JPH03503415A - 制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】

制御放出組成物 発明の分野 この発明は、活性物質を水性相に制御放出する組成物に関する。 発明の背景 活性物質、例えば医薬的に活性の粉末を、この活性物質が徐々に拡散する不溶性 物質のマトリックス中に包埋することによって、該活性物質を徐放することは公 知である。錠剤コアが含有している活性物質の徐放は、このコアに、水および溶 解された活性物質が拡散する半透過性コーティングか、または活性物質が放出さ れる通孔を有する不溶性コーティングを塗布することによって行われる。また、 活性物の徐放は、例えば活性物質の拡散を中介するかもしくは活性物質を腸内に 放出するタイプのような種々のタイプのフィルム１以上の層内に、活性物質の粒 子をマイクロカプセル化ずろことによって達成される。 活性物質を徐放するこれらの通常の方法にはいくつかの欠点がある。すなわち、 活性物質の一定ａ度、例えば剤形が体内に存在している際は全期間を通じて医薬 的に活性の物質の一定の血漿中濃度を保持するのが難しい点である。特にこのこ とは体内での半減期が短い薬物にとっては問題である。さらに、拡散コーティン グを通して水が浸透して、水性環境中で不安定な活性物質が加水分解を起こすこ とがある。 この発明の目的は、活性物質の放出を厳密に制御し、活性物質が放出されるまで に加水分解によって分解されるのを防止する組成物を提供することによってこれ らの欠点を克服するにある。 発明の要約 したがって、１つの！ｌ！！ｌにおいてこの発明は、組成物の１つの表面層もし くは複数の表面層の、実質的に一定の速度の浸食によって、水性相中に活性物質 を制御放出する組成物であって：その組成物が、 実質的に水溶性の１種の結晶性重合体もしくは実質的に水溶性の結晶性重合体の 混合物のマトリックスと。 上記結晶性重合体と界面活性剤に対して０〜５０重量％の量で、上記結晶性重合 体の相に分散した１つの界面活性剤もしくは界。 面活性剤の混合物（但し上記界面活性剤は、上記結晶性重合体の相と相容性の少 なくとも１つの領域と実質的に親油性の少なくとも１つの他の領域とを有し、か つ融点が上記結晶性重合体より低い１種の化合物もしくは複数の化合物で構成さ れている）と。 活性剤中に分散しおよび／または組成物内の幾何学的に十分に区画された領域に 位置する少なくとも１１１１の活性物質と。 任意に充填剤とからなり； 界面活性剤および／または活性物質が、結晶性重合体マトリックス中の粒子間お よび割れ目と、結晶性重合体マトリックスそれ自体の領域の水親和性を減少させ て、重合体の結晶間の界面における水の拡散を実質的に排除し、その結果、上記 浸食が、主として、水性媒体に暴露された組成物の１つの表面層もしくは複数の 表面層に対する、水性媒体の溶解作用によって行われる組成物に関する。 マトリックスおよび活性物質および／または界面活性剤を組合わせたものは、加 水分解されやすい活性物質の場合に、マトリックス内に存在する活性物質が水の 作用で分解されるのを避けるために、この発明の組成物が、体内に（例えば直腸 を含む胃１！ｉＦ４宮内、腔内もしくは皮下）またはカテーテルを通じて体腔に （例えば膀胱、胆嚢、子宮、中枢神経系腔、感染症／悪性／手術後の凹所など） 導入される場所に存在する体液のような水性相の流体が実質的に透過しないもの でなければならない。 水の拡散が実質的に排除されているマ）・リブケス中に活性物質を封入すると組 成物に安定性が与えられ、その結果、組成物が体液などの流体に予め決められた 時間暴露された場合でも、活性物質は活性のままである。流体がこの種のマトリ ックスの表面でのみ作用する場合、マトリックス内に包埋された活性物質は、マ トリックスから放出される時かもしくはその放出の直前に問題の流体にａｆｉさ れるだけである。