CN101720219A - 生产速溶片的方法 - Google Patents

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Abstract

一种生产速溶片的方法，包括下列步骤：形成组分混合物，该混合物包含至少一种速溶糖醇、至少一种崩解剂或渗透剂和至少一种有效成分，将混合物混合一段时间，及在通常为5-20kN的压力下将混合的混合物直接压制形成速溶片。本发明的方法不包括任何制粒步骤，从而使该方法更具能源效率和成本效益。速溶糖醇选自由甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和蔗糖组成的组，并且构成至少50％、优选至少60％、更优选至少70％的片剂(w/w)。有效成分适合地以平均直径小于125微米的微粒或微囊形式提供。还描述了通过本发明方法得到的直接压制的速溶型片剂。该片剂通常是平面的。

Description

生产速溶片的方法
技术领域
本发明涉及生产速溶片的方法，和根据本发明方法得到的速溶片。
背景技术
普通片的应用对吞咽困难的老人、儿童和不配合的患者通常是具有挑战性的。而且，当病人患有持续性咳嗽或呕反射时，或者当无法获取水时，吞咽普通片会成为问题。近年来通过提供速溶片这些问题已经部分得到了解决。这些片剂形式也称为FDDT(速溶崩解片)、速融或口溶片。通常，这些片剂包括一种或多种亲水性崩解剂，当置于舌上或口腔中时，其快速吸收唾液并在小于1分钟内溶解或分散。提供这些片剂的问题是需要提供足够坚硬以经受住包装、运输和后续处理而不破裂，但是置于口腔中时能够快速崩解的片剂。这个问题已经通过许多方法得到了解决。Zydis(美国专利4,305,502、4,371,516和5738875)已经通过提供易碎的冷冻干燥基质形式的片剂解决了这个问题，当在口中快速溶解时，该片剂是非常易碎的并且需要使用专门的包装以确保最少的片剂处理。其他人建议了使用制粒、干燥和压片技术以提供更结实的快速分散片(EP0914818、WO2005/105049)。虽然根据这些方法生产的片剂不容易破碎，并且通常不需要专门的包装，但其生产所涉及的方法是资源和能源密集型的，通常需要使用额外的功能性片剂辅料以便能够加工这些材料。
本发明的一个目的是克服至少一种上述问题。
发明内容
本发明提供一种生产在口中快速崩解的速溶型片剂的方法，该片剂具有可接受的硬度和脆性特征，能够避免专门包装的需要。该方法使用包括直接压片法在内的简单加工技术，并使用相对简单的易于加工的辅料混合物。令人惊讶地，现已发现根据本发明的方法生产的片剂具有高的抗压强度，根据USP方法低于1％的低脆碎度，但是在口中快速溶解或融化。不受理论的束缚，相信使用相对高水平的速溶糖醇，结合使用崩解剂或渗透剂，会使直接压制形成的片剂成为能够在口腔快速崩解的结实的片剂。已经进一步发现使用平面模具提供的片剂比使用两面凸起的模具形成的片剂具有更好的崩解性特点。而且，已经发现将有效成分掺入通常通过喷雾干燥或喷雾冷冻形成的微粒或微囊中，使得在具有可接受的溶出度和硬度特性的片剂形成中能够使用直接压片法。
根据本发明，本文提供一种生产速溶型片剂的方法，包括下列步骤：形成组分混合物，该混合物包括至少一种速溶糖醇、至少一种崩解剂或渗透剂和至少一种有效成分，将混合物混合一段时间，及在通常为5-20kN的压力下将混合的混合物直接压制形成速溶型片剂。
在优选的实施方案中，本发明的方法不包括任何制粒步骤，从而使该方法更具能源效率和成本效益。本发明的方法可以使用预处理(和可商业获得)的组分，例如，例如，速溶糖甘露醇200、甘露醇300、Ludipress、山梨醇300，但是本发明的方法不包括制粒。在本发明的一个实施方案中，在方法中不包括使用喷雾干燥的淀粉。
适当地，速溶糖醇选自由甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和蔗糖组成的组。优选地，速溶糖醇是甘露醇，理想地是甘露醇200。在一个实施方案中，速溶糖醇构成至少50％、优选至少60％、并且更优选至少70％的片剂(w/w)。在一个实施方案中，速溶糖醇构成至少80％或85％的片剂(w/w)。在另一个实施方案中，使用两种不同的糖醇。
通常，崩解剂选自由淀粉羟乙酸钠(SSG)；羧甲基淀粉钠、硅酸钙、交联N-乙烯-2-比咯烷酮、交联聚维酮(即KOLLIDON CL-SF)；和交联羧甲基纤维素钠，或其组合组成的组。在一个优选的实施方案中，使用至少两种崩解剂，例如，例如，超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和硅酸钙，或SSG和硅酸钙。在本发明另一个实施方案中，使用单一崩解剂，例如，例如，交联聚维酮。适当地，崩解剂(或多种崩解剂)构成1-40％、优选1-25％、优选2-10％的片剂(w/w)。通常，至少一种崩解剂是超级崩解剂(例如，例如EXPLOTAB或交联聚维酮，例如KOLLIDON CL-SF)，通常，使用1-5％的超级崩解剂(w/w)。通常在这种情况中，不使用渗透剂。在另一个实施方案，崩解剂是超多孔水凝胶。适当地包括低于5％或更少、优选2％或更少和更优选约1％的超多孔水凝胶。超多孔水凝胶的实例是本领域技术人员熟知的。
通常，渗透剂选自由无水有机酸及其盐组成的组。在一个实施方案中，渗透剂是无水柠檬酸或柠檬酸钠。适当地，渗透剂(或试剂)构成5-15％、优选8-12％和更优选9％-11％的片剂(w/w)。通常，使用崩解剂(或多种崩解剂)或渗透剂。
在本发明一个优选的实施方案中，组分混合物还包括润滑剂，通常选自由硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)组成的组。适当地，润滑剂构成0.1％-5.0％、优选0.2％-1.0％的片剂(w/w)。
