험 동물의 검사에 니콘 (Nikon)사제 FS-2 세극등를 사용하였다. 검사하는 각각의 동물에 대해서, 1.0% 트로픽아미드 (Bausch and Lomb, Tampa, FL) 및 2.5% 페닐에프린 (Bausch and Lomb, Tampa, FL) 한 방울을 눈에 떨어뜨려 눈을 확장시켰다. 그런 다음, 동물을 세극등 앞에 놓았다. 각 동물의 각막을 부종에 대해 검사하고, 부종이 수반되는 표면적을 측정하였다. 챔버 (chamber)의 두께, 방수 세포 및 방수 플레어, 및 섬유질에 대해서 동물의 전방 챔버를 정밀하게 검사하였다. 위축, 대칭 또는 유착에 대해 각 동물의 홍채를 검사하였다. 렌즈를 검사하고 세포 부스러기, 캡슐 또는 렌즈 단백질의 비정상이 존재할 경우 이것을 기록하였다. 그런 다음, 각 동물의 유리체를 세포 또는 다른 이상의 유무에 대해 검사하였다. 마지막으로, 플루레스 (Fluress) (국소 형광물질) (Akon Pharmaceuticals, Abita Springs, LA)를 검사하는 동물에게 떨어뜨리고 상피 결손이 존재할 경우 이것을 기록하였다.
하기 점수 시스템을 이용하여 실험 동물을 평가하였다.
A. 세포 및 플레어 (C/F)
0 세포가 관찰되지 않음
약간 슬릿 빔 시야 당 1 내지 5개의 세포가 관찰됨
+1 슬릿 빔 시야 당 5 내지 10개의 세포가 관찰됨
+2 슬릿 빔 시야 당 10 내지 20개의 세포가 관찰됨
+3 슬릿 빔 시야 당 20 내지 50개의 세포가 관찰됨
+40 슬릿 빔 시야 당 50개 이상의 세포가 관찰됨
B. 각막 부종/연무
0 부종/연무가 관찰되지 않음
약간 각막이 약간 불투명해지나, 홍채의 세부를 자세히 볼 수 있음
+1 각막이 약간 더 불투명해지나, 홍채의 세부를 거의 볼 수 있음
+2 각막이 불투명해지나, 홍채의 세부를 대강 볼 수 있음
+3 각막이 상당히 불투명해지나, 홍채를 볼 수는 있으나 세부까지 볼 수는 없음
+4 각막이 완전히 불투명해지고 홍채를 볼 수 없음
C. 홍채 유착
0 유착이 보이지 않음
1-12 홍채 병반의 대략 30°에 해당하는 각각의 시간으로 관찰된 유착 시간의 숫자에 해당함
D. 렌즈
0 불투명 (즉, 백내장) 또는 기계적 결손 (점진적 외상으로 이차적으로 발생할 수 있음)이 존재하지 않음
1-12 백내장 또는 렌즈 결손이 관찰됨 (이 관찰은 정성적으로 평가된 것은 아님)
E. 유리체 세포
0 유리체 세포가 보이지 않음
약간 슬릿 빔 시야 당 1 내지 5개의 세포가 관찰됨
+1 슬릿 빔 시야 당 5 내지 10개의 세포가 관찰됨
+2 슬릿 빔 시야 당 10 내지 20개의 세포가 관찰됨
+3 슬릿 빔 시야 당 20 내지 50개의 세포가 관찰됨
+4 슬릿 빔 시야 당 50개 이상의 세포가 관찰됨
F. 섬유소
0 섬유소가 보이지 않음
약간 1개의 얇고 섬세한 가닥이 관찰됨
+1 1개의 두꺼운 가닥 또는 2 내지 3개의 얇고 섬세한 가닥이 존재함
+2 2개의 두꺼운 가닥 또는 3개 이상의 얇고 섬세한 가닥이 존재함
+3 다양한 크기의 다중 가닥이 존재함
+4 두껍고 불투명한 3차원의 섬유 가닥이 존재함
G. 상피 결손
N 상피 결손이 일어나지 않음
SPK 표층점상각막병증-3분 이상 (〈0.3 mm) 염색된 병소가 존재
F 초점 상피 결손-큰 (〉0.3 mm) 염색된 패치가 존재
이러한 기준 검사에 이어서, 연구 첫째 날에 모든 쥐에게 히알루로니다아제 제제 500 IU를 각막실질에 양쪽으로 가하였다. 히알루로니다아제 제제는 하기와 같이 제조하였다. 제제는 프리마 팜, 인크. (Prima Pharm, Inc.) (San Diego, CA)사에서 멸균 동결건조 제품으로 제조하여 바이알로 포장하되, 각각의 바이알에 고순도의 히알루로니다아제 6000 IU를 포함하게 하였다. 제제에는 효소 뿐 아니라 일염기의 인산 칼륨 1.22 mg, 이염기의 인산 칼륨 1.92 mg 및 락토스 5 mg을 함유하였다. 사용하기 전 3시간 이내에 0.9% 염화 나트륨 USP 0.24 ml를 바이알에 재구성하여 20 L를 주사기에 뽑아 올려 원하는 500 IU로 옮겼다. 주사기는 ½인치 29-게이지 바늘 (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, New Jersey)이 장착된 0.3 cc 인슐린 주사기 또는 그의 등가물을 사용하였다.
히알루로니다아제 제제를 각막 실질적용 주사로 투여하였다. 먼저, 동물을 케타민 30 mg/kg 및 크실아진 7 mg/kg으로 마취시켰다. 이 동물을 검사 테이블에 놓고 안마취제인 프로파라카인 0.5% (Bausch and Lomb, Tampa, FL)을 2 방울 투여하였다. 주사할 눈을 살짝 돌출시켜 주사 바늘을 각막 실질로 상부 관자엽의 4분원에 도입하였다. 그런 다음 20 L를 전부 일시 주사로 각막 실질에 주사하였다. 주사에 이어, 회복을 위하여 쥐를 다시 우리로 되돌려 보냈다. 쥐에게 검사를 제외한 더이상의 처치를 하지 않고 연구일 8일 째까지 돌보았다.
시험 약물 투여를 연구일 8일 째에 재개하였다. 대조 동물은 평형식염액 (BSS) (IOLAB Corporation, Claremont, CA)을 양쪽 눈에 일일 3회 투여하였다. 실험 동물에게는 상기에 논의한 주사 기술을 이용하여, 3% 글리세르알데히드 용액 20 L를 각막 실질적용 일시 주사를 하였다. 글레세르알데히드 용액은 1.5 g의 글리세르알데히드를 0.9% 염화나트륨 USP 50 ml에 용해시키고, 멸균 여과하고 분취량의 용액을 취하여 프리마 팜 (Prima Pharm)에서 멸균 조건하에 제조하였다.
후속으로 대조 동물에게 BSS의 투여하거나 실험 동물에게 글리세르알데히드 용액을 투여를 점안제를 통해 수행하였다. 실험 쥐에게 글리세르알데히드 용액을 한 방울씩 일일 3회 투여하였다. 이용된 방법은 동물들을 우리에서 꺼내서, 동물들의 두부를 가볍게 기울여 방울이 주변 구조물 (즉, 눈꺼풀 등)에는 떨어지지 않고 각막에만 떨어지도록 하고, 윗 눈꺼풀을 연 채로 검사 동물의 눈에 용액 1 방울을 가한 후 동물이 눈을 깜박이도록 하는 것을 포함한다. 평형식염액을 대조군 동물에게 비슷한 방식으로 투여하였다. 국소적 점안제를 투여받은 쥐에게 글리세르알데히드 또는 BSS를 총 50일 동안 투여하였다.
연구일 1일(기준), 2, 4, 8 (주사 전 및 후 4시간 째), 9, 11, 16, 22 및 31일 째에 동물로부터 데이타를 수집하였다. 동물들에게 철저한 세극등 검사를 행하고, 상기에서 논의한 기준을 기록하였다.
연구일 58일 째에 동물들을 치사시키고 안구를 수거하였다. 연구 중인 동물들은 펜토바르비탈 (2 mg/kg)을 정맥내 주사하여 안락사시켰다. 치사 직후 카스트로-비에조 (Castro-Viejo) 가위를 이용하여 동물들의 안구를 적출하였다. 그런 다음 안구의 각막을 떼어내어 유리관의 끝 부분에 놓고 반으로 절단하였다. 그 후, 이러한 샘플들을 액체 질소 중에서 급냉시켰다. 각막을 드라이아이스 상에서 저온 유지 장치를 포함하는 장비에 옮겨 O.C.T 함유 화합물 (Miles Labs, Elkhart, IN) 중에 넣었다. 그런 다음 각막을 절개하고, 헤마톡실린/에오신으로 염색하였다. 해석을 위하여 보건국에서 인증한 수의 병리학자 (Board Certified Veterinary Pathologist)에게 절편을 보냈다.
