ES2228418T3 - Composicion de liberacion controlada que comprende una capa de liberacion sostenida y una capa de liberacion rapida. - Google Patents
Composicion de liberacion controlada que comprende una capa de liberacion sostenida y una capa de liberacion rapida.Info
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Abstract
Una composición que comprende: (a) una capa de liberación sostenida que comprende (i) un polímero hidrosoluble, y (ii) un primer agente farmacéuticamente activo; y (b) una capa de liberación rápida que comprende (i) un agente formador de matriz, y (ii) un segundo agente farmacéuticamente activo, siendo obtenible dicha composición al verter una primera disolución y una segunda disolución en un recipiente, y liofilizando la disolución resultante, en la que dicha primera disolución comprende dicho polímero hidrosoluble y dicho primer agente farmacéuticamente activo, y dicha segunda disolución comprende dicho agente formador de matriz y dicho segundo agente farmacéuticamente activo.
Description
Composición de liberación controlada que
comprende una capa de liberación sostenida y una capa de liberación
rápida.
La presente invención se refiere a una
composición que proporciona una administración rápida y sostenida de
un agente farmacéuticamente activo. La presente invención se
refiere también a los procedimientos para preparar el mismo.
El secado por congelación, también conocido como
liofilización, es un procedimiento bien conocido para secar
materiales sensibles al calor con el fin de aumentar la estabilidad
del producto y la vida de almacenamiento útil. Los productos que
contienen principios activos, tales como fármacos, nutrientes,
compuestos de diagnóstico, fertilizantes e insecticidas se preparan
frecuentemente liofilizando disoluciones o suspensiones acuosas que
contienen esos principios activos. Por lo general, la liofilización
implica la congelación de un material y la posterior sublimación a
alto vacío.
Los procedimientos convencionales de
liofilización producen a menudo el agrietamiento de la preparación
liofilizada y su fusión. El agrietamiento se produce típicamente
por tensiones durante la cristalización en hielo. La fusión sucede
cuando el calor requerido para el secado funde el material
congelado, anulando el propósito del proceso de liofilización. La
fusión puede producir la penetración interfacial de capas en formas
farmacéuticas de múltiples capas. Para evitar tanto el
agrietamiento como la fusión durante la liofilización, se secan
típicamente pequeñas cantidades de material de espesor limitado a
la vez o, alternativamente, a temperaturas muy bajas. Sin embargo,
la sublimación a temperaturas muy bajas requiere habitualmente un
periodo de tiempo relativamente largo.
Los procedimientos de liofilización producen
generalmente productos que se disgregan fácilmente y frecuentemente
son pegajosos y están arrugados cuando se manejan. Se han empleado
diversos procedimientos de envasado y de liofilización en los
intentos para evadir este problema. Sin embargo, los comprimidos
producidos por tales procedimientos aún son habitualmente sensibles
a la adhesión y al desmenuzamiento si se transfieren a otro
envase.
Los procedimientos convencionales de
liofilización no producen tampoco productos que tienen una porosidad
uniforme. La porosidad uniforme en un producto liofilizado es
importante para controlar la liberación de las sustancias activas
desde la forma de dosificación liofilizada.
En el área de los productos farmacéuticos, las
formas de dosificación que pueden proporcionar un tratamiento rápido
y sostenido son a menudo de importancia crítica para el
cumplimiento terapéutico del paciente, especialmente para pacientes
que usan medicinas sin receta. Una forma de dosificación con una
capa de liberación rápida requiere menos tiempo para alcanzar la
concentración eficaz de fármaco en el área objetivo que una forma
de dosificación convencional de liberación sostenida. Una forma de
dosificación con una capa de liberación sostenida se diseña para
mantener una concentración terapéutica de fármaco en el área
objetivo durante periodos de tiempo relativamente largos.
