CN1302604A - 控制释放组合物 - Google Patents

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L·L·威尔利
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Abstract

本发明提供了一种包括持续释放层和快速释放层的组合物,持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。快速释放层包含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。通常,该组合物使药物活性剂快速且持续(控制)释放至少6小时,优选至少1—3天。也可将该组合物具体制成单位剂量形式,例如阴道嵌入物。本发明还提供了制备该组合物的方法。

Description

控制释放组合物
本发明涉及具有快速且持续地传送药物活性剂的组合物。本发明还涉及制备该组合物的方法。
冷冻-干燥，也叫做冻干法，是一种对热敏感性物质进行干燥以增加产品稳定性和贮存期限的公知方法。含有诸如药物、营养剂、诊断剂、肥料和杀虫剂的活性成分的产品通常是通过冷冻干燥含这些活性成分的水溶液或悬浮液而制备成的。一般来说，冷冻干燥包括对一种物质进行冷冻、然后在高真空下使之升华。
常规的冷冻干燥法经常导致冻干制剂裂解和熔回。一般裂解是由冰结晶过程中的压力引起的。熔回是当干燥所需的热熔化冷冻物质时出现的，没有达到冷冻干燥法的目的。熔回会导致多层剂型的各层界面渗透。为了避免冷冻干燥过程中的裂解和熔回这两种现象，一般是将少量有限厚度的物质同时干燥、或者在非常低的温度下干燥。但是，非常低温时的升华通常需要相对长的时间。
冷冻干燥法通常得到易于分解的产品，当加工该产品时常常发粘且有脆性。已经使用各种冷冻干燥和包装法解决此问题。但是，如果将通常这些方法所制备的片剂转移到其它的包装，仍然易发粘和易脆。
常规的冷冻干燥法也无法制备出具有均匀孔隙率的产品。冻干产品的均匀孔隙率对于控制活性剂从冻干剂型中释放是很重要的。
在药剂中，可通过快速和持续治疗的剂型通常对于患者的顺应性是极其重要的，尤其是对于不用处方药的患者。具有快速释放层的剂型在靶区域中达到有效的药物浓度的时间较常规持续释放剂型少。预定具有持续释放层的剂型在靶区域中可维持相对长时间的治疗药物浓度。目前，为了得到快速且持续的治疗效果，患者通常不得不用两种或多种不同的剂型进行治疗。因此，可提供快速且持续治疗效果的单一剂型将显著提高患者的顺应性。
诸如乳膏、凝胶、栓剂和卵状小体的阴道剂型在本领域是众所周知的。但是这些剂型易于扩散、通常从腔洞无意地排出、使得这些产品使用不方便和麻烦。因此，需要一种可在靶区域提供快速且持续的治疗作用的剂型，尤其是在诸如阴道腔的区域，此处多次给药是不方便且麻烦的。
本发明提供了一种包括持续释放层和快速释放层的组合物。持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。快速释放层包含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。通常，该组合物使药物活性剂快速且持续(控制)释放至少6小时，优选至少1-3天。也可将该组合物具体制成单位剂量形式，例如阴道嵌入物。
本发明的另一个实施方式是制备上述组合物的方法。该方法包括(a)制备含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂的第一水溶液；(b)制备含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂的第二水溶液；(c)将第一和第二水溶液注入容器中；和(d)使容器中的水溶液冷冻干燥以制备组合物。
本发明的组合物包括持续释放层和快速释放层。通常，该组合物可使药物活性剂快速且持续(控制)释放至少6小时，优选至少1-3天。该组合物尤其可用作不需要多次给药治疗的阴道疾病的阴道嵌入物。