데이타를 분석하고, 임상 검사에서 나타난 임의의 비정상을 하기와 같이 수치 점수화하였다:
관찰 점수
정상 0
약간 1
+1 2
+2 3
+3 4
+4 5
유착은 시계 시간 시스템(여기에서, 각 정수는 유착이 관찰되는 시간 (30도)의 숫자에 해당함, 즉 0=정상, 12=수반 360도)으로 점수화하였다. 상피, 결막 및 렌즈 기준을 정상=0 및 이상=1로 점수화하였다.
대조군에서 2 마리 및 처치군에서 3 마리의 쥐로, 연구의 통계적 능력이 적지만 통계적 분석을 행하였다. 각 임상 점수에 대한 군의 평균을 동일한 분산으로 가정하여 스튜던트 t-테스트를 이용하여 비교하였다.
임상 관찰의 통계적 분석은 동물들 군 사이의 차이를 보이지 않았다.
수거한 각막의 조직병리학적 검사는 그 안에 포함된 세포의 다양한 공포 형성을 나타냈다. 이러한 결과는 급냉으로 인한 인공물 가능성 및 수거한 각막의 뒤이은 조직 진행으로 생각된다. 이러한 관찰을 고려하여, 실시예 2에서는 조직 고정에 이용하는 방법 및 이용하는 과정을 바꾸었다. 그러나 유념해야 할 것은 대조군과 처치군의 각막 사이의 병리학적 관점에 따른 눈에 띠는 차이는 없다는 점이다.
〈실시예 2〉
각막의 상피 가변성 및 간접적 검안경 검사의 평가를 비롯한 히알루로니다아제 처치 및 비처치한 눈에서 글리세르알데히드 사용의 안전성
본 실시예는 동물 모델에서 글리세르알데히드 처치의 안전성을 추가로 검사한다. 실시예 2에 기재한 실험은 안료 처리한 네덜란드 벨테드 쥐 6 마리, 대조 군 2 마리, 및 글리세르알데히드 처치한 실험군 4 마리의 연구를 포함한다. 연구 첫째 날, 모든 쥐에게 세극등 생체 현미경 검사를 비롯하여 철저한 안과 검사 및 간접적 검안경 검사를 행하였다.
세극등 생체 현미경 검사는 실시예 1에 기재한 바와 거의 유사하게 행하였다. 그러나 실시예 2에서는 로즈 벤갈 안약 스트립 (Rose Bengal Ophthalmic Strips) (Barnes-Hind, Inc., Sunnyvale, CA)을 사용하여 로즈 벤갈 (Rose Bengal) 염색약으로 염색하였다. 이 과정은 0.9% 염화나트륨에 습윤시킨 멸균 스트립을 검사하는 쥐의 외시근 및 공막에 가하는 것을 포함한다. 쥐가 깜박이도록 두고, 염색을 가하고 나서 처치한 안구를 검사하였다. 로즈 벤갈 염색을 포함하는 세극등 생체 현미경 검사를 연구일 1(기준), 8, 9, 11, 15, 34, 45 및 63일에 행하였다. 이 동물들에게 점수를 매기고, 그 결과를 실시예 1에 기재한 기준을 사용하여 기록하였다.
간접적인 검안경검사를 20D 수동 렌즈가 장착된 하인츠 간접 검안경(Heinz Indirect Ophthalmoscope)을 사용하여 행하였다. 먼저, 검사하려는 동물의 안구를 실시예 1에 기재한 바와 같이 2.5% 페닐에프린 및 1.0% 트로픽아미드 (Bausch and Lomb, Tampa, FL)의 용액으로 확장시켰다. 검사실을 어둡게 하고 검사할 동물을 검사 테이블로 옮겼다. 간접 검안경의 20D 렌즈를 세정하고, 헤드램프를 램프가 검사자의 수평 경선의 바로 아래가 되도록 조정하였다. 하부 유리체 및 망막을 먼저 검사하고, 코와 측두 주변부를 덮도록 소인하였다. 그런 다음, 검사자는 측두로 멀리 움직여, 하부 및 상부로 소인하는 주변 망막 및 유리체를 검사하였다. 상부 망막, 시신경 유두 및 유리체 역시 검사하였다. 마지막으로, 중간 망막 및 유리체를 검사하였다. 각각의 동물에 대해서 임의의 반흔, 박리, 불규칙, 출혈 및 기타 비정상을 기록하였다. 간접적 검안경검사는 연구일 1, 34 및 63일에 행하였다.
기준 검사에 이어서, 쥐를 마취시키고 실시예 1에 기재된 방법만을 이용하여 OD (우측 눈)에 히알루로니다아제 500 IU의 망막 실질적용 주사를 행하였다.
국소 점안제의 형태로 시험 약물을 연구일 8일 째부터 투여하였다. 대조 동물에게 평형식염액 (BSS) (IOLAB Corporation, Claremont, CA)을 매일 일일 4회 투여하였다. 실험 동물에게 3% 글리세르알데히드 용액을 투여하였다. 글리세르알데히드 용액은 18 g의 글리세르알데히드를 0.9% 염화나트륨 USP 600 ml에 용해시키고, 멸균 여과하고 3% 글리세르알데히드(w/v) 용액을 10 ml 드랍퍼에 분취액을 취하는 방법으로 어드밴스드 코닐 시스템스(Advanced Corneal Systems) (Irvine, CA)사에서 멸균 조건하에 행하였다. 실험 쥐에게 실시예 1에 기재한 기술을 이용하여 글리세르알데히드 용액을 한 방울씩 일일 4회 투여하였다. 이 쥐에게 총 63일 동안 국소 점안제를 투여하였다.
연구일 71일 째에 (점안제 투여 63일에 이어서), 각막 찰과를 하기와 같이 행하였다. 형광 염색 후에 기기를 장착하지 않은 눈의 사진을 찍었다. 형광물질 염색은 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하였다. 검사하는 동물을 실시예 1에 기재한 바와 같이 역시 케타민/크실아진을 사용하여 전신 마취시켰다. 마취제로서 프로파라카인 2 방울을 검사할 동물의 양쪽 눈에 가하였다. 그런 다음, 검사할 동물을 한 쪽 눈을 약간 돌출시켜 검사 테이블 위에 놓았다. 중심 각막에서 상피의 10 × 15 mm 스트립을 멸균 #11 스칼펠 칼 (Feather Safety Razor Co., Ltd., Japan)로 벗겨내었다. 그런 다음, 검사할 동물을 세극등에 다시 가져다 놓고, 국소 형광물질을 가한 후 눈을 사진 촬영하였다. 이 동물에게 찰과 후 1, 2 및 3 일 째에 재상피화 (re-epithelialization)에 대해 검사하였다. 사진을 찍고 재상피화 속도를 측정 기록하였다.
연구 동물을 연구일 74일 째에 펜토바르비탈을 정맥내 주사 (2 mg/kg)하여 치사시켰다. 치사 직후에 연구 동물로부터 안구를 적출하여 반-강도의 카르노브스키(Karnovsky) 고정액 (2.5% 글루타르알데히드, 2.5% 파라포름알데히드, 2.5 mM CaCl2, 100 mM Na 카코딜레이트, pH 7.4)을 대략 5 ml를 함유하는, 표지를 붙인 튜브에 약 1시간 동안 두었다. 안구를 꺼내서 작은 창(1 × 3 mm)을 각막/홍채로 만들어 고정액이 유리체로 침투하도록 두었다. 그런 다음, 안구를 25 ml의 신선한 고정액에 놓았다. 고정된 안구를 콘솔리데이티드 베테리너리 디아그노스틱스, 인크. (Consolidated Veterinary Diagnostics, Inc.) (West Sacramento, CA)사에 보내서 거기에서 통상적인 조직 진행, 절개 및 헤마톡실린/에오신으로 염색을 행하였다. 보건국에서 인증한 수의 병리학자 (Board Certified Veterinary Pathologist)에게 검사를 행하도록 하였다.
데이타의 평가는 안구의 글리세르알데히드 처치가 대조군과 비교해서 안구의 구조에 주목할 만한 변화를 가져오지는 않음을 나타낸다. 이러한 결론은 실험 동물군에서 방수 세포 및 플레어가 존재함이 관찰됨으로써 지지된다. 연구 동물의 기준 검사는 글리세르알데히드 처치를 받은 코호트는 방수 세포 및 플레어가 있으며, 대조 동물은 그렇지 않음을 나타낸다. 그러나 이 데이타는 동물들이 시간이 지남에 따라 개선되며, 세포/플레어가 14일 째까지는 존재하지 않음을 나타낸다. 이러한 결과는 글리세르알데히드를 시험 동물에게 투여하는 것이 세포 및 플레어의 해상력을 손상시키는 것이 아님을 시사한다.
또한, 간접 검안경검사를 이용한 기준 검사에서는 약간의 찰과, 및 연구하는 동안 내내 변화하지 않은 채로 남아 있는 망막의 염색 부위 이상의 비정상은 나타나지 않았다.
또한, 글리세르알데히드로 처치한 동물의 찰과된 각막은 대조 (BSS) 처치한 눈에서와 맞먹는 속도로 치유되었다.