Actualmente se tiene que tratar frecuentemente a los pacientes con
dos o más formas de dosificación diferentes, con el fin de obtener
un efecto terapéutico rápido y sostenido. Por tanto, una única
forma de dosificación que proporcione un efecto terapéutico rápido y
sostenido mejoraría de forma significativa el cumplimiento
terapéutico del paciente.
Las formas de dosificación vaginales tales como
cremas, geles, supositorios y óvulos se conocen bien en la técnica.
Sin embargo, estas formas de dosificación tienden a dispersarse
fácilmente y frecuentemente descargan de manera inadvertida desde la
cavidad, haciendo a tales productos inconvenientes y complicados de
usar. Por lo tanto, es necesaria una forma de dosificación que
proporcione un efecto terapéutico rápido y sostenido en áreas
objetivo, más concretamente, en áreas tales como la cavidad vaginal,
donde la administración múltiple es inconveniente y complicada. Las
composiciones de supositorios liofilizados se describen en los
documentos US-A-5891458 y
EP-A-0747045
La presente invención proporciona una composición
que comprende una capa de liberación sostenida y una capa de
liberación rápida. La capa de liberación sostenida comprende un
polímero hidrosoluble y un primer agente farmacéuticamente activo.
La capa de liberación rápida comprende un agente formador de matriz
y un segundo agente farmacéuticamente activo. Por lo general, la
composición proporciona una liberación rápida y sostenida (o
controlada) de un agente farmacéuticamente activo durante al menos
6 horas y preferiblemente durante al menos 1 a 3 días. La
composición se puede incorporar en una forma de dosificación
unitaria, tal como un óvulo vaginal.
La composición mencionada anteriormente es
obtenible mediante (a) la preparación de una primera disolución
acuosa que contiene un polímero hidrosoluble y un primer agente
farmacéuticamente activo; (b) la preparación de una segunda
disolución acuosa que contiene un agente formador de matriz y un
segundo agente farmacéuticamente activo; (c) el vertido de la
primera y segunda disolución acuosas en un envase; y (d) la
liofilización de la disolución en el envase para producir la
composición.
La composición de la presente invención comprende
una capa de liberación sostenida y una capa de liberación rápida.
Por lo general, la composición proporciona una liberación rápida y
sostenida (o controlada) de un agente farmacéuticamente activo
durante al menos 6 horas y preferiblemente durante al menos 1 a 3
días. La composición es particularmente útil en forma de óvulo
vaginal para el tratamiento de enfermedades vaginales sin
dosificación múltiple.
La capa de liberación sostenida comprende un
polímero hidrosoluble y un primer agente farmacéuticamente activo.
Los polímeros hidrosolubles adecuados incluyen, pero no se limitan
a celulosas, éteres de celulosa o derivados de los mismos, tales
como los descritos en la Patente de los Estados Unidos nº 4.615.697
y policarbófilos; polímeros de vinilo policarboxilado, tales como
polímeros de ácido poliacrílico entrecruzado opcionalmente con
polialquenil-poliéteres, tales como, por ejemplo,
Carbopol 434, Carbopol 934P, Carbopol 940 y Carbopol 941, todos los
cuales están disponibles en B. F. Goodrich de Cincinnati, OH;
poliuretanos; gelatinas; gomas polisacarídicas, tales como exudados
de plantas naturales, que incluyen, pero no se limitan a la goma
karaya y la goma ghatti; goma de semillas, tales como la goma guar,
la goma de algarroba y la goma de semilla de plántago de la India;
gel goma de alginato reticulado, tales como las descritas en la
Patente de los Estados Unidos nº 3.640.741; y cualquier combinación
de cualquiera de los anteriores. Los polímeros hidrosolubles
preferidos incluyen, pero no se limitan a poliuretanos, gelatinas,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa,
hidroxipropiletilcelulosa, carbopol, alcohol polivinílico y sus
derivados, dextrano, quitosano y sus derivados, almidones y sus
derivados, poliacrilamidas, poliacrilatos, agar, colágeno,
fibronectina, ácido algínico, pectina, ácido hialurónico, y
cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. El agente
formador de matriz forma una matriz y ayuda a dispersar el agente
farmacéuticamente activo en la capa.