それ故に、実質的に水を透過しないタイプのマトリックスは、 放出が、問題の流体にｉｌ露されたマトリックスの１つの表面層もしくは複数の 表面層から徐々に進行するので、組成物が水性相（例えば体腔）中に存在してい る全期間を通じて活性物質が放出される時まで、マトリックス中の活性物質の安 定性を保証し、および活性物質のマトリックスからの制御されかつ再現性のある 放出速度を保証する。 活性物質がマトリックスから放出される速度は、予め決められた速度であり、す なわちいくらかの時間にわたって制御可能な速度である。各特定例に要求される 放出速度は、とりわけ所望の効果を示すために放出されるべき活性物質の量と、 マトリックスに含有されている活性物質の全投与量とによって決まる。 それ故に、マトリックスを構成している物質と、活性物質のマトリックス内の分 布は、活性物質が所望のレベルで放出されるのを保証するこれらの基準の１つ以 上によって選択される。 この発明の組成物は、マトリックス内に含有されている活性物質の投与量を測定 することができるという利点を有し、その結果、活性物質の適切な一定の投与量 もしくは脈動投与量が、組成物が水性相中に存在する全期間を通じて水性相中で 得ることができる。つまり、マトリックス構造体の性質すなわちその水不透過性 によって、マトリックス内の活性物質がたとえ水性環境内で不安定であっても、 マトリックス内への水の拡散によって活性物質が加水分解などのしかたで分解さ れることが防止される。 この発明の組成物から得ることができる活性物質の制御放出によって、問題の治 療に必要な投与量に対応して、特定の期間にわたって、活性物質のほぼ一定の放 出速度もしくは制御された脈動放出を達成することができ、その結果、例えば１ 日に何回も決められた間隔を置いて、薬物を投与する必要があるような厳密な投 与法に固執しなくてもよい。さらに２Ｐ１以上の活性物質をこの発明の組成物に 含有させて、種々の濃度および／または間隔で放出するように構成することがで き、そのため患者が所定の養生法に容易にしたがうことかでさる。 他の公知の制＠放出組成物と比べた場合のこの発明の組成物の別の利点は、比較 的簡単で安価な方法で製造できるということであり、例えば押出し法があるがこ れについては以下に詳述する。さらにこの発明の組成物は、組成物の大きさに関 連して、高濃度の活性物質を組込むことができる。この発明の組成物は、不必要 に大きくすることなく活性物質の必要量を放出することができるので、とりわけ 、医薬的活性物質の放出に用いる場合、上記のことは、特に大きな利点である。 その上に、難溶性もしくは不溶性の物質をこの発明の組成物に容易に組込むこと ができろ。というのは、これらの物質は、界面活性剤の親油性領域と相容性であ るからである。したがって、この発明の組成物は、例えば、外の方法では投与す るのが困短な難溶性もしくは不溶性の医薬粉末を放出するのに使用することがで きる。 水溶性結晶性重合体ｔ、しくほこのような重合体の混合物を含有する以外に、マ トリックスは、水不溶性の物質を、活性物質と、水性相の流体に少なくとも部分 的に近づくことが可能でかつ０１ノ記流体の存在下で膨潤オる親水性物質ととも に含Ｈしていてもよく、その結果、現水性物質の近傍のマトリックスが局部的に 崩壊して活性物質を放出する。 この発明は他の実施聾抑と（、て、活性物質を水性相に制御放出する組成物であ って。 室温加硫ゴム（Ｉｔ　Ｔ　Ｖゴム）製で、その中に超吸収性重合体の粒子が実質 的に均一に分布しかつ組成物の表面の近傍に実質的に存在するマトリックスと、 マトリックス内に実質的に均一に分散しおよび／またはマトリックス中で幾何学 的に境界が明確な領域内に位置している少なくともｌっの活性物質とからなり、 水性相の液体が制限された速度でマトリックス内に拡散可能であり、そのため超 吸収性重合体の粒子が膨潤し賓潤した粒子の近くのマトリックスが局部的に破壊 し、その結果マトリックス中の活性物質の分布にしたがって、活性物質が特異的 に制御されたしかたで放出される組成物に関する。 発明の詳細な開示 この発明の第一の実施Ｓ櫟において、すなわち１、組成物のマトリックスが、実 質的に水溶性の結晶性重合体もしくは実質的に水溶性の結晶性重合体の混合物か らなる場合は、界面活性剤は一般に結晶性重合体層内に分散している。 