각막 찰과에 이어 치유를 받은 안구를 콘솔리데이티드 베테리너리 디아그노스틱스 (Consolidated Veterinary Diagnostics)사로 보내서 조직 진행 및 병리학적 해석을 하였다. 글리세르알데히드로 처치한 군에서 4개의 안구를 취하고, BSS 군에서 2개의 안구를 취하여 평가하였다. 두 개의 대조 (BSS) 안구 중 하나는 실질 핵 및 윤부 근처의 하위상피 실질에 있는 핵 분절의 수가 증가하는 것으로 설명되는 실질 변화의 초점을 가지고 있다. 이러한 설명은 손상 (아마도 찰과)에 대한 반응을 포함할 수 있다. 4개의 글리세르알데히드로 처치한 안구 중의 하나는 각막 실질에 표면상의 흉터 및 보우만 (Bowman) 멤브레인의 파열 (역시 찰과에 의한 것으로 생각됨)이 있었다.
〈실시예 3〉
우수한 비임상 시험 기준 조건하에서의 대량의 안전성 연구
실시예 3은 3% 글리세르알데히드 처치의 안전성을 설명하기 위하여 안료 처리한 27개의 네덜란드 벨테드 쥐를 사용한 대량의 연구를 기재하고 있다. 이 연구는 미국 식약청 (Food and Drug Administration)의 우수 비임상 시험 기준 요구에 부합하는 방식으로 수행하였다. 여기에서는, 27개의 안구를 무작위로 선택하여 대조군을 만들고, 남아있는 27개의 안구를 실험군으로 만들었다. 모든 동물에게 세극등 생체 현미경 검사 (실시예 2에 기재한 바와 같음) 및 당업계에서 널리 행하고 있는 안압 측정 (IOP)으로 구성된 안과 검사를 행한 후 실험을 행하여 기준 조건으로 하였다.
기준 검사에 이어, 모든 쥐에게 히알루로니다아제 20 L 중의 500 IU를 실시예1에 기재된 주사 방법을 이용하여 양쪽으로 각막 실질에 투여하였다. 연구일 8일 째까지는 동물에게 어떠한 검사 또는 처치도 하지 않았다. 연구 8일 째에, 동물들에게 세극등를 검사하고 IOP 측정을 하였다.
8일 째의 검사 직후 국소적 점안제 처치를 시작하였다. 각각의 쥐에게 2방울의 시험 약물을 매일 05:00, 09:00, 13:00 및 17:00에 4회 투여하였다. 3% 글리세르알데히드 용액은 0.9% 염화나트륨 USP 중에서 우수 의약품 제조 관리 기준 (Good Manufacturing Practices;GMP)에 따라 행하였다. 주사용 0.9% 염화나트륨 역시 GMP를 이용하여 제조하였다. 실험군에 있는 각각의 쥐의 눈에는 3% 글리세르알데히드 용액을 투여한 반면 대조 눈에는 0.9% 염화나트륨 용액을 투여하였다. 동물 관리자에게는 처치에 대한 정보를 주지 않았다. GLP에 따라, 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 점안제를 대조 동물 시험 기기에 떨어뜨렸다. 쥐에게 구체적인 시험 약물을 양쪽 눈에 각각 2회씩 투여하는 것을 총 32일 동안 행하였다.
이 동물에게 세극등 생체 현미경 검사를 이용하여 검사하고, 안압 측정을 연구일 1 (기준일), 8, 9, 12, 15, 22 및 40일에 행하였다.
32일 동안 투여한 후 연구일 40일 째에 동물을 치사시키고, 안구를 실시예 2에 기재한 방법에 따라 수거하였다. 이 안구들을 실시예 2에 기재한 바와 같이 반-강도 카르노브스키(Karnovsky) 고정액으로 고정하고, 해석을 위하여 보건국에서 인증된 수의 병리학자에게 보냈다.
안압 측정을 행하였다. IOP 측정의 통계적 분석은 평균 IOP 값 (mm Hg의 단위로)의 분석을 포함한다. 또한, 안압에 있어서 기준 변동을 표준화하기 위하여 (검사일의 측정 (mm Hg)/기준 측정 (mm Hg))*100의 식을 이용하여 IOP를 원래(기준) 압력의 백분율로 변환시켰다. 이 평균을 쌍 t-테스트로 비교하였다.
호스트 반응/독물학의 많은 지표를 기록한 총 7개의 시간점에 검사한 20개의 안구 모두에 대해서 완전히 표준화하였다. 14개의 기준 (결막, 각막 부종 점수, 각막 부종이 발생한 표면적 %, 로즈 벤갈 점수, 로즈 벤갈이 염색된 표면적 %, 상피 결손, 표층점상각막병증 점수, 표증점상각막병증이 발생한 표면적 %, 방수 세포 및 플레어, 섬유소, 홍채 이상, 렌즈 이상, 수정체 세포, 또는 안구내압) 중 어느 것도 임의의 시간점에서 대조군과 글리세르알데히드 처치한 군 사이에서 통계적으로 주목할 만한 차이를 나타내지 않았다.
이 검사의 조직 병리학적 결과는 쥐에게서 흔히 볼 수 있는 윤부에 있는 각막 실질의 림프형질세포성 침윤이 최소임을 나타냈다. 또한 모든 동물에 있어서 말단 조작에 기인하는 급성 결막에서도 역시 최소였다. 거의 없기는 하지만, 각막 실질의 세포충실성 및 데세메트(Descemet) 멤브레인에 있어서의 초점 증가와 같은 다른 변화도 글리세르알데히드 처치 및 식염수 처치한 군에서 모두 기록되었다. 이러한 변화는 지나치게 억척스럽게 각막 주사를 한 결과일 뿐 점안제의 처치와는 관계가 없다.
이러한 검사의 결과는 3% 글리세르알데히드 용액을 쥐에게 사용하는 것이 주목할 만하게 유해한 영향을 주지는 않음을 나타낸다. 따라서, 3% 글리세르알데히드 용액은 각막 구조의 재성형을 촉진하는 데 안전하게 사용할 수 있다. 또한, 이 실험 및 실시예 1 및 2로부터 얻은 결론은 3% 글리세르알데히드 처치가 안전함을 나타낸다.
실시예 4에서는 상기에 기재한 결과를 시력이 없는 사람 환자에게 3% 글리세르알데히드를 처치하여 이것의 영향에 대한 안전성 연구로 확장하였다.
〈실시예 4〉
실명한 인간 환자 2명에서 히알루로니다아제에 의한 효소 각막성형술 및 3% 글리세르알데히드의 국소 점안의 안전성
환자 2명(제1108호 및 제1105호) 각각에게 히알루로니다아제 500 IU를 각막실질 주사하였다. 실시예 1에 기재한 바와 유사한 방법으로 주사후 20 내지 28일 동안 환자들을 관찰하였다. 관찰 기간이 끝날때, 환자들에게 뒷면에 기하학적 무늬가 있는 교정 렌즈를 일일 평균 8 내지 12 시간동안 착용시켰다. 환자 제1105호가 렌즈를 50일 동안 착용한 반면 환자 제1108호는 렌즈를 21일 동안 착용하였다.
환자 제1108호
환자 제1108호를 상기 프로토콜 아웃라인에 따라서 처치하였다. 21일 후, 착용했던 렌즈를 빼고, 3% 글리세르알데히드 용액을 2적씩 일일 4번 점안하였다. 렌즈착용을 중단후 36일 동안 계속 3% 글리세르알데히드를 점안하였다. 3% 글리세르알데히드 처치를 종료한 후, 환자를 때때로 검사하고, 글리세르알데히드 처치 126일 후 최종 검사를 수행하였다.
관찰 결과 환자 제1108호는 RGP 렌즈를 착용하는 동안 표층점상각막염을 나타냈다. 그러나, 이 증상은 이전의 RGP 렌즈 사용에 대한 논문에 기재되어 있으므로, 이 증상을 처치 프로토콜의 결과라고 하기는 어렵다.
글리세르알데히드 처치기간동안 이 환자의 스트로마 또는 내피세포에 어떠한 해로운 영향을 미쳤다는 사실은 관찰되지 않았다. 최종 검사시기를 포함해 처치 프로토콜 36일 후에 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.
환자 제1105호
위에서 기재한 바와 같이 이 환자를 처치하고 50일 동안 RGP 렌즈를 착용시켰다. 환자 제1108호는 RGP 콘텍트 렌즈를 착용한 반면, 환자 제1105호는 1 개월 동안 3% 글리세르알데히드 용액으로 처치받았다. 3% 글리세르알데히드 용액을 43일의 총기간동안 일일 4번 점안하였다.
렌즈 착용기간동안 환자 제1105호는 각막 상피의 표층점상각막병증의 증상을 나타냈다. 이 증상은 콘텍트 렌즈 착용에 의한 것이다. 렌즈 착용 및 3% 글리세르알데히드 점안 기간동안 SPK 수치 증가는 관찰되지 않았다. 그러므로, 글리세르알데히드 용액 점안은 상기 증상을 악화시키지 않는다.
이 결론은 렌즈 제거가 관찰된 SPK 증상에 미치는 영향을 뒷받침한다. 렌즈 착용을 종료하고 연속해서 3% 글리세르알데히드로 처치하는 동안 SPK 수치 감소가 관찰되었다. 또한, 43일 글리세르알데히드 처치 프로토콜을 종료하고 글리세르알데히드 용액 점안 중단 48 시간 이내에 각막은 세극등현미경검사에서 정상으로 나타났으며 SPK도 없었다. 유사하게, 처치된 눈의 각막 상피, 스트로마, 내피세포는 정상으로 나타났다.