La capa de liberación sostenida incluye
preferiblemente un ácido graso o una mezcla de ácidos grasos, tal
como un aceite vegetal hidrogenado. El ácido graso acelera la
disgregación de la capa y la liberación del agente farmacéuticamente
activo. Los ácidos grasos preferidos se funden a cualquier
temperatura corporal. Dos aceites vegetales hidrogenados preferidos
son Wecobee FS™ y Wecobee M™, disponibles en Stepan Company de
Northfield, IL.
Los agentes farmacéuticamente activos incluyen,
pero no se limitan a, agentes antifúngicos, agentes antibacterianos,
nutrientes, vitaminas, minerales, compuestos de diagnóstico,
fertilizantes, insecticidas, y cualquier combinación de cualquiera
de los anteriores. Otros agentes farmacéuticamente activos
adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos que tienen un
propósito profiláctico, tal como la prevención del embarazo y las
enfermedades de transmisión sexual. Los agentes farmacéuticamente
activos preferidos incluyen, pero no se limitan a, metronidazol;
terconazol; nitrato de miconazol; maleato de clorfeniramina;
pseudoefedrina; detrometorfano; diclorhidrato de meclizina;
haloperidol; sulfato de albuterol; dimenidrinato; benzodiazepinas,
tales como diazepam, lorazepam, y sus congéneres; y cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores. Un agente
farmacéuticamente activo más preferido es el metronidazol. El
agente farmacéuticamente activo se puede recubrir con cualquier
agente de recubrimiento conocido en la técnica. Preferiblemente, se
recubre el agente farmacéuticamente activo con un agente de
recubrimiento que lo protege de disolventes y otros productos
químicos y de condiciones medioambientales que pudieran disolver o
deteriorar el agente farmacéuticamente activo antes de alcanzar su
objetivo pretendido. El agente de recubrimiento también puede
enmascarar el sabor y/o el olor del agente farmacéuticamente
activo. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen, pero no se
limitan a ácidos grasos; glicéridos, que incluyen, pero no se
limitan a, triglicéridos; y cualquier combinación de cualquiera de
los anteriores.
La capa de liberación sostenida comprende
generalmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en
peso, y más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente
30% en peso de polímero hidrosoluble, basado en el 100% del peso
total de la capa de liberación sostenida.
La capa de liberación sostenida preferiblemente
comprende hasta aproximadamente 15% en peso y más preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso de ácido graso,
basado en el 100% del peso total de la capa de liberación
sostenida.
La proporción en peso de ácido graso respecto a
polímero hidrosoluble oscila preferiblemente de aproximadamente 1:10
a aproximadamente 3:5 y más preferiblemente es de aproximadamente
2:5.
La capa de liberación sostenida comprende por lo
general una cantidad terapéutica eficaz de un agente
farmacéuticamente activo. La capa de liberación sostenida contiene
preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 95% en
peso y más preferiblemente de aproximadamente 50% a aproximadamente
85% en peso de agente farmacéuticamente activo, basado en el 100%
del peso total de la capa de liberación sostenida.
La capa de liberación sostenida puede incluir
otros adyuvantes, tales como conservantes, saborizantes,
antioxidantes, tensoactivos, edulcorantes, potenciadores de la
viscosidad, colorantes, aromas, plastificantes, lubricantes,
cargas, aglutinantes, humectantes, agentes de penetración,
reguladores de pH, disgregantes, excipientes o cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores. Ya que la captación de
agua de la capa de liberación sostenida no es típicamente
significativa, generalmente no se necesitan conservantes para
potenciar la estabilidad de la composición.
La capa de liberación sostenida es típicamente
flexible y muco-adherente.
Por lo general, la capa de liberación sostenida
proporciona una liberación sostenida de una cantidad
terapéuticamente eficaz del primer agente farmacéuticamente activo.