界面活性剤は、結晶性重合体相と相容性の少なくとも！つの領域と、実質的に親 油性である少なくともひとつの他の領域とを存する１つの化合物もしくは複数の 化合物で構成されている。 この発明の明細書に用いられている“相容性°という用語は、界面活性剤が、以 下に説明するように溶融ポリマー中に乳化されうるということを意味する。界面 活性剤は、部分的に修復媒体として機能し、界面活性剤に結晶性重合体相に対す る親和性を与える実質的に親水性の領域を有し、その結果、結晶性重合体のマト リックスの粒子間と割れ目の領域を充填し、および部分的に界面活性剤として、 実質的に親油性の領域が、結晶構造中の粒子間の界面および割れ目の水親和性を 減少さ０゛、その結果重合体の結晶間の界面における水の拡散を実質的に排除す る。 結晶性重合体のマトリックス中の上記割れ目と粒子は、結晶が、形成されるプロ セスの結果である。結晶化プロセス中に、マトリックスは収縮して、割れ目と、 結晶粒子間の不完全領域を形成する傾向がある。修復媒体としてのその機能を保 持するためには、界面活性剤は、マトリックスの重合体物質が固化して結晶が形 成された後に流動しなければならない。それ故、界面活性剤の融点は結晶性重合 体相の融点より低くなければならない。 界面活性剤が、マトリックスの割れ目と粒子の修復媒体とし″て適正に機能する ためには、さらに、重合体が結晶化する前に、界面活性剤が、溶融重合体中に、 実質的に均一に分布しうろことが必要である。したがって界面活性剤は、溶融重 合体中に乳化できなければならない。 実質的に疎水性の活性物質は、組成物の浸食連関を低下させる傾向があることが 見出された。実質的に親水性らしくは水溶性の活性物質は逆の効果を有すること を示した。すなわちこの物質はマトリックスの浸食を速くする傾向がある。さら に、組成物が活性物質なしで製造されると、組成物が比較的速い速度で浸食され る傾向があることが見出された。 界面活性剤のマトリックス中の分散変は、マトリックスの浸食速度に対して重要 のようであり、分散が均一な程、浸食速度が遅くなる。したがって、実質的に疎 水性の活性物質は、界面活性剤のより均一な分散をもたらす傾向があるので、マ トリックスの浸食速度を低下させ、一方、非疎水性の活性物質は逆の効果を有す ると考えられる。 組成物を実質的に疎水性でない活性物質で製造する場合、または組成物中の活性 物質の含量が比較的低い場合は、それ故に、界面活性剤の分散を改善し、マトリ ックスの浸食速度を低下させるために、１種以上の充填剤を添加することが望ま しい。充填剤を添加すると混合物の結文を上げる働きがあるので、界面活性剤は マトリックス中に一層均一に分散するようになると考えられる。適切な充填剤の 例は、デキストリン、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｒａｔｅ）　、カルシウ ムヒドロキシル−アパタイト、リン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシ ウムのような脂肪酸塩である。充填剤は、これと活性物質を組合わせたものが、 組成物の約６０重量％まで一般に約５０重量％までを構成するような量で添加し てもよい。 界面活性剤は、一般に、１つ以上の脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテ ル、例えばパルミチン酸もしくはステアリン酸のエステルおよび／またはエーテ ルのような炭素原子数が１２〜２４、一般に１２〜２０の炭素鎖を有する脂肪酸 エステルおよび／または脂肪酸エーテルからなる非イオン性乳化剤である。代表 的な界面活性剤としては、ポリグリコールのエステルもしくはエーテル、ポリエ チレングリコールのエステルもしくはエーテル、ポリヒドロキンエステルらしく はポリヒドロキノエーテルおよび／またはソルビタンのエステルらしくはエーテ ルのような糖のエステルもしくはエーテルが含まれる。