持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。适合的水溶性聚合物包括但不限于纤维素、纤维素醚或其衍生物，例如公开在美国专利No.4,615,697中的那些和聚丙烯酸树脂；聚羧化乙烯基聚合物，例如任选与聚链烯基聚醚交联的聚丙烯酸聚合物，例如，聚羧乙烯434，聚羧乙烯934P、聚羧乙烯940和聚羧乙烯941，所有这些可从CincinnatiOH的B.F.Goodrich得到；聚氨基甲酸乙酯；明胶；多糖树胶，例如天然植物渗出物，包括但不限于梧桐胶和茄替胶；种子胶，例如瓜耳树胶、刺槐豆胶和欧车前种子胶；交联藻酸胶质凝胶，例如公开在美国专利No.3,640,741中的那些；和前面任何物质的任意结合。优选的水溶性聚合物包括但不限于，聚氨基甲酸乙酯、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚羧乙烯、聚乙烯醇、葡聚糖、壳聚糖、淀粉、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、琼脂、胶原、纤连蛋白、藻酸、果胶、透明质酸、和前面任何物质的任意组合。基质形成剂在分散各层的药物活性剂时形成基质和酸。
持续释放层优选包括脂肪酸或脂肪酸的混合物，例如氢化植物油。该脂肪酸会加速层的分解和药物活性剂的释放。优选的脂肪酸在约体温时熔化。两种优选的氢化植物油是从Northfield,IL的Stepan公司获得的WecobeeFSTM和WecobeeMTM。
适合的药物活性剂包括但不限于，抗真菌剂、抗细菌剂、营养剂、维生素、矿物质、诊断剂、肥料、杀虫剂、或前面任何物质的任意组合。其它适合的药物活性剂包括但不限于那些具有预防目的者，例如预防妊娠和性传播疾病。优选的药物活性剂包括但不限于甲硝唑；硝酸咪康唑；特康唑；扑尔敏；假非得拉因(pseudophedrine)；右旋甲吗喃；二盐酸氯苯苄嗪；氟哌啶醇；硫酸舒喘灵；茶苯海明；苯并二氮类，例如安定、氯羟安定和其同类；以及前面任何物质的任意组合。更优选的药物活性剂是甲硝唑。药物活性剂可以用本领域已知的涂层剂剂型包覆。优选用这种涂层剂对药物活性剂剂型包覆，该涂层剂可防止药物活性剂在达到所需目标之前被溶剂和其它化学制品以及环境条件所溶解或破坏。这种涂层剂也可掩盖药物活性剂的香味和/或气味。适合的涂层剂包括但不限于，脂肪酸；甘油酯，包括但不限于甘油三酯；以及前面任何物质的任意组合。
按总重量100％的持续释放层计，持续释放层通常包括约5-70％重量的水溶性聚合物，优选约10-50％重量，更好的优选是约10-30％重量。
按总重量100％的持续释放层计，持续释放层优选包括约达15％重量的脂肪酸，更好的优选是约5-10％重量。
脂肪酸与水溶性聚合物的重量比优选约1∶10-3∶5的范围，更好的优选是约2∶5。
持续释放层通常包括治疗有效量的药物活性剂。按总重量100％的持续释放层计，该持续释放层优选包含约15-约95％重量的药物活性剂，更好的优选是含约50-约85％重量的药物活性剂。
持续释放层可以包括其它辅助剂，例如防腐剂、增香剂、抗氧化剂、表面活性剂、增甜剂、粘度增强剂、着色剂、芳香剂、增塑剂、润滑剂、充填剂、粘合剂、润湿剂、渗透剂、pH调节剂、崩解剂、赋形剂、或者前面所述任何物质的任意组合。由于持续释放层的水摄入不是很明显，一般不需要用防腐剂来增强组合物的稳定性。
持续释放层尤其具有韧性和粘膜-粘附性。
通常，持续释放层可提供治疗上有效量的第一药物活性剂的持续释放。优选的是，该持续释放层可使第一药物活性剂持续释放至少6小时，更好的优选是至少约1-3天。
快速释放层包括一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。适合的基质形成剂包括但不限于，动物和植物蛋白衍生物，例如明胶、糊精、大豆、小麦和欧车前种子蛋白；树胶，例如阿拉伯胶、瓜耳胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶、葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸；多肽/蛋白质复合体，例如明胶-阿拉伯胶复合体；多肽/多糖复合体；糖，例如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和环糊精；无机盐，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有约2-12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸；和前面所述任何物质的任意组合。优选的氨基酸是甘氨酸。
快速释放层优选包括明胶、果胶、大豆纤维蛋白或其混合物、以及含约2-12个碳原子的氨基酸。更好的优选是，快速释放层优选包括明胶、果胶或其混合物、以及含约2-12个碳原子的氨基酸。
药物活性剂可以是任何上述药物活性剂。快速释放层中的药物活性剂可以与持续释放层中的药物活性剂相同或不同。
按总重量100％的快速释放层计，快速释放层通常包括约0.5-15％重量的基质形成剂，优选约0.5-10％重量，更好的优选是约4-10％重量。根据一个优选的实施方式，按总重量100％的快速释放层计，快速释放层包括(A)约4-8％重量的基质形成剂，和(B)约1-20％重量含约2-12个碳原子的氨基酸。