Preferiblemente, la capa de liberación sostenida proporciona una
liberación sostenida del primer agente farmacéuticamente activo
durante al menos 6 horas y más preferiblemente durante al menos
aproximadamente de 1 a 3 días.
La capa de liberación rápida comprende un agente
formador de matriz y un segundo agente farmacéuticamente activo. Los
agentes formadores de matriz adecuados incluyen, pero no se limitan
a, derivados de proteínas animales y vegetales, tales como
gelatinas, dextrinas, soja y trigo y proteínas de semilla de
plántago de la India; gomas, tales como la goma arábiga, el guar,
el agar y el xantamo; polisacáridos; alginatos;
carboximetilcelulosas; carrageninas; dextranos; pectinas;
polivinilpirrolidonas; ácidos poliacrílicos; complejos
polipéptido/proteína, tales como complejos de gelatina y goma
arábiga; complejos polipéptido/polisacárido; azúcares, tales como
manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y ciclodextrina; sales
inorgánicas, tales como fosfato sódico, cloruro sódico y silicatos
de aluminio; y aminoácidos que tienen de aproximadamente 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, tales como glicina,
L-alanina, ácido L-aspártico, ácido
L-glutámico, L-hidroxiprolina,
L-isoleucina, y L-leucina,
L-fenilalanina; y cualquier combinación de
cualquiera de los anteriores. Un aminoácido preferido es
glicina.
Preferiblemente, la capa de liberación rápida
comprende una gelatina, una pectina, proteína de fibra de soja, o
una mezcla de las mismas y un aminoácido que tiene de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, la capa de liberación rápida comprende una
gelatina, una pectina o una mezcla de las mismas y un aminoácido
que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de
carbono.
El agente farmacéuticamente activo puede ser
cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos mencionados
anteriormente. El agente farmacéuticamente activo en la capa de
liberación rápida puede ser el mismo o distinto que el agente
farmacéuticamente activo en la capa de liberación sostenida.
La capa de liberación rápida comprende por lo
general de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en
peso, y más preferiblemente de aproximadamente 4% a aproximadamente
10% en peso de agentes formadores de matriz, basado en el 100% del
peso total de la capa de liberación rápida. De acuerdo con una
realización preferida, la capa de liberación rápida comprende (A)
de aproximadamente 4% a aproximadamente 8% en peso de un agente
formador de matriz y (B) de aproximadamente 1% a aproximadamente
20% en peso de un aminoácido que tiene de aproximadamente 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, basado en el 100% del peso
total de la capa de liberación rápida.
La capa de liberación rápida comprende por lo
general una cantidad eficaz terapéutica de agente farmacéuticamente
activo. La capa de liberación rápida contiene preferiblemente de
aproximadamente 15% a aproximadamente 95% en peso y más
preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 90% en peso
de agente farmacéuticamente activo, basado en el 100% del peso
total de la capa de liberación rápida.
De acuerdo con una realización preferida, la capa
de liberación rápida contiene de aproximadamente 4% a
aproximadamente 8% en peso de un agente formador de matriz, de
aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de al menos un
aminoácido, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso de
manitol, basado en el 100% del peso total de la capa de liberación
rápida.
La capa de liberación rápida puede incluir
cualquiera de los adyuvantes mencionados antes.
Por lo general, la capa de liberación rápida
proporciona una liberación rápida del segundo agente
farmacéuticamente activo. Preferiblemente, la capa de liberación
rápida libera una cantidad terapéuticamente eficaz del segundo
agente farmacéuticamente activo en aproximadamente 4 minutos y más
preferiblemente en aproximadamente 2 minu-
tos.
tos.
La capa de liberación rápida puede rodear la capa
de liberación sostenida. También, tanto la capa de liberación
rápida y la capa de liberación sostenida pueden estar sobre la
superficie de la composición.