在另一个实施方案中，润滑剂，不包含在片剂配方或者除了包含在片剂配方外，可以涂在压片模具的表面。
任选地，组分混合物包括助流剂，例如，例如，滑石粉或胶态二氧化硅，构成0.1％-3.0％和优选0.1％-0.5％的片剂(w/w)。组分混合物任选包括调味剂(例如，例如，合成油脂、天然油脂、或植物提取物或其它适合的合成或天然来源的香料)，通常在范围0.5-5％的片剂(w/w)的水平。组分混合物也可以包括表面活性剂或湿润剂(例如月桂硫酸钠、吐温、司盘)，通常在0.1-3％的片剂(w/w)的水平。
本发明的方法包括直接压制法形成的片剂。适当地，使用压片机。在优选的实施方案中，直接压片法使用基本平面的模具，理想地具有斜边。因此，形成的片剂的厚度从中心到边缘不会差别很大，与使用两面凸起的模具生产的中间比边缘更厚的片剂不同。通常平面模具具有一致的厚度，其中心和边缘之间厚度差别不会超过+/-5％，优选4％，优选3％，更优选2％和理想地不超过1％。在特别优选的实施方案中，片剂具有5-20mm、优选10-15mm和更优选15mm的直径。通常，片剂具有至少10mm、至少11mm、至少12mm、至少12mm和至少14mm的直径。优选地，片剂具有1-4mm，优选1.5-3.5mm的厚度。
在本发明优选的实施方案中，直接压制方法中使用的压力是8kN-20kN，通常为10kN-15kN。
适当地，一种或多种组分以平均直径小于125μ的微粒形式提供。在本发明方法优选的实施方案中，至少一种有效成分以微粒形式提供。
通常，微粒具有小于125μ、优选小于100μ、优选小于50μ、优选小于20μ、优选小于10μ、优选小于5μ、优选小于4μ、优选小于3μ、优选小于2μ、优选小于1.5μ的平均直径。在一个实施方案中，微粒具有大约或小于1.5μ的平均直径。通常，微粒通过喷雾干燥或喷雾冷冻方法生产。
在一个实施方案中，微粒具有固体或液体核心和包裹该核心的固体包衣(以下简称为“微囊”)。这种微囊可以通过包括下列步骤的方法形成：提供核心形成液流和包衣形成液流，提供两个喷管的设置，其中核心喷管四周同心环绕第二喷管，将核心形成液流加入核心喷管和将包衣形成液流加入同心喷管以生产微囊，一旦在合适的气体中形成立即固化微囊。
因此，形成微囊的方法基本上包括下列步骤：通过喷管喷雾液流生产小滴，在空气中干燥(如在喷雾干燥方法中)或硬化(如在喷雾冷冻方法中)小滴。通常，空气是热的，其干燥离开喷管的微囊。然而，就冷冻干燥而言，在这种情况下液流包含脂质和/或蜡和/或低熔点聚合物，加热液流熔解这些组分，在喷管处形成的微囊在与热空气相对的冷空气中固化。喷雾冷冻方法的一般细节在Quick Operation Guide to spray chilling，Buchi中可以获得。
通常，在常规的喷雾干燥或喷雾冷冻范围内，本方法特征在于喷管包括核心喷管和在核心喷管周围同心形成的第二喷管，通过核心喷管喷雾核心形成液体，通过该第二喷管喷雾包衣形成液流。双喷管设置形成的小滴包括第一液体的核和第二液体的包衣。
就喷雾干燥而言，热气体通常是空气或例如惰性气体的不同气体，例如氮气、氩气或其他惰性气体。就喷雾冷冻而言，通常使用45℃或更低室温的气体。
通常，核心形成液体是液体或气体。当它具有液体性质时，其选自由溶液、混悬液、分散液、胶体溶液或分散液、油和乳状液组成的组。适当地，核心形成液体包括活性化合物或物质，任选与一种或多种药学可接受的辅料组合。活性化合物或物质可以是任何类型的治疗性、预防性、诊断或预后试剂。而且，它可以是用于成像或标记的试剂。在一个优选的实施方案中，该试剂可以是需要以控制方式释放的药学活性剂；因此，包衣用于在生理环境中缓慢分解以在一段时间内释放包裹的核心。
通常，核心包括不同于包衣材料/物质的材料/物质。
任选核心可以包括持续释放聚合物，包衣作为具有/不具有一种或多种靶向部分的第二控制释放聚合物。
在一个实施方案中，核心形成液体可以包含或包括气体或挥发性溶剂，例如但不限于乙醇、丙酮、乙酸乙酯。气体可以选自由空气、惰性气体和适合成像应用的气体组成的组。气体核心的应用发现了微囊在肺部递送中的特别应用，气体核心提供更适于作为气雾剂递送的低密度的微囊。
在本发明的一个实施方案中，包衣形成液体包括能够围绕核心材料形成薄膜或薄壁的包衣材料。适当地，包衣形成液体包括选自由下列的组分：聚合物、脂质、蜡、表面活性剂、表面稳定剂和适合将微囊靶向于体内特定所需作用位点的配体组成的组。适当地，聚合物选自由甲基丙烯酸聚合物，例如Eudragit聚合物、乙基纤维素聚合物、可生物降解的聚酯，例如聚-乳酸(PLA)、聚-乙交酯(PGA)、和乳酸和羟乙酸的共聚物、聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA、聚-己内酯(PCA)、聚-氨基酸、白蛋白、明胶、海藻酸盐和壳聚糖组成的组。其他合适的薄膜形成或薄壁形成材料是本领域技术人员熟知的。
包衣形成液体优选包括一种或多种选自由下列的试剂：药物活性剂、味道掩蔽剂(即甜味剂)、在某些确定(可能是生理学的)条件下(pH敏感聚合物、淀粉和淀粉衍生物，等)易于溶出、溶胀或降解的试剂、靶向化合物(肿瘤细胞中过表达的细胞表面受体的配体，即，空泡ATP酶)、促进剂(短链和中链脂肪酸及其盐)、表面活性剂或湿润剂(吐温、泊洛沙姆等)、和表面稳定剂(泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮等)组成的组。
在另一个实施方案中，包衣可以包括靶向部分，其用于靶向细胞、组织或器官以递送活性剂。例如，靶向部分可以是对在肿瘤细胞表面高度表达的受体具有高亲和力的配体，即，空泡质子ATP酶的配体。
当使用喷雾冷冻时，包衣形成液体可以包含包括磷脂的脂质、蜡、表面活性剂或熔点高达75℃的低熔点聚合物。