快速释放层通常包括治疗有效量的药物活性剂。按总重量100％的快速释放层计，快速释放层优选包含约15-约95％重量的药物活性剂，更好的优选是含约60-约90％重量的药物活性剂。
根据一个优选的实施方式，按总重量100％的快速释放层计，快速释放层包含约4-约8％重量的基质形成剂、约3-约5％重量的至少一个氨基酸、和约2-5％重量的山梨糖醇。
快速释放层可包括任何上述辅助剂。
快速释放层可提供第二药物活性剂的快速释放。优选的是，快速释放层可在约4分钟内释放治疗上有效量的第二药物活性剂，更好的优选是在约2分钟内。
快速释放层可包围持续释放层。而且，快速释放层和持续释放层两者可在组合物的表面。
典型的组合物的密度范围是约0.1-0.5g/cc。按100％重量组合物计，组合物的溶解速度一般为约1-30重量％/小时。
一般来说，组合物中所药物活性剂的量是指有效完成其使用目的的数量。药物活性剂的量是指典型的药理学上或生物学上的有效量。但是，当该组合物用于单位剂型时，药物活性剂的数量可以小于药剂学或生物学上的有效量，因为单位剂型可以含有本发明的多种组合物、患者可含有被分开的药理学或生物学上的有效量。然后可以按蓄积单位决定总的有效量，该蓄积单位总体上含有药理学或生物学上有效量的药物活性剂。药物活性剂的总量可以由本领域技术人员决定。
也可将组合物具体制成单位剂型，例如阴道嵌入物。该阴道嵌入物可以用手指给药或用阴道内(优选接近子宫颈)的涂药器给药。阴道嵌入物在阴道中可彻底自然溶解。由于阴道嵌入物尤其具有韧性和粘附性，该嵌入物佩戴舒适、通常不会从阴道过早地排出。而且，组合物的粘膜粘附特性可增强药物与阴道的接触面积和阴道内的保留时间。这导致药物活性剂的传送增加。单位剂型可以是非水乳膏、非水凝胶、栓剂或卵状小体。
本发明组合物可按如下制备。将水溶性聚合物和第一药物活性剂加入水中、混合形成第一水溶液。该溶液也可含有其它可与水溶混的溶剂。按重量100％的溶液计，该溶液通常包含约1-约20重量％的水溶性聚合物、优选约2-约16重量％，更好的优选是约2-7重量％。按重量100％的溶液计，该溶液也通常包含约1-约35重量％的药物活性剂、优选约5-约25重量％。在低于约1％重量水溶性聚合物的浓度时，溶液的粘性非常低，出现很差的粘膜-粘附特性和药物活性剂的无控释放。按重量100％的溶液计，该溶液优选包含约达5重量％的脂肪酸，更好的优选是约1-3重量％。优选将溶液混合以形成均匀的混合物。可以用pH调节剂调节混合物的pH、以使最终组合物的溶解性和稳定性最佳化。该溶液优选具有约1.0-约1.2g/mL的比重。
在分离容器中，将基质形成剂和第二药物活性剂加入水中、混合形成第二水溶液。该溶液也可含有其它可与水溶混的溶剂。突出的是基质形成剂可帮助分散药物活性剂，尤其是当药物活性剂不溶于水时。按总重量100％的溶液计，第二溶液通常包含约0.1-约5重量％的基质形成剂、优选约0.1-约3重量％、更好的优选是约1.5-3重量％。按总重量100％的溶液计，第二溶液优选包含约1-约35重量％的药物活性剂、优选约5-约25重量％。
根据一个优选的实施方式，按总重量100％的第二溶液计，第二溶液包含至少约0.1％重量的基质形成剂和一个含约2-12个碳原子的氨基酸。基质形成剂优选明胶、果胶、大豆纤维蛋白或其混合物。氨基酸优选甘氨酸。
根据另一个优选的实施方式，按总重量100％的第二溶溶液计，第二溶液包含约1.5-2.5％重量的基质形成剂和一个约0.5-10％重量具有约2-12个碳原子的氨基酸。
还根据另一个优选的实施方式，按总重量100％的第二溶溶液计，第二溶液包含约1.5-3％重量的基质形成剂、约0.5-10％重量的一个或多个氨基酸、和约0.5-10％重量的山梨糖醇。更好的优选是，根据另一个优选的实施方式，按总重量100％的第二溶溶液计，第二溶液包含约1.5-2.5％重量的基质形成剂和约1.4-约1.7％重量的一个或多个氨基酸、和约1.0-1.5％重量的山梨糖醇。
将第一和第二水溶液注入容器例如一种预定形状的塑料模槽中。根据一个优选的实施方式，第一水溶液是在第二水溶液注入之前注入容器中的。根据另一个优选的实施方式，第一水溶液与第二水溶液的重量比为约1∶1。
然后将容器中的溶液冷冻干燥形成组合物。也可通过任何本领域已知的冷冻干燥法对溶液进行冷冻干燥。冷冻干燥溶液的优选方法包括冰冻溶液、然后冷冻干燥被冰冻的溶液。冰冻优选快速进行，例如低温气体冷冻隧道。然后通过冷冻干燥去除冰冻溶液中的水。
下列实施例是对本发明进行详细描述，而不是限定本发明。
实施例1-3