환자 제1105호를 글리세르알데히드 처치 중단 98일 후에 추적 검사한 결과 각막은 정상으로 나타났다.
실명한 인간 환자 2명의 초기 연구는 3% 글리세르알데히드 용액으로 인간눈을 처치가 관찰가능한 부정적 결과를 일으키지 않았다고 시사한다. 환자에서 관찰된 SPK는 콘텍트 렌즈 착용 결과라고 할 수 있으나 글리세르알데히드 처치에 의한 결과는 아니다.
이 결과를 근거로 하여 본 발명의 처치는 안전한 것으로 여겨진다. 이 요지를 강조하고 본 발명의 다른 실시태양의 안전성을 조사하는데 더 큰 시험 집단을 대상으로하는 연구가 계속행해졌다.
교정 콘텍트 렌즈를 이용한 비효소적 각막성형술을 받고 3% 글리세르알데히드 용액을 점안한 실명한 환자 5명을 대상으로하는 안정성 연구가 실시예 5에 기재되어 있다.
〈실시예 5〉
실명한 인간 환자 5명에서 비효소 각막성형술 및 3% 글리세르알데히드의 국소 점안의 안전성
이 연구에서 건강한 각막을 갖은 실명한 환자 5명을 콘텍트 렌즈 및 3% 글리세르알데히드 용액으로 처치하여 이 방법의 안정성을 평가하였다. 여기서, 환자들에게 콘텍트 렌즈를 7일 동안 착용시켰다. 이 기간후, 3% 글리세르알데히드 용액(상기 기재됨)을 점안하고, 콘텍트 렌즈를 28일 동안 계속 착용시켰다. 그후, 콘텍트 렌즈 착용과 글리세르알데히드 처치를 중단하였다.
환자들을 개별적으로 렌즈 착용 중단 및 글리세르알데히드 처치 중단후 치료의 영향에 대해 검사하였다. 첫번째 검사는 처치 최종일에 수행되었으며, 5개의 단계적 검사는 1 개월 동안 수행하였다. 경미한 SPK만이 보고되었을 뿐 모든 환자에서 정상 각막이 관찰되었다.
환자 제1203호
날짜 결과
10/14/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, SPK 없음
10/17/97 정상 각막, +1 SPK
10/21/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막
환자 제1208호
날짜 결과
10/14/97 정상 각막
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/17/97 정상 각막
10/21/97 정상 각막, +1 SPK
10/28/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막, +1 SPK
12/15/97 정상 각막
환자 제1211호
날짜 결과
10/14/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/17/97 정상 각막
10/21/97 정상 각막, +1 SPK
10/28/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막, ± SPK
12/16/97 정상 각막
환자 제1212호
날짜 결과
10/14/97 정상 각막
10/16/97 정상 각막
10/17/97 정상 각막
10/21/97 정상 각막
10/28/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막
12/16/97 정상 각막
환자 제1213호
날짜 결과
10/14/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/17/97 정상 각막
10/21/97 정상 각막, ±1 SPK
10/28/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막, +1 SPK
12/16/97 정상 각막
점수: 0 = 정상, +1 = 약간의 염색점, +2 = 중간 염색, +3 = 중증 염색
이 연구의 결과는 또한 본 발명의 효소 각막굴절교정 프로토콜에서 획득되는 각막 구조 변형을 용이하게 하기 위해 인간 환자 눈에 3% 글리세르알데히드를 점안하는 것이 안전하다는 결론을 뒷받침한다.
〈실시예 6〉
실명한 인간 환자 7명에서 히알루로니다아제에 의한 효소 각막성형술 및 3% 글리세르알데히드의 국소 점안의 안전성
이 연구에서 이용된 방법은 실시예 4에 기재된 바와 유사하다. 대상에게 연구 첫째날 히알루로니다아제 용액 500 IU를 각막실질 주사한 후, 초기 안검사를 하였다. 주입된 효소는 7일 동안 각막 실질을 분해하였다. 그때 콘텍트 렌즈를 대상의 처치된 눈에 착용시켰다. 대상은 3% 글리세르알데히드 용액을 첫번째로 국소 점안한 후 7일 동안 격일로 렌즈를 착용하였다. 3% 글리세르알데히드 용액을 28일 동안 2적씩 일일 4번 점안하였다. 28일째 되는날 콘텍트 렌즈를 빼고, 글리세르알데히드 처치를 중단하였다.
대상들을 검사하고 치료 기간 동안 및 치료 중단후의 데이타를 기록하였다. 대상의 눈 증상 변화를 모니터하고 데이타는 하기에 요약하였다. 데이타가 나타내는 바와 같이, 처치받은 대상은 효소 주사 또는 글리세르알데히드 점안의 결과에 따른 유의한 부정적 영향을 보이지 않았다. 치료의 뚜렷한 부정적 영향은 단지 부종 및 경미한 SPK뿐이었다. 부정적 증상은 대부분의 환자에서 순조롭게 해결되었다.
환자 제1201호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막
9/16/97 정상 각막, +1 부종, +1 SPK
9/23/97 정상 각막, +1 SPK
9/30/97 정상 각막, +1 SPK
10/7/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/28/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
12/16/97 정상 각막
환자 제1203호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막
9/16/97 정상 각막, +1 SPK
9/23/97 정상 각막, +1 SPK
9/30/97 정상 각막, +1 SPK
10/15/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막
10/18/97 정상 각막
11/10/97 정상 각막
11/18/97 정상 각막
환자 제1204호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막, +1 부종
9/16/97 정상 각막, +1 부종, +1 SPK
10/14/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/21/97 정상 각막, +1 SPK
10/28/97 정상 각막, +1 SPK
11/10/97 정상 각막, +1 SPK
11/18/97 정상 각막, +1 SPK
12/16/97 정상 각막, +1 SPK
환자 제1205호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막, +1 침전물
9/16/97 정상 각막, +1 침전물
10/14/97 정상 각막, +1 침전물, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 침전물
10/21/97 정상 각막, +1 침전물
10/28/97 정상 각막, +1 침전물
11/10/97 정상 각막, +1 침전물
12/15/97 정상 각막, +1 침전물
환자 제1206호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막, +1 부종, +1 SPK
9/16/97 정상 각막
10/14/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/21/97 정상 각막, +1 SPK
10/28/97 정상 각막, +1 SPK
11/18/97 정상 각막, +1 SPK
환자 제1209호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막, +1 부종
9/16/97 정상 각막, +1 부종, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/18/97 정상 각막, +1 SPK
환자 제1210호
날짜 결과
9/9/97 정상 각막
9/16/97 정상 각막, +1 SPK
9/23/97 정상 각막, +1 SPK
10/16/97 정상 각막, +1 SPK
10/21/97 정상 각막, +1 SPK
11/10/97 정상 각막, +1 SPK
11/18/97 정상 각막, +1 SPK
12/16/97 정상 각막
점수: 0 = 정상, +1 = 약간의 염색점, +2 = 중간 염색, +3 = 중증 염색
이 연구의 결과는 본 발명의 효소 각막굴절교정 프로토콜에서 획득되는 각막 구조 변형을 용이하게 하기 위해 인간 환자 눈에 각막실질 주사후 3% 글리세르알데히드로 인간 눈을 처치하는 것이 또한 안전하다는 것을 나타낸다.
〈실시예 7〉
효소 각막굴절교정 처치된 각막의 탄성 측정
각막 탄성 변화를 측정하기 위해 본 발명의 방법으로 처치된 대상의 각막 표면에 접촉하는데 정밀 구형 유리 인덴터(indentor)를 이용하였다. 이용된 방법은 초기 굴곡(deflection) 값을 정하는데 시험 각막을 부드럽게 구부려 작은 구형 공의 형태로 인덴터를 적용하는 것을 수반한다. 굴곡을 보기위해 간섭계를 이용해 측정하였다. 적용한 후, 인덴터에 의해 생긴 압흔(impression) 변화를 관찰하여 이완 기간을 측정하였다.
인덴터 탐침을 운반하는 단계의 선식 행정을 측정하는 정밀 선형 가변 차동 변환기(linear variable differential transducer)(LVDT)를 이용해 움직임의 만흔(indentation) 범위를 특징지웠다. 탐침의 평균 행정 거리는 약 700 ㎛로 설정되었다. 만흔후 즉시 각막 표면을 평가하고 탐침 접촉에 의한 국소 높이를 측정함으로써 인덴터 탐침의 접촉 깊이를 측정하였다. 이 값은 266 내지 300 ㎛로 측정되었다.
인덴터에 의한 잔여 압흔은 작용시간에 따라 감소되는 것으로 관찰되었다. 관찰하는 동안 시작 및 종료 시간을 기록하는데 디지털 타이머를 이용하였다. 압흔 변화는 이 기간 동안 쉽게 관찰되었다. 최종 범위 장애가 장애없는 주변 범위와 혼합되어 회복되는 시점을 최종 종지점으로 하였다. 이 결과내에 포함된 주관적 평가 오차의 인정된 요소가 있다. 그러나, 주어진 시간 스케일을 수반해 이 오차값은 작다고 여겨진다.