在一个实施方案中，核心喷管具有0.7-2mm的直径。通常，同心喷管具有1.4-4mm的直径。优选地，核心喷管具有大约1mm的直径，同心喷管具有大约2mm的直径。可选择地，核心喷管具有大约1.5mm的直径，同心喷管具有大约3mm的直径。可选择地，核心喷管具有大约2mm的直径，同心喷管具有大约4mm的直径。通常，核心喷管的直径是同心喷管直径的40％-60％，优选大约50％。
适当地，取决于溶液的粘度和泵装置，核心和包衣形成液流具有高达25ml/min的流速。
喷管形成的小滴在它们离开喷管时干燥并通过加热的气体。因为它是喷雾干燥方法，气体是热空气或加热的惰性气体，例如氮气，通常具有80℃-220℃的进口温度(当使用加热的氮气时，优选地90℃-110℃，理想地大约100℃)。适当地，加热的氮气具有40℃-70℃的出口温度。
当使用加热的空气时，进口温度范围为120-220℃，出口温度为60℃-160℃。
上述方法适于形成具有单一包衣包裹的核心的微囊。然而，可以使用该方法生产具有两层或多层包衣的微囊。因此，喷管可以包括至少一种同心环绕第二喷管形成的另一喷管，通过该喷管喷雾另外的包衣形成液体。使用多重包衣在连续和控制递送一种以上的活性剂中具有优势。因此，例如，可以形成微囊，该微囊包括第一活性成分，包含第二活性成分的第一包衣和外层包衣。在使用中，这种微囊具有活性成分的延迟释放，第二活性成分首先释放(但仅在外层包衣降解后)，第一活性成分最后递送。可选择地，可以选择微囊的组分以便通过提供许多不同的包衣来实现活性成分的持续释放。
在本发明方法优选的实施方案中，活性成分是高效药物，构成小于5％、优选小于4％、优选小于3％、优选小于2％、优选小于1％、优选小于0.5％和优选小于0.2％的片剂(w/w)。在这种情况下，活性成分可以以微粒或微囊形式提供，该微粒或微囊具有小于125μ、优选小于100μ、优选小于50μ、优选小于40μ、优选小于30μ、优选小于20μ、优选小于10μ、优选小于5μ、优选小于4μ、优选小于3μ、优选小于2μ和优选小于1.5μ的平均直径。以微粒或微囊形式提供活性成分确保速溶片中的小分子活性成分均匀分布，从而增加生物利用度。因此，本发明还涉及生产该类型片剂的方法，该类型片剂包含以片剂(w/w)的小于5％、优选小于4％、优选小于3％、优选小于2％和优选小于1％存在于片剂中的高效药物活性成分，该方法包括以下步骤：生产包含高效活性成分的微囊或微粒，将微囊或微粒与其他片剂辅料混合，及使用合适的方法形成片剂。通常，通过直接压制形成片剂，理想地使用平面模具，但是其它压片方法也是可以想象的。这种高效药物活性成分的实例包括类固醇和肽治疗剂，例如去氨加压素。以小量使用的高效活性成分的其他实例是本领域技术人员熟知的。
本发明还涉及直接压制的速溶片，其包含至少一种速溶糖醇、至少一种崩解剂或渗透剂和至少一种有效成分，和任选的润滑剂。
本发明还涉及速溶片，其基本上由下列组成：速溶糖醇、1-3种崩解剂或渗透剂、一种有效成分、润滑剂和任选的一种或多种调味剂。通常，速溶糖醇是甘露醇，优选甘露醇200。理想地，使用一种或两种崩解剂，其中一种优选是超级崩解剂，例如EXPLOTAB。适当地，不包括崩解剂，在这种情况下使用渗透剂，例如无水柠檬酸或柠檬酸钠。适当地，片剂基本上是平面的。通常，片剂在其中心和边缘的厚度比例不大于105∶100、优选不大于104∶100、优选不大于103∶100、优选不大于102∶100，并且理想地不大于101∶100。
本发明还涉及直接压制的速溶片，基本由下列组成：
30％-80％的速溶糖醇；
1％-25％的崩解剂或渗透剂；
0.1％-50％的有效成分；
0％-5％的润滑剂。
片剂具有小于90秒的崩解时间和大于25牛顿的硬度。通常，片剂基本上是平面的。适当地，使用一种或两种崩解剂，其中一种通常是超级崩解剂，例如EXPLOTAB。理想地，片剂是圆形的并且通常具有5-20mm的直径，以及优选1-5mm的厚度。优选地，片剂具有小于60秒、优选小于50秒、优选小于40秒、优选小于35秒、优选小于30秒和优选小于25秒(Pharma Test崩解剂测试仪，PTFE德国)的崩解时间。优选地，片剂具有大于或等于25牛顿、优选大于30牛顿、优选大于35牛顿、优选大于40牛顿、优选大于45牛顿、优选大于55牛顿、优选大于60牛顿和优选大于65牛顿(PTB411E)的硬度。
本发明还涉及直接压制的速溶片，基本由下列组成：
50％-80％的速溶糖醇；
2％-10％的崩解剂或渗透剂；
0.1％-25％的有效成分；
0％-1％的润滑剂，和
任选地，一种或多种的调味剂、助流剂或渗透促进剂，
该片剂具有小于60秒的崩解时间和大于40牛顿的硬度。通常，片剂基本上是平面的。适当地，使用一种或两种崩解剂，其中一种通常是超级崩解剂，例如EXPLOTAB。
本发明还涉及直接压制的速溶片，基本由下列组成：速溶糖醇、超级崩解剂和活性剂，以及任选地，一种或多种的调味剂、助流剂或渗透促进剂。适当地，片剂具有小于60秒的崩解时间和大于40牛顿的硬度。通常，片剂基本上是平面的。
本发明还涉及直接压制的速溶片，基本由下列组成：
30％-80％的速溶糖醇；
2％-25％的超级崩解剂；
0.1％-50％的有效成分；和
任选地，一种或多种的润滑剂、一种或多种调味剂、助流剂或渗透促进剂，片剂具有小于60秒的崩解时间和大于40牛顿的硬度。
理想地，片剂是圆形的或椭圆形的并且通常具有5-20mm的直径，以及优选1-5mm的厚度。
通常，速溶糖醇是甘露醇，优选甘露醇200。理想地，使用两种崩解剂，优选其中一种是EXPLOTAB。在一个实施方案中，使用单一崩解剂。通常，单一崩解剂是交联聚维酮。适当地，不包括崩解剂，在这种情况下使用渗透剂，例如无水柠檬酸或柠檬酸钠，或超多孔聚丙烯酸水凝胶或超强吸水聚合物，例如
Figure G2008800172956D00091
优选地，活性成分以微粒或微囊(如上文所述)形式提供。
本发明还涉及直接压制的速溶片，基本由下列组成：
50％-80％的甘露醇200；