快速释放层是由下表1所示的各制剂制备的。在不断搅拌下将明胶、甘露糖醇、甲硝唑、中和0.5％聚羧乙烯凝胶、甘氨酸和黄原胶溶解在水中。将所得到的溶液仔细转移到1mL大小的模型中。将该溶液在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水、得到快速释放层。
表1
    成分   实施例1(g)   实施例2(g)   实施例3(g)
    明胶     1.4     1.4     1.4
    山梨糖醇     0.9     0.9     0.9
    甲硝唑     20     20     20
中和过的0.5％聚羧乙烯凝胶1     8.0     12.0     8.0
    甘氨酸     1.0     1.0     1.0
    黄原胶     0.075      -      -
    水     68.6     64.7     68.7
1-中和过的0.5％聚羧乙烯凝胶是通过用5％w/w氢氧化钠溶液中和聚羧乙烯制备而成的。聚羧乙烯是从Cleveland,OH.的B.F.Goodrich得到的粉末形式。
实施例4-12
持续释放层是由下表2和3所示的各制剂制备的。在不断搅拌下将羟丙基-甲基纤维素、甲硝唑、Wecobee FSTM和Wecobee MTM溶解或分散在加热至50-70℃的水中。在某些情况下，用乳酸调节溶液的pH。将所得到的溶液冷却至室温、并仔细转移到各种大小的模型中。确定溶液的pH、粘度和比重(室温下)、如小表2和3所示。将模型中的溶液在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水。
表2
    成分                        实施例(按g计的重量)
   4     5       6       7     85
羟丙基甲基纤维素2    5     5       5       5      7
  甲硝唑   12.5    12.5     12.5     12.5     12.5
乳酸(pH调节剂)    -     0.1       -      0.1      -
 WecobeeFSTM3    -      -      1.4      1.4      -
 WecobeeMTM4    -      -      0.6      0.6      -
      水   82.5     82.4     80.5     82.4     80.5
  粘度(cPs)   2000     2800     2500     2600    11000
  比重(g/mL)   1.07     1.04     1.04     1.04     1.07
      pH    -     3.72     -     3.74      -
持续释放层中甲硝唑的百分比   71％     71％     64％     64％      64％
2-羟丙基甲基纤维素是从Midland,MI的Dow化学公司得到的HPMCE50LVTM。3-WecobeeFSTM是从NorthfieldIL的Stepan公司得到的。4-WecobeeMTM是从Northfield,IL的Stepan公司得到的。5-由于实施例8中的溶液的粘度太高，它没有被冷冻干燥。
表3
      成分                          实施例(按g计的重量)
     9      10      11      12
羟丙基甲基纤维素6      5       5      5      5
    甲硝唑     25.0     25.0     25.0    25.0
  乳酸(pH调节剂)      -     0.1      -     0.1
  WecobeeFSTM7      -      -     1.4     1.4
  WecobeeMTM8      -      -     0.6     0.6
       水     70.0     69.9     68.0     67.9
    粘度(cPs)     8300     6500     7400     8400
    比重(g/mL)     1.10     1.09     1.08     1.08
        pH      -     3.73      -     3.70
持续释放层中甲硝唑的百分比     83％     83％     78％     78％