La densidad de la composición oscila típicamente
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 g/ml. La velocidad de
disolución de la composición oscila por lo general de
aproximadamente 1 a aproximadamente 30 por ciento en peso por hora,
basado en el 100% del peso de la composición.
Por lo general, la cantidad de agente
farmacéuticamente activo en la composición es una cantidad eficaz
para conseguir el propósito para el cual se usa. La cantidad de
agente farmacéuticamente activo es típicamente una cantidad
farmacológica o biológicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad
puede ser menor de la cantidad farmacológica o biológicamente eficaz
cuando se usa la composición en una forma de dosificación unitaria,
ya que la forma de dosificación unitaria puede contener una
multiplicidad de composiciones de la presente invención o puede
contener una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz
dividida. La cantidad total eficaz se pueden determinar luego en
unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad
farmacológica o biológicamente eficaz del agente farmacéuticamente
activo. La cantidad total de agente farmacéuticamente activo se
puede determinar por aquellos expertos en la
técnica.
técnica.
La composición se puede incorporar en una forma
de dosificación unitaria, tal como un óvulo vaginal. El óvulo
vaginal se puede administrar de forma digital o con un aplicador
dentro de la vagina, preferiblemente cercano al cuello uterino. El
óvulo vaginal es típicamente soluble de manera completa y natural en
la vagina. Ya que el óvulo vaginal es típicamente flexible y
muco-adherente, el óvulo es confortable de llevar y
generalmente no descarga de forma prematura en la vagina. Por
consiguiente, las propiedades muco-adherentes de la
composición potencian el área de contacto entre el fármaco y la
vagina y la retención intravaginal. Esto resulta en una
administración aumentada del agente farmacéuticamente activo. La
forma de dosificación unitaria puede ser una crema no acuosa, un
gel no acuoso, un supositorio o un óvulo.
La composición de la presente invención se puede
preparar como sigue. Se añaden un polímero hidrosoluble y un primer
agente farmacéuticamente activo a agua y se mezclan para formar una
primera disolución acuosa. La disolución puede contener también
otros disolventes miscibles con agua. La disolución contiene
generalmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 16% en peso,
y más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% en
peso de un polímero hidrosoluble, basado en el 100% del peso de la
composición. La disolución también contiene generalmente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 35% en peso y preferiblemente
de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de un agente
farmacéuticamente activo, basado en el 100% del peso de la
composición. A concentraciones por debajo de aproximadamente 1% en
peso de polímero hidrosoluble, la viscosidad de la disolución es
típicamente muy baja, que da lugar a unas propiedades
muco-adherentes bajas y a una liberación
incontrolada del agente farmacéuticamente activo. Se puede añadir un
ácido graso y otros adyuvantes como los descritos antes a la
primera disolución acuosa. La disolución contiene preferiblemente
hasta aproximadamente 5% en peso y más preferiblemente de
aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de ácido graso,
basado en el 100% del peso de la composición. Preferiblemente, la
disolución se mezcla para formar una mezcla homogénea. El pH de la
mezcla se puede ajustar con un regulador de pH para optimizar la
solubilidad y la estabilidad de la composición final. La disolución
tiene preferiblemente una gravedad específica que oscila de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente
1,2 g/ml.
1,2 g/ml.
En un recipiente separado, se añaden un agente
formador de matriz y un segundo agente farmacéuticamente activo a
agua y se mezclan para formar una segunda disolución acuosa. La
disolución puede contener también otros disolventes miscibles con
agua. El agente formador de matriz ayuda típicamente a dispersar el
agente farmacéuticamente activo, especialmente cuando el agente
farmacéuticamente activo no es hidrosoluble. La segunda disolución
contiene por lo general de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 3% en peso, y más preferiblemente de
aproximadamente 1,5% a aproximadamente 3% en peso de un agente
formador de matriz, basado en el 100% del peso de la composición. La
segunda disolución preferiblemente contiene de aproximadamente 1% a
aproximadamente 35% en peso y más preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de un agente
farmacéuticamente activo, basado en el 100% del peso de la
compo-
sición.
sición.