5％-15％的EXPLOTAB和5％-15％另外的崩解剂；或
5％-15％的渗透剂；
0.1％-25％的有效成分；
0.1％-1％的润滑剂；以及
任选地，一种或多种的调味剂、助流剂或渗透促进剂，其中片剂具有60秒或更少的崩解时间和至少40kN的硬度。理想地，片剂基本上是平面的。
通常，速溶糖醇选自由甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和蔗糖组成的组。优选地，速溶糖醇是甘露醇，理想地是甘露醇200。在一个实施方案中，速溶糖醇构成至少50％、优选至少60％和更优选至少70％的片剂(w/w)。在一个实施方案中，速溶糖醇构成至少80％的片剂(w/w)。在另一实施方案中，使用两种不同的糖醇。
通常，崩解剂选自由纤维素及其衍生物，例如淀粉羟乙酸钠(SSG)；羧甲基淀粉钠、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联N-乙烯-2-吡咯烷酮、硅酸钙或其组合组成的组。在一个优选的实施方案中，使用至少两种崩解剂，例如，例如，交联羧甲基纤维素钠和硅酸钙，或SSG和硅酸钙。适当地，崩解剂(或多种崩解剂)构成5-40％，优选8-22％的片剂(w/w)。通常，至少一种崩解剂是超级崩解剂(即EXPLOTAB)。在另一个实施方案中，崩解剂是超多孔水凝胶。适当地包含5％或更小、优选2％或更小和更优选大约1％的超多孔水凝胶。超多孔水凝胶的实例是本领域技术人员已知的。
通常，渗透剂选自由无水有机酸及其盐组成的组。在一个实施方案中，渗透剂是无水柠檬酸或柠檬酸钠。适当地，渗透剂(或试剂)构成5-15％、优选8-12％和更优选9％-11％的片剂(w/w)。
在本发明一个优选的实施方案中，组分混合物还包括润滑剂，通常选自由硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)组成的组。适当地，润滑剂构成0.1％-5.0％、优选0.2％-1.0％的片剂(w/w)。在另一个实施方案中，润滑剂，不包含于片剂配方中或除了包含于片剂配方中之外，涂铺在压片模具的表面。
任选地，组分混合物包括助流剂，例如，例如，滑石粉或胶态二氧化硅，构成0.1％-3.0％和优选0.1％-0.5％的片剂(w/w)。组分混合物任选包括一种调味剂或调味剂的混合物(例如，例如，合成油脂、天然油脂、或植物提取物、其他合成或天然香料)，通常在0.5-5％的片剂(w/w)的水平。优选所包括的调味剂是调味剂的组合以便增强活性成分的味道掩蔽。调味剂混合物的实例包括树梅和薄荷、巧克力和薄荷、巧克力和香草、草莓和香草，柑橘调味剂的混合物，例如柠檬和柑橘。组分混合物也可以包括表面活性剂或湿润剂(例如月桂硫酸钠，吐温，司盘)，通常在0.1-3％的片剂(w/w)的水平。
在一个实施方案中，组分混合物包括渗透促进剂，其选自由胆盐，例如甘胆酸钠；壳聚糖衍生物；或短链和中链脂肪酸(C6-C12)的盐和衍生物，例如癸酸钠组成的组，其用于提高渗透性差的活性成分的颊和/口腔渗透性和吸收。
在另一个实施方案中，组分混合物包括表面活性剂或湿润剂，例如，例如，月桂硫酸钠或泊洛沙姆，用于提高溶解性差的活性成分的溶解和吸收。
理想地，片剂基本上是平面的，优选具有斜边。通常，片剂具有至少5mm、优选至少10mm、优选至少12mm、优选至少13mm、优选至少14mm以及优选至少15mm的直径。理想地，片剂具有1-4mm、优选1.5-2.5mm的厚度。在本发明一个优选的实施方案中，至少一种片剂的组分以平均尺寸为125μ或更小的微粒或微囊的形式提供。通常，活性成分以平均尺寸为125μ或更小的微粒或微囊的形式提供。
本发明还涉及通过本发明方法得到的直接压制的速溶片。
按照本发明方法得到的片剂适当地具有小于90s、60s、50s、45s、40s、35s、30s、25s、20s、15s或10s的崩解时间。
按照本发明方法得到的片剂适当地具有使用USP方法测定的小于1％，和最优选小于0.5％的脆碎度。
按照本发明方法得到的片剂适当地具有小于5％、优选小于3％、优选小于2％和最优选小于1％的重量差异。
优选地，按照本发明方法得到的片剂具有大于30牛顿、优选大于35牛顿、优选大于40牛顿、优选大于45牛顿、优选大于50牛顿、优选大于55牛顿、优选大于60牛顿和优选大于65牛顿的硬度。
通常，按照本发明方法得到的片剂具有根据USP方法0-小于1％w/w的脆碎度。
通过仅以举例方式给出的某些实施方案的下列描述可以更清楚地理解本发明。
具体实施方式
下列实施例提供了许多根据本发明方法形成的速溶片。片剂的特性测定如下：
崩解时间(PharmaTest崩解测试仪PTZ Auto，PTFE德国)
硬度或抗压强度(PharmaTest片剂硬度测试仪，PTB411E，德国)
重量均匀性(Sartorius，Model：CP225D)
厚度(数字测径器，Workzone UK)
脆碎度测试仪(PharmaTest，PTFE德国)。
实施例1
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：37.25g甘露醇200，5g Explotab，5g硅酸钙和2.5g未包衣的双氯芬酸钠。混合5分钟后，加入0.25g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有15mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机(以每分钟14片的速度工作的8位旋转压片机)的加料斗并在15kN压力下压制。生产目标片重为500mg的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度和崩解时间测试。片剂显示517mg的平均重量，54牛顿的硬度和1分20秒的崩解时间。
实施例2