6-羟丙基甲基纤维素是从Midland,MI的Dow化学公司得到的HPMCE50LVTM。7-WecobeeFSTM是从Norlhfield,IL的Stepan公司得到的。8-WecobeeMTM是从Northfield,IL的Stepan公司得到的。
实施例13
按如下制备多层组合物。将实施例9的溶液(冷冻干燥之前)进行分配、冷却至室温、并仔细转移至1.0mL模型中。然后分配实施例1的溶液(冷冻干燥之前、冷却至室温、并仔细转移至模型中。实施例9的溶液与实施例1的溶液的重量比约为1∶1。将模型和其中的内容物在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水、得到多层组合物。
实施例14
除了用实施例2的溶液代替实施例1的溶液外，按实施例13所述的方法制备多层组合物。
实施例15
除了用实施例3的溶液代替实施例1的溶液外，按实施例13所述的方法制备多层组合物。
实施例16
按照如下测试实施例1-7和实施例9-15所制备的快速释放层、持续释放层和多层组合物。
通过改进的USPI型溶解法(美国药典<711>)测定每个释放层和组合物的溶解速度。用已知截止分子量和直径的透析膜代替用于承载试验样品的筛网篮。这种膜限制了接触释放层或组合物的溶解介质的数量。这种改进的溶解法是用以模拟阴道环境、其中仅仅限制特别与组合物接触的介质的数量。在含水介质和缓冲含水介质中测试每个释放层和组合物，其中介质的pH保持在约4。正常的阴道pH范围约为3-5。从Northridge,CA的3M药剂获得的MetrogelTM也按上述方法试验。结果如下表4所示。
通过测定释放层或组合物在25℃和60％相对湿度下、以及在40℃和75％相对湿度下贮存一个月后所增加的重量百分比，来确定每个释放层和组合物的湿度吸收。结果如下表5所示。
表4
  实施例  样品大小(mL) 崩解(75％崩解完)   水中的溶解(重量％/小时) 缓冲液中的溶解(重量％/小时)
    1     0.5     ＜1秒      -     29％
    2     0.5     ＜15秒      -      -
    3     0.5     ＜15秒      -      -
    4     10     ＜20秒      -     14％
    5     1.0     ＜15分钟      -     13％
    6     1.0     ＜2分钟      -     13％
    7     1.0     ＜2分钟      -     15％
    9     0.5     ＜11分钟     14％     15％
    10     0.5     ＜13分钟     13％     11％
    11     0.5     ＜2分钟      -     10％
    12     1.0     ＜2分钟     12％     10％
    13     1.0     ＜10分钟9     12％     18％
    14     1.0     ＜10分钟9      -     13％
    15     10     ＜10分钟9      -     10％
MetrogelTM(阴道)      -         -     49％     55％
9-实施例13-15中所制备的组合物的快速释放层在约10-15秒内从持续释放层分离并崩解。
表5
  实施例 样品大小(mL) 在25℃和60％相对湿度下的水分吸收(％w/w增加) 在40℃和75％相对湿度下的水分吸收(％w/w增加)
    1     0.5       -       -
    2     0.5       -       -
    3     0.5       -       -
    4     1.0     ＜0.1％     ＜2％
    5     1.0     ＜0.1％     ＜5％
    6     1.0     ＜0.1％     ＜2％
    7     1.0     ＜0.1％     ＜2％
    9     0.5     ＜0.1％     ＜2％
    10     0.5     ＜0.1％     ＜1％
    11     0.5     ＜0.1％     ＜4％
    12     1.0     ＜0.1％     ＜1％
    13     1.0     ＜0.1％     ＜1％
    14     1.0     ＜0.1％     ＜1％
    15     1.0     ＜0.1％     ＜1％
MetrogelTM(阴道)       -       -