예를 들어, 정상눈은 2분내에 회복되는 것으로 관찰된 것과 비교해 히알루로니다아제로 처치된 눈은 만흔에서 회복되는데 30 분 이상걸리는 것으로 관찰되었다. 이 값의 큰 차이로 관찰의 주관적 성향이 허용된다.
각막 굴곡을 유발하는 방법은 먼저 인덴터로 시험 각막을 접촉하는 것을 수반한다. 각막과 초기 접촉을 수행한 후, 탐침을 미리결정된 곳으로 각막안을 향해 움직였다. 적합한 굴곡을 획득하기위해 700 마이크론 움직였다. 그후, 형성된 압흔 변화를 주시하기 위해 각막을 1 분 간격으로 관찰하였다. 이는 압흔후 각막의 탄성 반응을 주시하는데 매우 중요하다. 압흔의 최종 증상을 기록하기 위해 5 분후 다른 국소형태검사를 수행하였다. 기준 탄성을 설정하고 다양한 효소 각막굴절교정 처치가 각막 탄성에 미치는 영향을 평가하기 위해 측정을 수행하였다.
수행된 측정은 본 발명의 히알루로니다아제 용액이 주입된 눈은 기준 측정과 비교시 유의적 각막 탄성 감소를 나타냈다고 시사한다. 각막이 인덴터 탐침으로 형성된 압흔에서 회복하는데 필요한 시간과 비교시 히알루로니다아제로 처치된 눈은 처치되지 않은 눈보다 회복하는데 더 많은 시간이 걸린다. 처치되지 않은 정상 각막은 압흔에서 회복하는데 1 내지 3분이 걸리는 반면, 히알루로니다아제로 처치된 눈은 6 내지 30분 또는 환자의 나이에 따라 그 이상이 걸린다. 이 결과는 히알루로니다아제와 같은 각막 연화제로 각막을 처치하면 각막 탄성이 감소한다는 것을 시사한다.
역으로, 각막 경화제로 각막을 처치하면 각막 탄성이 증가하는 결과를 가져온다. 본 분석 방법을 이용해 본 발명의 글리세르알데히드 용액으로 처치전 및 후에 시험 눈의 탄성을 측정하였다. 만흔 회복 시간이 더 짧아질수록 글리세르알데히드 처치후, 각막은 더 탄성적이 되었다. 용액을 계속 점안하면서 변화된 회복 곡선을 2 주 동안 작성하였다. 약 2주후 글리세르알데히드로 처치된 환자는 20 내지 30초의 회복시간을 나타냈다. 흥미롭게도, 이들 환자는 이 순간후 탄성에 거의 변화를 나타내지 않았으나 관찰된 빠른 회복시간을 유지하였다.
이 연구 결과는 본 발명의 효소 각막굴절교정법이 각막의 경직 및 탄성을 변화시키는데 효과적이라고 시사한다. 이 결과는 또한 본 발명의 각막 경화제의 점안이 각막 경직을 유발한다는 것을 또한 보여준다.
〈실시예 8〉
인간 환자 근시 치료에서 히알루로니다아제 및 국소 3% 글리세르알데히드 용액의 안전성 및 유효성
이 연구에서, 최적화되지 않은 시력을 치료하는데 히알루로니다아제 및 글리세르알데히드 용액 사용의 안전성 및 유효성을 시험하기 위해 한명의 대상을 선택하였다. 이 연구에서, 대상을 먼저 의학적으로 평가하고, 기준을 설정하였다. 대상의 의학력을 취하고, 또한 대상 눈에 상세한 검사를 수행하였다. 굴절, 세포수, 안압(IOP), 각막두께측정, 각막 국소형태검사 및 각막 탄성을 평가하기 위해 대상 눈을 시험하였다. 눈의 건강을 설정하기 위해 세극등현미경검사를 또한 수행하였다. 또한, 대상에게 어떠한 일반적 또는 안구 불쾌감이 있는가를 주시하였다.
기준선 판독 설정후(UVA 20/300), 각막굴절교정전에 대상에게 1번 히알루로니다아제 50 IU를 각막실질 주사하였다. 주사된 물질과 함께 대상의 눈을 7일간 배양한 후, 대상에게 교정 콘텍트 렌즈를 밤새 착용시켰다. 대상은 7일동안 낮 및 교정 렌즈를 착용하였다. 이때 대상의 시력은 20/15였다. 교정 렌즈 착용 7일후(5/11/98), 안정을 위한 낮시간 렌즈 착용과 함께 3% 글리세르알데히드 용액 안약을 15일동안 일일 4번(08:00, 12:00, 16:00 및 20:00) 국소 점안하기 시작했다. 15일후, 렌즈 착용 및 점안을 중단하였다. 대상의 시력을 196일동안 모니터하여, 처치가 대상의 나안시력에 미치는 영향을 평가하였다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 지지 렌즈를 제거한 후 대상의 나안시력은 개선된 상태가 오랫동안 지속되었다. 사실, 하기 표 1의 결과는 명백하게 각막형성술과 함께 본 발명의 히알루로니다아제 및 글리세르알데히드 용액의 병용 투여가 6 개월 이상의 기간동안 환자의 나안시력을 교정하는데 효과적임을 시사한다. 이 결과는 명백하게 본 발명의 방법의 유효성을 시사한다.
50 I.U.로 처치된 환자 제CG08-OD호의 각막성형술 과정
날짜 처치 기재 세극등현미경검사 보조시력 굴절 나안시력 굴절 안압 각막두께
4/20/98 기준 로즈 벵갈 +1희미함 +1 -3.00-0.5020/20 -3.00-1.0020/300 15 mm 0.562
4/28/98 PHH 03-05 HYA 주사 - - - - -
4/29/98 주사후 1일 각막부종 +1 플레어 +1 - - - -
4/30/98 주사후 2일 각막부종 +1희미함 +1 -3.00-0.5020/20 20/50 - 0.500
5/4/98 주사후 6일 각막부종 +1 -3.00-1.0020/20 20/200 - 0.485
5/5/98 주사후 7일 렌즈착용 0 -2.25 구면20/20 20/50 - 0.483
5/6/98 렌즈착용 1일 SPK +1 평면20/20 20/20 10 mm 0.471
5/7/98 렌즈착용 2일 SPK +1 평면20/15 20/15 10 mm 0.473
5/8/98 렌즈착용 3일 SPK +1 평면-0.5020/15 20/15 10 mm -
5/9/98 렌즈착용 4일 0 평면20/15 20/15 10 mm -
5/11/98 렌즈착용 7일 점안시작 0 평면20/15 20/15 10 mm 0.470
5/12/98 점안 1일 0 평면20/15 20/15 11 mm 0.476
5/13/98 점안 3일 0 -1.00-0.7520/15 20/40 - 0.475
5/14/98 점안 4일 0 평면20/15 20/15 - 0.462
5/15/98 점안 5일 SPK +1 평면20/15 20/15 11 mm 0.475
5/18/98 점안 7일 SPK +1 평면20/15 20/15 10 mm 0.476
5/19/98 점안 8일 SPK +1 평면20/15 20/15 11 mm -
5/20/98 점안 9일 0 0.25 구면20/15 20/20 11 mm 0.475
5/21/98 점안 10일 0 평면20/15 20/15 10 mm 0.474
5/22/98 점안 11일 SPK +1 평면20/15 20/25 11 mm 0.473
5/25/98 점안 14일 SKP +1 평면-0.5020/15 20/20 - 0.464
날짜 처치 기재 세극등현미경검사 보조시력 굴절 나안시력 굴절 안압 각막두께
5/26/98 렌즈 ＆ 점안 15일-중단 SPK +1 -0.50 구면20/15 20/15 11 mm 0.477
5/28/98 렌즈 점안 안함2일 0 -1.75-0.7520/15 20/50 14 mm 0.481
6/2/98 7일 0 -2.00-0.5020/15 20/200 10 mm 0.492
6/4/98 9일 0 -2.50-0.5020/15 20/70 - -
6/9/98 14일 0 -2.25-구면20/15 20/50 11 mm 0.484
6/16/98 21일 0 -2.50-0.5020/15 20/40 12 mm 0.500
6/23/98 28일 0 -1.25-0.7520/20 20/30 - 0.506
6/30/98 35일 SPK +1 -1.25-1.2520/15 20/30 10 mm 0.496
7/7/98 42일 SPK +1 -1.50-1.0020/20 20/30 10 mm 0.504
7/14/98 49일 0 -0.75-1.0020/20 20/25 12 mm 0.500
7/22/98 59일 0 평면20/20 20/20 10 mm 0.507
7/28/98 65일 0 -0.50 구면20/20 20/15 12 mm 0.508
8/6/98 74일 0 -1.00 구면20/20 20/25 12 mm 0.500
8/18/98 87일 0 -1.00 구면20/15 20/25 14 mm 0.516
8/26/98 94일 0 평면-0.7520/20 20/25 12 mm 0.506
9/1/98 102일 0 평면 1.0020/20 20/25 14 mm 0.465
9/8/98 109일 0 +0.50 0.7520/20 20/25 12 mm 0.525
9/15/98 117일 0 +0.50 구면20/20 20/20 14 mm 0.527
9/22/98 124일 0 -0.50-0.5020/20 20/20 12 mm 0.530
10/6/98 138일 0 -0.75-1.0020/20 20/20 12 mm 0.528
10/13/98 145일 0 평면20/20 20/20 10 mm 0.524
10/20/98 152일 0 평면20/20 20/20 14 mm 0.532
10/26/98 158일 0 -1.25-0.5020/20 20/25 - -
평면-0.50
날짜 처치 기재 세극등현미경검사 보조시력 굴절 나안시력 굴절 안압 각막두께
11/2/98 165일 0 20/20 20/20 - 0.536
11/10/98 173일 0 평면20/20 20/20 14 mm 0.539
11/17/98 180일 0 평면20/15 20/15 14 mm 0.543
11/25/98 188일 0 평면20/20 20/20 14 mm 0.539
12/3/98 196일 0 평면-0.5020/20 20/20 0 0.553
〈실시예 9〉
가벼운 근시 환자의 히알루로니다아제 및 국소 3% 글리세르알데히드 용액 치료의 안정성 및 효능
실시예 8에서 수득된 호의적인 결과를 얻어, 본 발명의 안정성 및 효능을 시험하기 위해 많은 시험 대상에 대해 또다른 연구를 실시하였다. 이 연구에서, 시험 대상을 선발하고 무작위로 3 시험 군으로 분류하여 최상의 상태가 아닌 시력의 대상을 치료하기 위한 히알루로니다아제 및 글리세르알데히드 용액의 사용에 대한 안정성 및 효능을 시험하였다. 제1 군 및 제2 군은 히알루로니다아제의 실질적용 주사(각각 50 및 500 IU)를 투여하였고, 제3 군은 식염수의 대조 주사를 투여하였다.