使用通过喷雾干燥双氯芬酸钠和Eudragit E的乙酸乙酯溶液制备(如下文实施例8所述)的Eudragit E包衣的双氯芬酸钠重复实施例1。调整所用的处方保持双氯芬酸的含量为25mg/500mg片重。使用10g Eudragit E包衣的双氯芬酸钠代替2.5g的双氯芬酸钠，并与29.75g甘露醇200、5g Explotab和5g硅酸钙混合。混合5分钟后，加入0.25g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。在12kN的压力下生产片剂，片剂显示72牛顿的硬度和40秒的崩解时间。平均片重为420mg。
实施例3
使用包含44.75g甘露醇200、5g无水柠檬酸和0.25g硬脂酸镁的混合物生产对照FDDTs。按照实施例1制备混合物，在10kN的压力下生产片剂。生产的片剂具有520mg的平均重量并显示56牛顿的硬度和16秒的崩解时间。
实施例4
使用柠檬酸钠代替无水柠檬酸重复实施例3。生产的片剂具有512mg的平均重量并显示46牛顿的硬度和9秒的崩解时间。
实施例5
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：39.75g甘露醇200和5g SSG。混合5分钟后，加入0.25g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有15mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在10kN压力下和14片/分的速度下压制。生产目标片重为500mg的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度和崩解时间测试。片剂显示551mg的平均重量，37牛顿的硬度和37秒的崩解时间。
实施例6
重复实施例5，但是使用15kN的压力。生产目标片重为500mg的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度和崩解时间测试。片剂显示546mg的平均重量，54牛顿的硬度和37秒的崩解时间。
实施例7
重复实施例5，但是使用20kN的压力。生产目标片重为500mg的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度和崩解时间测试。片剂显示541mg的平均重量，97牛顿的硬度和42秒的崩解时间。
实施例8
使用磁力搅拌器将5.0g双氯芬酸钠和15.0g乙基纤维素聚合物溶解于200ml乙醇中制备双氯芬酸钠和乙基纤维素的溶液。使用Bucchi 290实验室喷雾干燥器喷雾干燥溶液形成微粒。这样重复两次，混合3批微粒。混合的微粒的平均直径为8.42±0.68微米，双氯芬酸钠载药量为24∶80(w/w)。以下述重量比例20g双氯芬酸钠微粒：70.5g甘露醇200：5g Kollidon CL-SF：4g巧克力调味剂将双氯芬酸钠微粒与甘露醇、Kollidon CL-SF和巧克力调味剂混合。然后向混合物中加入0.5g硬脂酸镁。随后使用15mm平面斜边片剂模具在10kN的压力和14片/分的速度下将混合物压片。得到的片剂具有515.92±15.51mg的重量均匀性，39.01±5.17牛顿的硬度，32±3秒的崩解时间，0.58％的脆碎度和27.00±1.22mg的双氯芬酸钠含量。
实施例9
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：93.9g甘露醇200、5gKollidon CL-SF和0.6g树莓调味剂。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有15mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在15kN压力下和14片/分的速度下压制。生产目标片重为500mg的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示499±15.51mg的平均重量，44.58±2.98牛顿的硬度，22±2秒的崩解时间和0.89％的脆碎度。
实施例10
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：91.7g甘露醇200、5gKollidon CL-SF、2g巧克力和0.8g薄荷调味剂。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有10mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在10kN压力下压制。以98片/分的速度和200mg的目标片重生产片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示202±0.00mg的平均重量，44.8±1.35牛顿的硬度，20.3±4.93秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。
实施例11
在196片/分的更高压片速度下重复实施例10。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示197.16±2.41mg的平均重量，38±0.85牛顿的硬度，28.3±5.03秒的崩解时间和0.09％的脆碎度。
实施例12
使用13mm平面、斜边圆形模具，12kN的压力，14片/分的速度和300mg的片剂目标重量重复实施例10。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示297.52±1.66mg的平均重量，30.30±2.34牛顿的硬度，18.20±2.15秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。