实施例17
快速释放层由下表6所示的制剂制备而成。在不断搅拌下将明胶、甘露糖醇、特康唑、聚羧乙烯、氢氧化钠、甘氨酸和二甲基硅油溶解在水中。将所得到的溶液仔细转移到0.5mL大小的模型中。将该溶液在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水、得到快速释放层。
表6
    成分     ％w/w
    明胶     1.398
  甘露糖醇     0.900
   特康唑     20.000
  聚羧乙烯     0.025
  氢氧化钠     0.013
  甘氨酸     1.000
  二甲基硅油     0.004
     水     76.600
实施例18
持续释放层是由下表7所示的制剂制备的。在不断搅拌下将羟丙基-甲基纤维素和甲硝唑溶解或分散在加热至50-70℃的水中。将所得到的溶液冷却至室温、并仔细转移到各种大小的模型中。将模型中的溶液在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水。
表7
         成分     ％w/w
   羟丙基甲基纤维素10     5
     甲硝唑     20.0
       水     75.0
10-羟丙基甲基纤维素是从Midlan6,MI的Dow化学公司得到的HPMCE50LVTM。
实施例19
按如下制备多层组合物。将实施例18的溶液(冷冻干燥之前)进行分配、冷却至室温、并仔细转移至1.0mL模型中。然后分配实施例17的溶液(冷冻干燥之前)、冷却至室温、并仔细转移至模型中。实施例18的溶液与实施例17的溶液的重量比约为1∶1。将模型和其中的内容物在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水、得到多层组合物。
在pH约为4的介质中的多层组合物的溶解速度是通过实施例16所述的膜溶解法测定的。测定了溶解速度约为50重量％/12小时。
实施例20
按如下制备微多层组合物。将实施例17和18的溶液(冷冻干燥之前)按约1∶1的重量比、在20-45℃的温度下缓慢混合。将混合物仔细转移至1.0mL的模型中。将模型和其中的内容物在低温气体冷冻隧道中快速冷冻。然后通过冷冻干燥去除冰态的水、得到微多层组合物。
在pH约为4的介质中的微多层组合物的溶解速度是通过实施例16所述的膜溶解法测定的。测定了溶解速度约为50重量％/10小时。
上述所有专利、公开出版物、申请和试验方法在此均引作参考。根据上述说明书，本领域技术人员可以对本发明物质进行多种改变。所有这些显而易见的改变均在所附的权利要求书的所请求的范围之内。

Claims (10)

1．一种组合物，包括(a)包含(ⅰ)一种水溶性聚合物和(ⅱ)一种第一药物活性剂的持续释放层；和(b)包含(ⅰ)一种基质形成剂和(ⅱ)一种第二药物活性剂的快速释放层。
2．根据权利要求1所述的组合物，其中水溶性聚合物是选自：纤维素、纤维素醚、聚羧化乙烯基聚合物、聚氨基甲酸乙酯、明胶、多糖树胶、种子胶、交联藻酸胶质凝胶和前面任何物质的任意结合。
3．根据权利要求2所述的组合物，其中聚羧化乙烯基聚合物是选自聚丙烯酸聚合物、与聚链烯基聚醚交联的聚乙烯基聚合物和前面任何物质的任意组合。
4．根据权利要求2所述的组合物，其中多糖树胶是选自梧桐胶、茄替胶、和前面任何物质的任意组合。
5．根据权利要求2所述的组合物，其中种子胶是选自瓜耳树胶、刺槐豆胶、欧车前种子胶和前面任何物质的任意组合。
6．根据权利要求2所述的组合物，其中水溶性聚合物是选自聚氨基甲酸乙酯、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚羧乙烯、聚乙烯醇、葡聚糖、壳聚糖、淀粉、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、琼脂、胶原、纤连蛋白、藻酸、果胶、透明质酸、和前面任何物质的任意组合。
7．根据权利要求1所述的组合物，其中持续释放层是还包括(ⅲ)脂肪酸。
8．根据权利要求1所述的组合物，其中脂肪酸是氢化植物油。
9．根据权利要求1所述的组合物，其中第一药物活性剂是选自抗真菌剂、抗细菌剂、营养剂、维生素、矿物质、诊断剂、肥料、杀虫剂、或前面任何物质的任意组合。
10．根据权利要求1所述的组合物，其中第一药物活性剂是选自甲硝唑、硝酸咪康唑、特康唑、扑尔敏、假非得拉因、右旋甲吗喃、二盐酸氯苯苄嗪、氟哌啶醇、硫酸舒喘灵、茶苯海明、苯并二氮类、和前面任何物质的任意组合。
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