界面活性剤は、約４〜約 １６のＨＬＢ（Ｉｔ！水性親油性比）の値を有するしのが適切である。さらに界 面活性剤としては、ヒトもしくは動物が摂取する製品、即ち医薬および／または 食品に用いることが容認されている乳化剤が好ましい。好ましい界面活性剤は、 ポリエチレングリコールモノステアレート、特にポリエチレングリコール４００ モノステアレートである。モノ−およびジ−グリセリドの酒石酸、クエン酸およ び乳酸のエステルと、グリセロールの脂肪酸エステルも界面活性剤として利用で きる。 主な界面活性剤のマトリックスへの分散を改善し、浸食速度を低下させるために 、界面活性剤の混合物をマトリックスに混合することが好ましい場合がある。 いくつかの場合、活性物質自体が界面活性剤として機能することができる。すな わち、活性物質は結晶性重合体用と相容性の少なくとも１つの領域と、実質的に 親油性の少なくとも１つの他の領域とを有し、そのため活性物質だ１＋が、結晶 性重合体相内に実質的に均一に分散することができ、かつ水のマトリックス中へ の拡散が実質的になくなる。この場合、界面活性剤の役割、すなわち修復媒体お よび界面活性剤としての機能は、活性物質自体によって部分的らしくは完全に満 たさＵ゛るので、界面活性剤はほとんどらしくは全く必要でない。したがって、 活性物質自体が非イオン性乳化剤の特性をもっている際は、界面活性剤は組成物 に入れなくてもよいか、または例えばマトリックスに対して約０〜２重用％の量 で組成物中に存在していてもよい。 活性物質が界面活性剤の特性を持っていない場合は、界面活性剤は、組成物中に 、結晶性重合体と界面活性剤とに対して約２〜５０重量％、例えば約５〜５０重 量％、一般に約１０〜４０重量％、さらに一般に、約１５〜３５重量％例えば約 ２０〜３０重量％の量で存在している。しかし、上記のように活性物質が界面活 性剤の特性をもっている際は、界面活性剤の含量を、２％未満にしてもよい。一 方、界面活性剤、活性物質および結晶性重合体の性質、ならびに組成物の望まし い放出特性にしたがって、約５０％の最。 大界面活性剤含ｍによって、必要な修復効果と界面活性剤の効果を確実に満たす ことができる。界面活性剤の含量が約５０％を越える場合は、転相が起こる危険 があり、したがって界面活性剤が連続相になる場合がある。 結晶性重合体のマトリックスは、一般に、例えばホモポリマーおよび／または共 重合体の形態のポリグリコールで構成されている。好ましい重合体は、ポリエチ レングリコール類、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共 重合体である。結晶性重合体のマトリックスに使用するのに適しているポリエチ レングリコール類は、分子量が約２．０００〜約５００，０００ダルトン、一般 に約５，０００〜約１００．０００ダルトン、さらに一般的に約ｔｏ、Ｃｏｏ〜 約５０．Ｇｏｏダルトノ、特に約２０．（１００〜約３５，０００ダルトンであ る。好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約３５．０００ダルトンのも のである。代表的なブロック共重合体はポリプロピレンオキシドをベースとする ブロックを約３０重飛％まで含有していてもよく、分子量は、約５．０００ダル トンを超え、一般に約ｓ、ｏｏｏ〜約３０，０００ダルトン、さらに一般には約 ８．ＯＱＯ〜約１５，０００ダルトンである。 結晶性重合体マトリックスは、その融点が、この発明の組成物が使用される水性 媒体の温間以上でなければならない。したがって、マトリックスに用いられる重 合体は、組成物が用いられるしかたによって、融点が約２０〜１２０℃、一般に 約３０〜１００℃、さらに一般的に約４０〜８０℃である。特に、この発明の組 成物を、ヒトもしくは家畜に用いる薬物の放出に用いる場合、マトリックスは融 点が約４０〜８０℃のものが適切である。 この発明の組成物が放出する活性物質は、ヒトもしくは家畜用薬物、ビタミンな どの強化剤、消毒剤、脱臭剤、または水性環境に連続的に投与される他の物質で あってもよい。 