实施例13
使用92.9g甘露醇200、5g Kollidon CL-SF、0.8g树莓和0.8g薄荷调味剂的制剂混合物重复实施例12。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示302.16±2.40mg的平均重量，31.42±1.59牛顿的硬度，16.4±1.78秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。
实施例14
使用喷雾干燥的甘露醇(Mannogem EZ)代替甘露醇200重复实施例13。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示304.83±5.03mg的平均重量，15.37±4.13牛顿的硬度，6.9±1.6秒的崩解时间和100％(所有片剂破碎)的脆碎度。
实施例15
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：81.7g甘露醇200、10g辛伐他汀和5g Kollidon CL-SF、2g巧克力和0.8g薄荷调味剂。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有13mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在12kN压力下压制。以14片/分的速度和300mg的目标片重生产片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示308.07±2.47mg的平均重量，26.08±牛顿的硬度，24.67±2.52秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。通过HPLC分析测定的片剂的辛伐他汀含量为28.10±1.99mg/片。
实施例16
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：79.5g甘露醇200、10g硅酸钙和10g SSG。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有10mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在10kN压力下压制。以14片/分的速度和300mg的目标片重生产片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示300.37±1.92mg的平均重量，45.35±3.84牛顿的硬度，51.2±3.33秒的崩解时间和0.17％的脆碎度。
实施例17
使用10mm圆形凹面模具重复实施例16生产两面凸起的片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示295.17±3.38mg的平均重量，84.19±3.38牛顿的硬度，105.9±3.75秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。
实施例18
使用13mm平面斜边圆形模具和13mm圆形凹面模具重复实施例16两次。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。13mm平面、斜边片剂显示490.95±2.37mg的平均重量，30.29±1.02牛顿的硬度，37.9±2.81秒的崩解时间和0.36％的脆碎度。13mm两面凸起的片剂显示493.5±5.03mg的平均重量，31.64±1.94牛顿的硬度，105.1±11.50秒的崩解时间和0.00％的脆碎度。
实施例19
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：93.4g甘露醇200、5gKollidon CL-SF和0.6g树莓调味剂和0.5g的Novamint新鲜薄荷。混合5分钟后，加入0.5g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有20mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在20kN压力下压制。以14片/分的速度和1000mg的目标片重生产片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示1009.98±10.92mg的平均重量，41.10±1.70牛顿的硬度，23.9±2.51秒的崩解时间和0.40％的脆碎度。
实施例20
称取下列压片辅料并在密封的塑料袋中混合5分钟：135.75g甘露醇200、7.5g Kollidon CL-SF和6g巧克力调味剂。混合5分钟后，加入0.75g硬脂酸镁并轻轻混合1分钟。然后将粉末混合物转移至装有15mm平面、斜边圆形模具的Piccola压片机的加料斗并在20kN压力下压制。以14片/分的速度和500mg的目标片重生产片剂。得到的片剂进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。片剂显示497.57±2.91mg的平均重量，50.39±3.02牛顿的硬度，25.0±3.0秒的崩解时间和0.40％的脆碎度。
片剂的稳定性测试
将实施例20中制备的片剂放置于棕色玻璃片剂容器中，容器在非控制的实验室环境中环境条件下贮存。在1、6、9和12个月合适的时间间隔，取出样品并进行重量均匀性、硬度、脆碎度和崩解时间测试。下表所示数据显示了片剂在12个月的贮存期内硬度、崩解时间和脆碎度的微小变化。