De acuerdo con una realización preferida, la
segunda disolución contiene al menos aproximadamente 0,1% en peso
de agente formador de matriz, y un aminoácido que tiene de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, basado en
el 100% del peso total de la segunda disolución. Preferiblemente,
el agente formador de matriz es gelatina, pectina, proteína de
fibra de soja, o una mezcla de los mismos. El aminoácido es
preferiblemente
glicina.
glicina.
De acuerdo con otra realización preferida, la
segunda disolución contiene de aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 2,5% en peso de un agente formador de matriz y de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso de un aminoácido
que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, basado en el 100% del peso total de la segunda
disolución.
De acuerdo con otra realización preferida más, la
segunda disolución contiene de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 3% en peso de agente formador de matriz, de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso de uno o más
aminoácidos, y de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en
peso de manitol, basado en el 100% del peso total de la segunda
disolución. Más preferiblemente, la segunda disolución contiene de
aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,5% en peso de agente
formador de matriz, de aproximadamente 1,4% a aproximadamente
1,7% en peso de uno o más aminoácidos, y de aproximadamente 1,0% a
aproximadamente 1,5% en peso de manitol, basado en el 100% del peso
total de la segunda disolución.
La primera y la segunda disolución acuosa se
vierten en un recipiente, tal como una cavidad plástica preformada.
De acuerdo con una realización preferida, la primera disolución
acuosa se vierte en el recipiente antes de verter la segunda
disolución acuosa. De acuerdo con otra realización preferida, la
proporción en peso de la primera disolución respecto a la segunda
disolución es de aproximadamente 1:1.
La disolución en el recipiente se liofiliza
después para formar la composición. La disolución se puede
liofilizar por cualquier procedimiento de liofilización conocido en
la técnica. Un procedimiento preferido de liofilización de la
disolución comprende congelar la disolución y liofilizar la
disolución congelada. La congelación se realiza preferiblemente de
forma rápida, tal como con un túnel de congelación con gas frío. El
agua en la disolución congelada se retira después mediante
liofilización.
Se pretende que los siguientes ejemplos
13-15, 19, 20 describan la presente invención sin
limitación. Los ejemplos 1-12, 17 y 18 referentes a
composiciones monocapa no representan la invención de acuerdo con
las reivindicaciones.
Ejemplos
1-3
Las capas de liberación rápida se prepararon a
partir de cada formulación mostrada en la tabla 1 como sigue. Se
disolvieron gelatina, manitol, metronidazol, gel carbopol al 0,5%
neutralizado, glicina y goma xantano en agua en agitación
constante. La disolución resultante se transfirió cuidadosamente en
un molde de 1 ml de tamaño. La disolución se congeló rápidamente en
un túnel de congelación con gas frío. El agua en el estado de hielo
se retiró después por liofilización para producir la capa de
liberación rápida.
Ejemplos
4-12
Las capas de liberación sostenida se prepararon
como sigue, a partir de cada formulación mostrada a continuación en
las tablas 2 y 3. Se disolvieron o se dispersaron
hidroxipropilmetilcelulosa, metronidazol, Wecobee FS™ y Wecobee M™
en agua calentada a 50-70ºC, en agitación constante.
En algunos casos, se ajustó el pH de la disolución con ácido
láctico. La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se transfirió cuidadosamente en moldes de diversos
tamaños. Se determinó el pH, la viscosidad y la gravedad específica
(a temperatura ambiente) de la disolución y se muestran en las
tablas 2 y 3. Las disoluciones en los moldes se congelaron
rápidamente en un túnel de congelación con gas frío. El agua en el
estado de hielo se retiró por liofilización.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparó una composición de múltiples capas
como sigue. La disolución del ejemplo 9 (antes de la liofilización)
se dispensó, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
transfirió cuidadosamente en un molde de 1,0 ml. La disolución del
ejemplo 1 (antes de la liofilización) se dispensó después, se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se transfirió cuidadosamente
en el molde. La proporción en peso de la disolución del ejemplo 9
respecto a la disolución del ejemplo 1 fue de aproximadamente 1:1.