この発明の組成物は、医薬的に活性な物質、特に医薬的に活性の粉末である活性 物質の放出に特に適切である。この発明の組成物に含有されている単一らしくは ；変数の医薬的に活性な物質は、多くの治療Ｒ晴から選択されるが、特に、経口 、直ｕｉ山、腟経由もしくは皮下で投与されるか、または体腔（例えば膀胱、胆 嚢、子宮、中枢神経系の凹部、感染による／悪性の７手術後の四部など）に投与 されることが有利な物質から選択される。かような物質の例は、抗微生物剤、鎮 痛剤、抗炎症剤、反対刺激薬、凝集改変剤、利尿薬、交換神！！興奮薬、食欲減 退薬、制酸剤などの胃腸薬、抗寄生虫薬、抗うつ薬、血圧降下薬、抗コリン作動 薬、覚せい剤、抗ホルモン削、中枢神経系興奮薬、呼吸系興奮薬、薬物拮抗物質 、脂質調節剤、尿酸排泄促進薬、強心配糖体、電解質、変角とその誘導体、去痰 薬、睡眠薬と沈静薬、抗糖尿病薬、ドーパミン作動性薬剤、制吐薬、筋弛緩薬、 副交感神経興奮薬、抗痙市薬、抗ヒスタミン剤、β−遮断薬、下剤、抗不整脈薬 、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギー剤、精神安定薬、ＩＩｉ管拡張薬、抗ウ ィルス剤および抗癌性を有する抗悪性腫瘍薬もしくは細胞増殖抑制剤などの薬剤 、またはその混合物である。池の適切な活性物質として、避妊薬とビタミン剤お よび微量元素と多量元素から選択してもよい。 この発明の組成物は、さらに、例えば成長ホルモンのようなホルモン類：リパー ゼ、プロテアーゼ、カルボヒドラーゼ、アミラーゼ、ラクトフェリン、ラクトペ ルオキシダーゼ、リゾチーム、ナノパーティクルなどのような酵素、および抗生 物質のごときポリペプチドの放出に適切である。また、二の発明の組成物は、生 きた微生物、弱毒化微生物もしくは死んだ微生物の放出に利用できる。これらの 微生物としては、細菌、例えばニス・フェシウム（Ｓ、ｆａｅｃｉｕ＠）のよう な連鎖状球菌のごとき胃腸的細菌、ビー・サチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ）と ビー・リシエニホルミス（Ｂ、ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｇ＋ｉｓ）のようなバシラ ス属の種の細菌、ラクトバクテリア、アスペルギルス属の種の細菌；ビフィズス 作動性因子；または例えばワクチンとしての常在ウィルス、エンテロウイルス、 バクテリオファージのようなウィルス；ならびにパン用酵母、サツカロミセス壷 セレビシェ（Ｓａｃｅｈａｒｏｍｙｅｅｓ　ｅｅｒｅｖｉｓｉａｅ）および不完 全真菌のような真菌類がある。またこの発明の組成物は、リポソーム、ソクロデ キストリン、ナノパーティクル、ミセルおよび脂訪のような特定の担体中の活性 物質の放出にも利用できる。 この発明の組成物が適している用途の１つに抗菌剤を腟内に放出する用途がある 。これらの薬剤の例は、抗真菌剤であり、例えばクロトリマゾール、エコナゾー ル、ケトコナゾールおよびミコナゾールのようなイミダゾール抗真菌剤：ナイス タチンのようなポリエン抗真菌性抗生物質；ならびメトロニダゾールとオルニダ ゾールのような抗原虫薬である。 この発明の組成物によって投与すべき医薬的に活性の粉末は、約０．」μｍ〜約 ５００μｍの粒子径のものが適切であり、一般に約０．５μｍ＝約３００μｍ、 さらに一般的に約Ｉ　Ｉｉ　ｍ　〜約２００１１ｍ。 特に約５μｍ〜約１００μｍである。 活性物質は、組成物に対して約６０重量％まで、一般に約５０重量％までの量で 存在する。約６０％の活性物質の含量は、結晶性重合体のマトリックスと界面活 性剤を組成物内に充分な含量で入れることができる最大の含量であると考えられ る。一方、活性物質は、問題の活性物質の性質と強度によって、組成物にもつと 少量含有させてもよい。 上記のように、結晶性重合体のマトリックス中に界面活性剤および／または活性 物質が存在すると、マトリックス中の粒子間および割れ目の領域の水親和性を低 下させ、そのため重合体結晶間の界面への水の拡散が実質的になくなり、その結 果、浸食は、主として、媒体に暴露される組成物の１つの表面層もしくは複数の 表面層に対する水性媒体の溶解作用で行われる。