时间(月)   重量差异(mg) 硬度(牛顿)   崩解时间(秒)   脆碎度(％wt损失)[n＝10]
  0   497.57±2.91   50.39±3.02   25±3   0.4
  6   502.30±10.40   49.38±3.17   19±1.41   0.4
  9   496.21±2.79   47.92±2.70   23.83±2.70   0
  12   496.10±4.53   49.43±2.11   22.17±5.64   0
本文所用的术语“速溶糖醇”用于描述在口腔唾液条件中快速溶解的糖醇。使用模拟口腔环境的下列方法测定糖醇的溶出度：
1)称取2.5g的糖醇原料并手压成片。将片剂压制成所需的大约8000g的片剂“压碎”硬度。通过计算压碎片剂所需的压力(以克计)测定片剂“压碎”硬度。
2)为了测定片剂在口腔唾液环境中的溶出度，使用商业可获得的人工唾液，例如无菌精制的猪胃膜素。由A/S Orthana Keisk Fabrik.Kastrup，丹麦生产的Saliva Orthana是合适的人工唾液。
3)在烧杯中，将450mL(毫升)的人工唾液加热至32℃并使用磁力搅拌器在300rpm(转/分)下搅拌。取出40mL预热的唾液放置于60mL烧杯中，在400rpm下搅拌。
4)将糖醇片剂加入到人工唾液中。以秒计记录片剂从片状崩解成块的时间作为片剂崩解时间。以秒计记录片剂完全溶解于溶液中花费的时间作为溶出时间。
速溶糖醇是基于上述方法通常具有大约200秒或更少溶出时间的糖醇，在一个实施方案中为大约150秒或更少。
在本说明书中，术语“速溶型片剂”还应当理解为包括咀嚼片。此外，通过本发明方法得到的片剂可以供人和动物使用，并用于递送药物、食品、营养品和其他形式的活性成分。此外，它们可以在摄入前以先溶解于溶液的片剂形式以及口服、阴道和其他给药途径的形式提供。通过本发明方法得到的片剂还可以通过局部和全身给药用于递送大分子、味道差的活性成分、高效活性成分和易于受到首过代谢的活性成分。它们还可以用于舌下递送活性成分。
本发明不限于上文所述的实施方案，其可以在不偏离本发明精神的前提下在组成、细节和方法步骤上进行改变。

Claims (67)

1.一种生产速溶型片剂的方法，包括以下步骤：形成组分混合物，该混合物包含至少一种速溶糖醇、至少一种崩解剂或渗透剂和至少一种有效成分，将混合物混合一段时间，及在通常为5-20kN的压力下将混合的混合物直接压制形成速溶型片剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中不包括制粒步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中速溶糖醇选自由甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和蔗糖组成的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中速溶糖醇是甘露醇200。
5.如任一前述权利要求所述的方法，其中速溶糖醇构成至少50％的片剂(w/w)。
6.如权利要求5所述的方法，其中溶糖醇构成至少60％的片剂(w/w)。
7.如任一前述权利要求所述的方法，其中速溶糖醇构成至少80％的片剂(w/w)。
8.如任一前述权利要求所述的方法，其中崩解剂选自由纤维素及其衍生物，例如淀粉羟乙酸钠(SSG)、羧甲基淀粉钠、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联N-乙烯-2-吡咯烷酮、硅酸钙或其组合组成的组。
9.如任一前述权利要求所述的方法，其中使用至少两种崩解剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中至少两种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和硅酸钙，或SSG和硅酸钙。
11.如任一前述权利要求所述的方法，其中崩解剂(或多种崩解剂)构成1-25％的片剂(w/w)。
12.如任一前述权利要求所述的方法，其中崩解剂是超级崩解剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中超级崩解剂构成1-5％的片剂(w/w)。
14.如任一前述权利要求所述的方法，其中崩解剂是超多孔水凝胶。
15.如权利要求14所述的方法，其中超多孔水凝胶构成最多5％的片剂(w/w)。
16.如任一前述权利要求所述的方法，其中渗透剂构成5-15％的片剂(w/w)。
17.如权利要求16所述的方法，其中渗透剂是无水柠檬酸或柠檬酸钠。
18.如任一前述权利要求所述的方法，其中片剂在压片机中形成。
19.如任一前述权利要求所述的方法，其中片剂使用平面模具形成。
20.如任一前述权利要求所述的方法，其中形成具有斜边的片剂。
21.如任一前述权利要求所述的方法，其中直接压制方法中使用的压力是8kN-20kN。
22.如权利要求21所述的方法，其中直接压制方法中使用的压力是10kN-15kN。
23.如任一前述权利要求所述的方法，其中一种或多种组分以平均直径小于50μ的微粒的形式提供。
24.如任一前述权利要求所述的方法，其中一种或多种组分以平均直径小于10μ的微粒的形式提供。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中微粒具有固体或液体核心和包裹该核心的固体包衣(以下简称为“微囊”)。
26.如权利要求25所述的方法，其中微囊通过包括下列步骤的方法形成：提供核心形成液流和包衣形成液流，提供两个喷管的设置，其中核心喷管四周同心环绕第二喷管，将核心形成液流加入核心喷管和将包衣形成液流加入同心喷管以生产微囊，一旦在合适的气体中形成立即固化微囊。