El molde y sus contenidos se congelaron rápidamente en un túnel de
congelación con gas frío. El agua en el estado de hielo se retiró
por liofilización para producir la composición de múltiples
capas.
Se preparó una composición de múltiples capas
como se describe en el ejemplo 13, excepto que la disolución del
Ejemplo 2 se sustituyó por la disolución del ejemplo 1.
Se preparó una composición de múltiples capas
como se describe en el ejemplo 13, excepto que la disolución del
ejemplo 3 se sustituyó por la disolución del ejemplo 1.
Las capas de liberación rápida, las capas de
liberación sostenida y las composiciones de múltiples capas
preparadas en los ejemplos 1 a 7 y 9 a 15 se analizaron como
sigue.
La velocidad de disolución se determinó para cada
capa o composición de liberación mediante un procedimiento de
disolución USP de tipo I (Farmacopea de los Estados Unidos
<711>). Se usó una membrana de diálisis con un punto de corte
de peso molecular y diámetro conocido en lugar de una cesta de malla
para mantener las muestras de análisis. La membrana limitó la
cantidad de medio de disolución que entró en contacto con la capa o
composición de liberación. Este procedimiento de disolucción
modificado se diseñó para imitar un medio vaginal en el que
típicamente sólo están en contacto cantidades limitadas de un medio
con la composición. Cada capa y composición de liberación se analizó
en un medio acuoso y en un medio acuoso tamponado, que se mantuvo a
un pH de aproximadamente 4. El intervalo normal de pH vaginal es de
aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Metrogel™, disponible en 3M
Pharmaceuticals de Northridge, CA, se analizó también como se ha
descrito antes. Los resultados se muestran a continuación en la
tabla 4.
La absorción de humedad de cada capa y
composición de liberación se determinó mediante la medida del
aumento del porcentaje en peso tras el almacenamiento de la capa o
la composición de liberación durante un mes a 25ºC y una humedad
relativa de 60% y a 40ºC y una humedad relativa de 75%. Los
resultados se muestran a continuación en la tabla 5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparó una capa de liberación rápida como
sigue a partir de la formulación mostrada a continuación en la tabla
6. Se disolvieron gelatina, manitol, terconazol, carbopol,
hidróxido sódico, glicina y simeticona en agua en agitación
constante. La disolución resultante se transfirió cuidadosamente en
un molde de 0,5 ml de tamaño. La disolución se congeló rápidamente
en un túnel de congelación con gas frío. El agua en el estado de
hielo se retiró después por liofilización para producir la capa de
liberación rápida.
Se preparó una capa de liberación sostenida como
sigue a partir de la formulación mostrada a continuación en la
tabla 7. Se disolvieron o dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa y
terconazol en agua calentada a 50-70ºC, en
agitación constante. La disolución resultante se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se transfirió cuidadosamente en moldes de
diversos tamaños. Las disoluciones en los moldes se congelaron
rápidamente en un túnel de congelación con gas frío. El agua en el
estado de hielo se retiró por liofilización.
Se preparó una composición de múltiples capas
como sigue. La disolución del ejemplo 18 (antes de la liofilización)
se dispensó, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
transfirió cuidadosamente en un molde de 1,0 ml. La disolución del
ejemplo 17 (antes de la liofilización) se dispensó después, se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se transfirió cuidadosamente
en el molde. La proporción en peso de la disolución del ejemplo 18
respecto a la disolución del ejemplo 17 fue de aproximadamente 1:1.
El molde y sus contenidos se congelaron rápidamente en un túnel de
congelación con gas frío. El agua en el estado de hielo se retiró
por liofilización para producir la composición de múltiples
capas.