したがって水の組成物への拡散 はマトリックスの表面層に実質的に限定され、そのためマトリックスは、実質的 に一定でＰＨに左右されない速度で浸食される。その結果、活性物質の実質的に ゼロ次の放出か得られ、この”ゼロ次“という用語は、活性物質がマトリックス 内に実質的に均一に分布されている際は、活性物質の放出速度が時間経過に対し て実質的に一定であることを意味する。活性物質がマトリックス内に幾何学的に 七分に区画された（りんかくが明確な）Ｉ域に位置している場合、マトリックス の浸食速度が一定なことから、活性成分の脈動的放出が厳密に制御される。 組成物の幾何学的形態は、上記の制御されたゼロ次らしくは脈動的な放出を得る のに重要である。したがって、この発明の好ましい態様において、この発明の組 成物は、マトリックスが浸食される間に、実質的に一定の表面積が暴露されうる ようになる幾何学的形態を有する。したがってこの発明の組成物は、目標とする 放出期間中に、体液のような流体に実質的に不溶性でかっこの流体を透過しない コーティングを備えた円筒形ロツとしては、押出し法によって加工できるもの、 溶液、または分散液の形態のものが好ましい。最６好ましいのは、食品グレード もしくは医薬グレードの品質で入手できるものである。かような重合体の例は、 酢酸セルロース、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレブタラート、ポ リプロピレン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ンリツーンゴ ２％　、ラテックス、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、 テフロン、ポリ乳酸またはポリグリコール酸およびその共重合体、例えばエヂレ ンー酢酸ビニル（ＥＶＡ）　、スチレン−ブタジェン−スチレン（ＳＢＳ）およ びスチレンーイソブレンースチレン（Ｓ　Ｉ　Ｓ）のような共重合体である。 さらにコーティングは、上記のどのマトリックス材料で構成されていてもよいが 、その場合その材料は、その外のマトリックスよりも著しく遅い速度で浸食され る形態のものである。したがって、コーティングは、１種以上の実質的に水溶性 の結晶゛性重合体のマトリックスと界面活性剤で構成されていてもよく、そのコ ーティングは、活性物質を含有するマトリックス材料よりも著しく遅い速度で水 性相中において浸食されるコーティングであり、そのため、活性物質を含有する マトリックスの実質的に一定の面積が組成物の浸食中に暴露され、かつコーティ ングが活性物質を含有するマトリックスが浸食される際に実質的に浸食される。 このようなコーティングは、その長さ方向の浸食速度が、マトリックスの長さ方 向の浸食速度とほぼ同じであるように設計されているので、マトリックスとコー ティングは、長さ方向に、組成物の中心に向かって実質的に同じ速度で浸食され る。したがってマトリックスが水性媒体によって完全に浸食された時、コーティ ングも実質的に完全に浸食される。このようなコーティングを有する組成物には 、活性物質が放出される際、完全に生物分解されるという明らかな利点がある。 かようなコーティングは、一般にポリエチレングリコールと、たとえばポリエチ レングリコール４００モノステアレートとその外の界面活性剤の混合物とを組合 わせたしのであり、充填剤を含有していてもよい。コーティング中の、界面活性 剤と充填剤の混合物の含量は、活性物質を含有するマトリックスの浸食速度と大 きさのような特性値によって、各々の特定の場合につＬｌて決定される。 その上に、このコーティングは、マトリックスが浸食されたのち、崩壊もしくは 砕けるものである。この種のコーティングは、活性物質を含有するマトリックス によって支持されている限り、変性しないままであるが、マトリックスが浸食さ ４また後は変性しないままである性能がなくなるので崩壊もしくは砕よす。 