27.如任一前述权利要求所述的方法，其中活性成分是高效药物，构成小于5％的片剂(w/w)。
28.如任一前述权利要求所述的方法，其中活性成分是高效药物，构成小于1％的片剂(w/w)。
29.如任一前述权利要求所述的方法，其中高效药物活性成分选自由类固醇、激素、肽治疗剂和蛋白治疗剂组成的组。
30.通过权利要求1-29任一方法得到的速溶片。
31.一种直接压制的速溶片，基本上由下列组成：
30％-80％的速溶糖醇；
1％-25％的超级崩解剂；
0.1％-50％的有效成分；和
任选地，润滑剂、一种或多种调味剂、助流剂或渗透促进剂，其中片剂是平面的并且具有5-20mm的直径，1-5mm的厚度，小于90秒的崩解时间和大于25牛顿的硬度。
32.一种直接压制的速溶片，包含至少一种速溶糖醇、至少一种崩解剂或渗透剂、和至少一种有效成分以及任选的润滑剂。
33.一种速溶片，基本上由下列组成：速溶糖醇、1-3种崩解剂或渗透剂、一种有效成分、和任选地，一种或多种润滑剂、一种或多种调味剂、一种或多种助流剂、或者一种或多种渗透促进剂。
34.一种直接压制的速溶片，基本上由下列组成：
30％-80％的速溶糖醇；
1％-25％的崩解剂或渗透剂；
0.1％-50％的有效成分；
0％-5％的润滑剂，
该片剂具有小于90秒的崩解时间和大于25牛顿的硬度。
35.一种直接压制的速溶片，基本上由下列组成：
50％-80％的速溶糖醇；
2％-10％的崩解剂或渗透剂；
0.1％-25％的有效成分；
0％-1％的润滑剂，和
任选地，一种或多种调味剂、助流剂或渗透促进剂，该片剂具有小于60秒的崩解时间和大于40牛顿的硬度。
36.如权利要求30-35任一所述的速溶片，其中片剂是圆形的或椭圆形的。
37.如权利要求30-36任一所述的速溶片，其中片剂具有5-20mm的直径。
38.如权利要求30-37任一所述的速溶片，其中片剂具有1-5mm的厚度。
39.如权利要求30-38任一所述的速溶片，其中速溶糖醇选自由甘露醇、山梨醇.赤藻糖醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖和蔗糖组成的组。
40.如权利要求30-39任一所述的速溶片，其中速溶糖醇是甘露醇200。
41.如权利要求30-40任一所述的速溶片，其中速溶糖醇构成至少50％的片剂(w/w)。
42.如权利要求30-41任一所述的速溶片，其中速溶糖醇构成至少60％的片剂(w/w)。
43.如权利要求30-42任一所述的速溶片，其中速溶糖醇构成至少80％的片剂(w/w)。
44.如权利要求30-43任一所述的速溶片，其中崩解剂选自由纤维素及其衍生物，例如淀粉羟乙酸钠(SSG)、羧甲基淀粉钠、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联N-乙烯-2-吡咯烷酮、硅酸钙或其组合组成的组。
45.如权利要求30-44任一所述的速溶片，其中使用至少两种崩解剂。
46.如权利要求30-45任一所述的速溶片，其中至少两种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和硅酸钙，或SSG和硅酸钙。
47.如权利要求30-46任一所述的速溶片，其中崩解剂(或多种崩解剂)构成1-25％的片剂(w/w)。
48.如权利要求30-47任一所述的速溶片，其中崩解剂是超级崩解剂。
49.如权利要求48所述的速溶片，其中超级崩解剂构成1-5％的片剂(w/w)。
50.如权利要求30-43任一所述的速溶片，其中崩解剂是超多孔水凝胶。
51.如权利要求50所述的速溶片，其中超多孔水凝胶构成最多5％的片剂(w/w)。
52.如权利要求30-51任一所述的速溶片，其中渗透剂构成5-15％的片剂(w/w)。
53.如权利要求52所述的速溶片，其中渗透剂是无水柠檬酸或柠檬酸钠。
54.如权利要求30-53任一所述的速溶片，其中片剂具有斜边。
55.如权利要求30-54任一所述的速溶片，其中一种或多种组分以平均直径小于50μ的微粒形式提供。
56.如权利要求55所述的速溶片，其中一种或多种组分以平均直径小于10μ的微粒形式提供。
57.如权利要求55或56任一所述的速溶片，其中微粒具有固体或液体核心和包裹所述核心的固体包衣(以下简称为“微囊”)。
58.如权利要求57所述的速溶片，其中微囊通过包括下列步骤的方法形成：提供核心形成液流和包衣形成液流，提供两个喷管的设置，其中核心喷管四周同心环绕第二喷管，将核心形成液流加入核心喷管和将包衣形成液流加入同心喷管以生产微囊，一旦在合适的气体中形成立即固化微囊。
59.如权利要求30-58任一所述的速溶片，其中活性成分是高效药物，构成小于5％的片剂(w/w)。
60.如权利要求59所述的速溶片，其中活性成分是高效药物，构成小于1％的片剂(w/w)。
61.如权利要求59和60任一所述的速溶片，其中高效药物活性成分选自由类固醇、激素、蛋白和肽治疗剂组成的组。
62.如权利要求30-61任一所述的速溶片，包含渗透促进剂。
63.如权利要求62所述的速溶片，其中渗透促进剂选自由胆盐，例如甘胆酸钠；壳聚糖衍生物；或短链和中链脂肪酸(C6-C12)的盐和衍生物，例如癸酸钠组成的组，其用于提高渗透性差的活性成分的颊和/口腔渗透性和吸收。
64.如权利要求30-63任一所述的速溶片，具有使用USP方法测定的小于1％的脆碎度。
65.如权利要求64所述的速溶片，具有使用USP方法测定的小于0.5％的脆碎度。
66.如权利要求30-65任一所述的速溶片，具有小于5％、优选小于3％、优选小于2％、最优选小于1％的重量差异。
67.基本如上文所述的参考实施例1-20的速溶片。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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