Se determinó la velocidad de disolución de la
composición de múltiples capas en un medio con un pH de
aproximadamente 4 por el procedimiento de disolución en membrana
descrito en el ejemplo 16. La velocidad de disolución se fijó por
ser aproximadamente 50% en peso por 12 horas.
Se preparó una composición de múltiples
microcapas como sigue. Las disoluciones de los ejemplos 17 y 18
(antes de la liofilización) se mezclaron lentamente en una
proporción en peso de aproximadamente 1:1 y a una temperatura de
20-45ºC. La mezcla se transfirió cuidadosamente en
moldes de 1,0 ml. El molde y sus contenidos se congelaron
rápidamente en un túnel de congelación con gas frío. El agua en el
estado de hielo se retiró por liofilización para producir la
composición de múltiples capas.
Se determinó la velocidad de disolución de la
composición de múltiples microcapas en un medio con un pH de
aproximadamente 4 por el procedimiento de disolución en membrana
descrito en el ejemplo 16. La velocidad de disolución se fijó por
ser aproximadamente 50% en peso por 10 horas.
Claims (10)
1. Una composición que comprende
(a) una capa de liberación sostenida que
comprende
- (i)
- un polímero hidrosoluble, y
- (ii)
- un primer agente farmacéuticamente activo; y
(b) una capa de liberación rápida que
comprende
- (i)
- un agente formador de matriz, y
- (ii)
- un segundo agente farmacéuticamente activo,
siendo obtenible dicha composición al verter una
primera disolución y una segunda disolución en un recipiente, y
liofilizando la disolución resultante, en la que dicha primera
disolución comprende dicho polímero hidrosoluble y dicho primer
agente farmacéuticamente activo, y dicha segunda disolución
comprende dicho agente formador de matriz y dicho segundo agente
farmacéuticamente activo.
2. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que el polímero hidrosoluble se selecciona
del grupo constituido por celulosas, éteres de celulosa, polímeros
de vinilo policarboxilado, poliuretanos, gelatinas, gomas de
polisacárido, gomas de semillas, geles goma de alginato reticulado
y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
3. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 2, en la que el polímero de vinilo policarboxilado
se selecciona del grupo constituido por polímeros de ácido
poliacrílico, polímeros de ácido poliacrílico entrecruzados con
polialquenil-poliéteres, y cualquier combinación de
cualquiera de los anteriores.
4. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 2, en la que la goma de polisacárido se selecciona
del grupo constituido por goma karaya, goma ghatti, y una
combinación de cualquiera de los anteriores.
5. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 2, en la que la goma de semilla se selecciona del
grupo constituido por goma guar, goma de algarroba, goma de semilla
de plántago de la India, y cualquier combinación de cualquiera de
los anteriores.
6. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 2, en la que el polímero hidrosoluble se selecciona
del grupo constituido por poliuretanos, gelatinas,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa,
hidroxipropiletilcelulosa, carbopol, alcohol polivinílico,
dextrano, quitosano, almidones, poliacrilamidas, poliacrilatos,
agar, colágeno, fibronectina, ácido algínico, pectina, ácido
hialurónico, y cualquier combinación de cualquiera de los
anteriores.
7. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que la capa de liberación sostenida
comprende además (iii) un ácido graso.
8. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que la capa de liberación sostenida
comprende un aceite vegetal hidrogenado.
9. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que el primer agente farmacéuticamente
activo se selecciona del grupo constituido por un agente
antifúngico, un agente antibacteriano, un nutriente, una vitamina,
un mineral, un compuesto de diagnóstico, un fertilizante, un
insecticida, o cualquier combinación de cualquiera de los
anteriores.
10. Una composición como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que el primer agente farmacéuticamente
activo se selecciona del grupo constituido por metronidazol,
nitrato de miconazol, terconazol, maleato de clorfeniramina,
pseudoefedrina, detrometorfano, diclorhidrato de meclizina,
haloperidol, sulfato de albuterol, dimenidrinato, benzodiazepinas y
cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
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