주사 투여 후 2주간의 잠복기 후, 제3 군은 교정 렌즈를 착용시켜 대상의 시력을 최상으로 하였다. 교정 렌즈를 최상의 시력을 수득하기 위하여 대상의 눈 형상을 변화시키기에 충분한 시간 동안 착용시켰다. 이러한 시간은 일반적으로 2일 정도이었다. 허용가능한 시력이 수득되는 즉시, 제3 군의 대상물에 국소 3% 글리세르알데히드 용액을 하루에 4번 안약 방울 형태로 투여하고 교정 렌즈를 착용시켰다. 글리세르알데히드 치료는 일반적으로 1달 동안 실시하였다. 렌즈을 하루에 8 내지 12 시간 착용시켰다.
렌즈의 착용 및 글리세르알데히드 용액 투여 둘다 치료 기간 끝부분에 중단하였다. 대상의 일반적인 건강 및 시력을 치료 종결 후 3 내지 5달 모니터하였다. 이 연구에 대한 결과를 하기에 나타내었다.
대상 기준
이 연구에 참여하기 위해선, 대상은 4 디옵터 미만의 교정이 필요한 근시 및 1 디옵터 미만의 교정이 필요한 난시가 분명해야 했다. 또한, 대상은 18세 이상이어야 하고, 본 연구 및 이에 수반된 위험에 대해 기술되어 있는 공식 동의 양식을 읽고 사인함으로써 공식적인 동의를 표명하는 능력이 있어야 했다. 대상은 또한 모든 예정된 실험에 참여하려는 의지가 있어야 했다. 마지막으로, 대상이 여성일 경우, 폐경기 이후이거나, 또는 임신 조절의 효과적인 형태를 사용하여 불임이거나 또는 다른 방식으로 아이를 가질 수 없어야 했다. 남성 대상 또한 허용되었다.
대상은 다른 조사 연구에 참여하거나 또는 연구 투약 또는 연구 시약에 과민성이면 연구로부터 제외되었다. 압평안압계 또는 토노펜(tonopen)으로 정확한 판독을 배제시키는 각막에 이상이 있는 대상, 및 진행중인 눈병, 염증 또는 1달 이하로 없어진 포진성 각막 손상의 병력이 있는 대상도 또한 제외시켰다.
대상은 대상의 복지에 필요하고 연구에 방해되지 않는 것을 고려되는 전신성 투여는 허용하였다. 또한, 안구 상태를 치료하거나 또는 평가하기 위한 전신성 및(또는) 국소 소염제, 항생제 및(또는) 조절마비제는 연구자의 제량에 따라 사용할 수 있게 하였다. 대상들의 이러한 약물 사용이 있을 경우 연구 진행자에게 보고하였다.
상기 기준에 근거하여 자질이 되고 참여에 대해 동의한 대상을 3군 중에 1군에 무작위로 넣고 그의 개별 군의 프로토콜에 따라 치료하였다.
제1 군: 히알루로니다아제 50 IU 주사, 교정 렌즈 및 3% 글리세르알데히드 용액
실험 프로토콜을 시작하기 전에, 시험 대상을 먼저 후의 치료 결과와 비교하는 기준을 설립하기 위하여 검사하였다. 각 대상에 대하여 병력을 작성하고 눈의 정밀 검사를 또한 실시하였다. 각 대상의 눈을 굴절률, 세포 수, 안압(IOP), 각막 두께 측정, 각막 형태 검사 및 각막 탄력에 대해 시험하여 결정하였다. 세극등 검사를 눈의 건강에 대해 입증하기 위하여 또한 실시하였다. 또한, 대상의 임의의 일반 또는 안구 불편이 있는지 알아보았다.
기준을 설정 후, 제1 군 대상을 각막 굴절 교정 치료 전에 50 IU 히알루로니다아제의 일회 실질적용 주사를 투여하였다. 잠복기 14일 후, 대상에 교정 콘텍트 렌즈를 밤새 착용시켰다. 대상은 2일 내지 7일의 기간 동안 또는 시각 20/20 시력이 수득될 때까지 낮과 밤에 교정 렌즈를 착용시켰다. 허용가능한 시력(대략 20/20)을 수득한 대상에게는 안정화를 위해 낮 시간 동안 렌즈를 착용시키면서 1달 동안 하루에 국소 3% 글리세르알데히드 용액 안약 방울을 4회(08:00, 12:00, 16:00 및 20:00) 투여하였다. 대상을 글리세르알데히드 치료 동안 주기적으로 검사하여 치료 눈의 건강 변화를 모니터하였다. 상기 모든 실험은 연구의 종결 때까지 수행하지 않고 반복할 필요가 없었던 병력 및 세포 수를 제외하곤 각각 방문하는 동안 수행하였다.
치료 기간 끝부분에서, 안정화 렌즈를 제거하고 3% 글리세르알데히드 용액의 투여를 중단하였다. 치료의 중단 후, 대상을 치료의 중단 직후, 중단 후 최초 4주 동안 한주에 한번, 그 후 한달에 한번 검사하여 치료된 눈의 시력 변화를 측정하였다. 눈의 건강을 또한 모니터하였다. 이들 검사 동안 관찰되는 외관 또는 심각한 안구 증상의 악화, 또는 세극등 소견으로 구별되는 후유증을 평가하였다. 이러한 소견이 있는 대상의 비율을 분석하였다.
이 군에 대한 시력 교정 보유의 시간을 표 II에 나타내었다. 대상의 기준 시력은 낮게는 1명의 대상 눈(OCS/022R)에서 22/63 내지 높게는 20/300이었다. 군의 모든 일원은 그의 시력 교정의 허용가능한 정도를 수득하였다(ARR/001 20/20: 20/25 및 JLV/015:20/40을 제외한 모든 대상). 이들 결과는 모든 대상이 초기 각막 굴절 교정 치료에 대해 반응하였다는 것을 나타낸다.
모니터링 기간 동안, 각 대상은 기준과 비교해서 초기 교정된 시력의 수준을 유지하였다. 교정 상태의 보유는 각막교정 치료에 의해 성립되었다. 대상에 대한 시력 수치를 표 II에 나타내었다. 모니터링의 기간 순으로 대상을 검사하였으며, ARR/001은 기준 수치가 20/80이었고 5달 후 20/40으로 측정되었다. JCV/002는 기준이 20/300이었고 4달 후 20/125으로 측정되었다. 3달 후에, SRA/007은 시력이 20/50이었고, FAH/009는 시력이 20/63이었고, JLV/015는 시력이 20/25이었다. 각각 20/200, 20/200 및 20/80의 이들 대상의 기준에 대해 이들 결과를 비교하면 히알루로니다아제, 교정 렌즈 및 본 발명의 글리세르알데히드 용액의 사용은 이들 대상의 시력을 교정하는 역할을 하였다는 것을 알 수 있다.
유사하게, 치료 프로토콜을 아직 마치지 않은 다른 대상의 시력 측정을 비교하면 본 발명의 방법은 시험 대상의 시력을 교정하는데 효과적이라는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 2달 후, LMR/028은 시력이 20/300 기준에 떨어지는 20/125이었고, GJM/029는 시력이 20/200 기준에 떨어지는 20/40이었고, ECF/033은 시력이 20/300 기준보다 향상된 20/125이었다. 대상 JRF/010R 및 JLM/024R은 각각 20/80 및 20/100에서 20/20 및 20/40으로 변하였다. 단지 OCS/022R만이 3주 후 20/80으로 측정되어 20/62 기준 수치보다 향상되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 이들 개개로부터 수집된 초기 상태 자료, 및 다른 대상에 대해 수득된 결과를 고려하여도 OCS/022R에 대한 수치가 향상될 것이다.
표 II에 나타낸 결과는 히알루로니다아제 50 IU 주사와 병행한 대상 눈의 글리세르알데히드 치료는 대상 시력의 교정을 조장하는데 효과적이었다는 것을 나타낸다.
군 II: 500 IU 히알루로니다아제 주사, 교정 렌즈 및 3% 글리세르알데히드 용액
군 II의 대상은 본원에 기술된 연구에 대상의 참여를 준비하는데 군 I의 대상과 동일하게 처리하였다. 실험 프로토콜을 시작하기 전에, 시험 대상을 먼저 후의 치료 결과와 비교하는 기준을 설정하기 위하여 검사하였다.
기준을 설정 후, 군 II 대상에 콘텍트 렌즈를 착용시키고 2 내지 7일의 기간 동안 또는 허용가능한 시력 (대략 20/20)이 수득될 때까지 밤에 교정 렌즈를 착용시켰다. 군 II 시험 대상에 군 I의 50 IU와 비교하기 위하여 히알루로니다아제 500 IU를 투여하였다. 제2 군의 대상에 히알루로니다아제 500 IU를 투여하고, 제1 군으로부터 수득한 결과를 표 IIIA에 나타내었으며 제2 군으로부터의 결과를 표 IIIA에 나타내었고 Gr. VI 표기로 표에서 확인된다. 이들 두 군 사이의 치료 프로토콜에는 의미있는 차이가 없었다. 허용가능한 시력을 수득한 대상은 안정화를 위해 낮시간 동안 렌즈를 착용시키면서 1달 동안 하루에 4번 (08:00, 12:00, 16:00 및 20:00) 안약 방울 형태로 3% 글리세르알데히드를 국소 투여하였다. 이 기간 동안, 렌즈는 하루에 대략 8 내지 12 시간 착용시켰고 야간에는 렌즈를 착용시키지 않았다.
대상을 글리세르알데히드 치료 동안 주기적으로 검사하여 치료 눈의 건강에 대한 변화를 모니터하였다. 상기에 기술된 모든 실험은 연구의 종결 때까지 다시 실행하지 않고 반복할 필요가 없었던 병력 및 세포 수를 제외하곤 방문하는 동안 수행하였다.
치료 기간 끝부분에서, 안정화 렌즈를 제거하고 3% 글리세르알데히드 용액의 투여를 중단하였다. 치료의 중단 후, 대상을 치료의 중단 직후, 중단 후 최초 4주 동안 한주에 한번, 그 후 한달에 한번 검사하여 치료 눈의 시력 변화를 측정하였다. 눈 건강을 또한 모니터하였다. 이들 검사 동안 관찰되는 심각한 안구 증상의 외관 또는 악화, 또는 세극등 소견으로 구별되는 후유증을 평가하였다. 이러한 소견이 있는 대상의 비율을 분석하였다.
이 군에 대한 시력 자료를 표 IIIA 및 IIIB에 나타내었다. 나타낸 표 수치는 두 방법의 결과를 서로 비교하였을 때 향상된 수치이었다. 대상의 기준 시력은 표 IIIA에서 20/50 내지 20/500이었고 표 IIIB에서 20/60 내지 20/400이었다. 군의 모든 일원은 표 IIIA에서 20/40으로 측정된 대상 YAM/013의 경우 그들의 시력이 20/12.5 내지 20/20 및 20/50으로 측정된 LMR/104의 경우 20/15 내지 20/25로 허용가능한 시력 교정을 수득하였다.
각 대상의 시력을 모니터하고 표를 작성하여 교정 렌즈를 제거한 후 치료 대상의 교정 정도를 관찰하였다. 일반적으로 모든 대상은 각막 굴절 교정 치료에 의해 조정된 기준보다 적어도 일부 향상되었다.
4달 후, 대상 ECS/004는 20/50의 UVA를 가졌으며 20/160의 대상 기준보다 두드러지게 향상되었다. 3달 후, 대상 PIQ/008은 20/400의 기준 수치와 비교하였을 때 20/80의 UVA를 가졌고, 대상 YAM/013은 20/100의 기준 수치에 비교하였을 때 20/40의 UVA를 가졌으며, 대상 YOC/017은 20/50 기준으로부터 20/25의 UVA를 가졌으며, 대상 FGM/018은 20/80 기준과 비교하였을때 20/25의 UVA를 가졌으며, 대상 JPG/019는 20/70 기준과 비교하였을 때 20/15의 UVA를 가졌으며, 대상 OOS/031은 20/200 기준과 비교하였을 때 20/50의 UVA를 가졌다.
2달 후의 결과는 3달 후의 결과와 유사하였다. 예를 들어, 대상 FMP/023은 20/70 기준과 비교하였을 때 20/20의 두달 UVA를 가졌고, 대상 ERG/026은 20/50 기준과 비교하였을 때 20/25의 UVA를 가졌으며,대상 ELG/030은 20/300 기준과 비교하였을 때 20/100의 UVA를 가졌다.
표 IIIB에 나타낸 결과는 치료의 효능을 또한 나타낸다. 두달 후, 히알루로니다아제 500 IU로 치료한 대상(GR. VI)은 그들의 기준 수치보다 두드러지게 향상되었다. 예를 들어, 2달 후, 대상 AVM/102는 20/160 기준 UVA보다 향상된 20/20의 UVA를 가졌고, LLG/103은 20/160 기준 UVA와 비교하였을 때 20/50의 UVA를 가졌고, 대상 IEV/105는 20/200 기준과 비교하였을 때 20/80의 UVA를 가졌으며, 대상 GVC/106은 20/160 기준과 비교하였을 때 20/63의 UVA를 가졌다. 한달 후, 대상 NMD/101은 20/200 기준 수치와 비교하였을 때 20/60의 UVA를 가졌으며, 대상 LMR/104는 20/200 기준 수치와 비교하였을 때 20/80의 UVA를 가졌으며, 마지막으로 대상 MCS/107은 20/60 기준 수치와 비교하였을 때 20/20의 UVA를 가졌다.
표 IIIA 및 IIIB에 나타낸 결과는 대상 눈에 대한 히알루로니다아제 및 글리세르알데히드의 병행 치료는 대상이 교정 렌즈 착용을 중지한 후 오랫동안 각막 굴절 교정 이점을 보유하는데 효과적이라는 것을 나타낸다.
군 III: 히알루로니다아제의 부재하에 교정 렌즈 및 3% 글리세르알데히드 용액 치료
군 I 및 II에서와 같이, 시험 대상을 먼저 후의 치료 결과와 비교하기 위한 기준을 설정하기 위하여 검사하였다. 기준을 설정 후, 군 III 대상에 교정 렌즈를 착용시키고 2 내지 7일의 기간 동안 또는 허용가능한 시력 (대략 20/20)이 수득될 때까지 밤에 교정 렌즈를 착용시켰다. 군 I 및 II와 달리, 이 군에서 군 III 시험 대상은 치료 과정 동안 히알루로니다아제 주사를 투여하지 않았다. 허용가능한 시력을 수득한 대상은 안정화를 위해 낮 시간 동안 렌즈를 병행하면서 1달 동안 하루에 4번 (08:00, 12:00, 16:00 및 20:00) 안약 방울 형태로 3% 글리세르알데히드를 국소 투여하였다. 이 기간 동안, 렌즈는 하루에 대략 8 내지 12 시간 착용시켰고 야간에는 렌즈를 착용시키지 않았다.
대상은 글리세르알데히드 치료 동안 주기적으로 검사하여 치료 눈의 건강 변화를 모니터하였다. 상기에 기술된 모든 실험은 연구의 종결 때까지 다시 실행하지 않고 반복할 필요가 없었던 병력 및 세포 수를 제외하곤 방문하는 동안 수행하였다.
치료 기간 끝부분에서, 안정화 렌즈를 제거하고 3% 글리세르알데히드 용액의 투여를 중단하였다. 치료의 중단 후, 대상을 치료의 중단 직후, 중단 후 최초 4주 동안 한주에 한번, 그 후 한달에 한번 검사하여 치료 눈의 시력 변화를 측정하였다. 눈 건강을 또한 모니터하였다. 이들 검사 동안 관찰되는 심각한 안구 증상의 외관 또는 악화, 또는 세극등 소견으로 구별되는 후유증을 평가하였다. 이러한 소견이 있는 대상의 비율을 분석하였다.
이 군에 대한 시력 자료를 표 IV에 나타내었다. 나타낸 시력 수치는 스넬렌 문자 시험(Snellen letters test) 및 초기 치료 당뇨성 망막병증 (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) 프로토콜을 이용하여 수득하였다. 나타낸 표 수치는 두 방법의 결과를 서로 비교하였을 때 보다 양호한 수치이다. 대상 기준 시력은 20/80 내지 20/300이었다. 군의 모든 일원은 단지 한명의 대상을 제외한 모두 20/12.5 내지 20/20의 시력 허용가능한 교정을 수득하였다.
이후 3달 동안, 각 대상은 각막 굴절 교정 치료에 의해 조정된 기준에 대해 시력에서 초기 교정 정도를 유지하였다. 5달 후, 대상 GVC/006은 20/200 기준 UVA와 비교하였을 때 20/100의 UVA를 가졌다. 3 대상을 4달 후 측정하였고, ESV/005, JAM/012 및 MCS/016은 각각 20/100, 20/100 및 20/80의 UVA를 가졌다. 이들 대상에 대한 기준은 각각 20/100, 20/200 및 20/300이었다. 3달 후 가장 큰 향상이 보유된 대상은 SGS/011, MCS/016 및 AJG/014이었다. SGS/011은 20/200 기준으로 연구를 시작하였고 3달 후 20/40의 시력을 나타내었다. 대상 MCS/016은 20/300 시력에서 연구를 시작하였고 3달 후 20/60으로 측정되었다. 대상 AJG/014는 기준이 20/80이었고 3달 후 20/50으로 측정되었다.
대상 ERR/021 및 ARP/032만이 2달 연구 동안 진보되었다. 이들 대상은 2달에서 모두 20/60 UVA를 가졌다. 그의 각각의 기준 수치는 20/80 및 20/120이었다.
표 IV에 나타낸 결과는 대상 눈의 글리세르알데히드 치료는 히알루로니다아제의 부재에서조차 각막 굴절 교정 치료 동안 명확한 이점의 보유 시간을 연장하는데 효과적이라는 것을 나타낸다.
본 발명을 특정 실시태양에 관하여 기술하였지만, 이들 실시태양은 예시의 목적으로 기술하였으며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 하기 청구 범위를 참조하여 적절히 결정되는 본 발명의 범위를 벗어남 없이 이들 실시태양을 다양하게 다른 변형을 할 수 있다는 것은 당업계의 숙련자들에게 명확하다.

Claims (38)

  1. 각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계;
    상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를, 상기 각막을 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시킬 수 있는 각막 경화량만큼 투여하는 단계;
    상기 각막에 상기 목적하는 제2 형태의 교정 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계;
    상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 제2 형태로 재성형되도록 하는 단계; 및
    상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함하는(comprising) 대상 포유류 눈의 굴절 이상을 교정하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 굴절 이상이 근시, 원시 및 난시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경화제가 가교제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 가교제가 알데히드인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 알데히드가 아세트알데히드, 글리세르알데히드, 페닐아세트알데히드, 발레르알데히드, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 그리고 알데히드, 아스코르브산 및 디히드로아스코르브산의 변광회전 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 경화제가 효소인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 효소가 가교 반응을 매개하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 효소가 리실 옥시다아제 또는 프롤릴 옥시다아제인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 경화제가 눈에 주사됨으로써 투여되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 경화제가 점안제 형태로 눈에 국소 투여됨으로써 투여되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 경화제가 콘텍트 렌즈에 의해 투여되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 눈에 제약학적으로 허용되는 각막 연화제를, 상기 각막이 재성형되도록 상기 눈의 각막을 연화시키기에 충분한 각막 연화량만큼 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 각막 연화제가 상기 각막의 프로테오글리칸(proteoglycan)을 분해시키는 효소인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 프로테오글리칸 분해 효소가 히알루로니다아제(hyaluronidase)인 방법.
  15. 단위 투여형의 각막 경화제 및 목적하는 곡률 구조를 갖는 경질 교정 렌즈를 포함하는 대상 포유류 눈의 굴절 교정을 수행하기 위한 키트(kit)
  16. 대상 포유류의 눈, 단위 투여형의 각막 경화제, 및 목적하는 곡률 구조를 갖는 경질 교정 렌즈를 포함하는 반응 혼합물.
  17. 불규칙한 각막 형태를 갖는 대상을 확인하는 단계;
    각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계;
    상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를, 상기 각막을 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시킬 수 있는 각막 경화량만큼 투여하는 단계;
    상기 각막에 상기 목적하는 제2 형태의 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계;
    상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 제2 형태로 재성형되도록 하는 단계; 및
    상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함하는, 불규칙한 각막 형태를 갖는 대상 포유류 눈의 각막 불규칙성을 복귀시키고 굴절 이상을 교정하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상이 원추 각막증, 콘텍트 렌즈에 의해 유발되는 각막 뒤틀림증, 콘텍트 렌즈 과민증, 각막 궤양, 각막 용융 질환, 빈발성 각막 부식증, 익상편, 및 각막의 외과적 수술에 의해 교정되지 않은 불규칙한 각막 형태 또는 굴절 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 갖는지를 진단함으로써 상기 대상을 확인하는 방법.
  19. 각막 조작을 경험했던 대상을 확인하는 단계;
    각막을 손상시키지 않으면서 대상 포유류 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 제약학적으로 허용되는 각막 경화제를 선택하는 단계;
    상기 대상 포유류의 눈에 상기 각막 경화제를 각막 경화량만큼 투여하는 단계;
    상기 각막에 상기 목적하는 형태를 갖는 경질 콘텍트 렌즈를 끼우는 단계;
    상기 렌즈의 영향하에 상기 각막이 상기 목적하는 형태로 경화되도록 하는 단계; 및
    상기 각막이 상기 렌즈의 지지가 없이도 상기 목적하는 제2 형태를 유지할 수 있을 때 상기 렌즈를 제거하는 단계를 포함하는, 대상 포유류 각막의 조작이 관련된 눈에 대한 수술의 임상적 성공을 증진시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 각막 조작이 방사상 각막절제술, 광굴절 각막절제술, 라식, 열각막이식술, 광열각막이식술, 각막이식수술, 백내장 수술, 및 레이저에 의한 각막 재성형으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시키고자 하는 각막을 갖는 환자가 목적하는 제2 형태의 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈와 동시에 수용하도록 투여되는 눈의 굴절 이상 치료용 의약의 제조를 위한, 각막을 손상시키지 않으면서 대상 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 선택된 제약학적으로 허용되는 각막 경화제의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 굴절 이상이 근시, 원시 및 난시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  23. 제21항에 있어서, 상기 경화제가 가교제인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 가교제가 알데히드인 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 알데히드가 아세트알데히드, 글리세르알데히드, 페닐아세트알데히드, 발레르알데히드, 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드, 그리고 알데히드, 아스코르브산 및 디히드로아스코르브산의 변광회전 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  26. 제21항에 있어서, 상기 경화제가 효소인 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 효소가 가교 반응을 매개하는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 효소가 리실 옥시다아제 또는 프롤릴 옥시다아제인 용도.
  29. 제21항에 있어서, 상기 경화제가 눈에 주사됨으로써 투여되는 용도.
  30. 제21항에 있어서, 상기 경화제가 점안제 형태로 눈에 국소 투여됨으로써 투여되는 용도.
  31. 제21항에 있어서, 상기 경화제가 콘텍트 렌즈에 의해 투여되는 용도.
  32. 제21항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 각막 연화제를 사용하는 것을 더 포함하는 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 각막 연화제가 상기 각막의 프로테오글리칸을 분해시키는 효소인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 프로테오글리칸 분해 효소가 히알루로니다아제인 방법.
  35. 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시키고자 하는 각막과 불규칙한 각막 형태를 갖는 환자가 목적하는 제2 형태의 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈와 동시에 수용하도록 투여되는 불규칙한 각막 형태를 갖는 눈의 각막 불규칙성과 굴절 이상 치료용 의약의 제조를 위한, 각막을 손상시키지 않으면서 대상 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 선택된 제약학적으로 허용되는 각막 경화제의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 환자가 원추 각막증, 콘텍트 렌즈에 의해 유발되는 각막 뒤틀림증, 콘텍트 렌즈 과민증, 각막 궤양, 각막 용융 질환, 빈발성 각막 부식증, 익상편, 및 각막의 외과적 수술에 의해 교정되지 않은 불규칙한 각막 형태 또는 굴절 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 갖는지를 진단함으로써 상기 환자를 확인하는 방법.
  37. 제1 형태에서 목적하는 제2 형태로 재성형시키고자 하는 각막을 갖고 각막 조작을 경험한 환자가 목적하는 제2 형태의 오목 곡률을 갖는 경질 콘텍트 렌즈와 동시에 수용하도록 투여되는 각막의 조작이 관련된 눈에 대한 수술의 임상적 성공 증진용 의약의 제조를 위한, 각막을 손상시키지 않으면서 대상 눈의 각막을 경화시킬 수 있는가를 기준으로 선택된 제약학적으로 허용되는 각막 경화제의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 각막 조작이 방사상 각막절제술, 광굴절 각막절제술, 라식, 열각막이식술, 광열각막이식술, 각막 이식 수술, 백내장 수술, 및 레이저에 의한 각막 재성형으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
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