その結果、マトリックスが完全に浸食され、活性物質が放出された後、有意な時 間にわたって、例えばヒトもしくは動物体に残留していない。 また円筒ロッドの形態の組成物はコーティングなしで製造してもよい。この場合 、活性物質のほぼゼロ次の放出もしくはゼロ次ｉこ近い放出は、例えば、活性物 質が組成物の外側に実質的に位置している時に得られる。 あるいは、この発明の組成物は、中空の円筒形または中空の半球形であってもよ い。この発明において用いられる°円筒形ロッド”もしくは°中空円筒形”とい う用語は、実質的に円形の断面を有する幾何学的形態のみならず、他の実質的に 円筒形の、例えばいくぶん平たい断面を有する、例えば実質的に印影もしくは楕 円形の断面を汀する幾何学的形態を意味する。さらに、組成物の表面積を比較的 小さく減少させるだけなので組成物中に実質的に均一に分布する活性物質をほぼ ゼロ次放出さけるその外の幾何学的形態、例えば平たく実質的に長方形らしくは 楕円形の断面を有する錠剤もしくは板形の組成物も利用される。 この発明の組成物の特定の仕上げ形態のものは、問題の組成物の使用を容易にす るためにある種の小さな改変を含むということは当業者には理解されるであろう 。例えば医薬粉末を放出する円筒ロッド形の組成物は、これを体内に導入される ときに起こることがある傷害らしくは不快感を避けるために末端を丸くしてもよ い。さらに中空の円筒形の組成物の中空の内側には、低分子量のポリエチレング リコール、例えば分子量が約１．５００〜６．０００のポリエチレングリコール のような易溶性の物質を任意に充填してもよい。 上記のように、活性物質は、結晶性重合体マトリックス中に実質的に均一に分散 さけることができ、この場合、活性物質の実質的にゼロ次の放出が達成される。 あるいは、活性物の脈動放出は、交互に位置オろ層からなるこの発明の組成物で 得ることができる。したがって、脈動放出は、上記の円筒ロッド形を有し、結晶 性重合体マトリックスと界面活性剤とからなりそのマトリックス中に実質的に均 一に分散された活性成分を任意に含有する層と、活性成分からなりその活性成分 が任意に結晶性重合体と界面活性剤中に実質的に均一に分散されている層と、か らなる交互に実質的に横断する層で構成された組成物で達成される。同様に、中 空円筒形の組成物は、結晶性重合体マトリックスと界面活性剤とからなりそのマ トリックス中に実質的に均一に分散された活性成分を任意に含有する層と、活性 成分からなりその活性成分が任意に結晶性重合体と界面活性剤との中に実質的に 均一に分散されている層と、からなる交互に位置する層で構成されている。交互 に位置する層からなる組成物において、交互に位置する層は、それぞれ２つ以上 の異なる活性物質２を含有していてもよい。 これらの２つの放出パターン（すなわちゼロ次と脈動の放出パターン）は、１つ の活性物質の均一放出（例えばかなり低い投与レベルで）が、同じかまたは別の 活性物質の一挙の放出（例えば高い投与レベルで）と交互に行われるように組合 わせてもよい。 この発明の他の態様において、超吸収性重合体の粒子が実質的に均一に分布され ている室温加硫ゴム（Ｒ’ｒＶゴム）製のマトリックスからなる組成物であって ：その超吸収性重合体粒子が組成物の表面の近傍に実質的に存在し、その結果、 水性相の液体が、マトリックス内に制限された速度で拡散することができ、その ため超吸収性重合体粒子が膨潤し、その１潤粒子の近傍のマトリックスが局部的 に破壊して、活性物質が放出される組成物によって、上記のような、活性物質の 水性相への制御放出が達成される。またこの発明のこの態様の組成物への水の拡 散は表面層に実質的に限定され、その結果、活性物質は、マトリックス中のその 分布によって特定的に制御されたしかたで放出される。 用いられるＲＴＶゴムは、一般に、ポリジメチルシロキサンに基づいた１以上の 成分のＲＴＶシリコーンエラストマーで構成されている。ＲＴＶゴムのマトリッ クスは、さらに、触媒と任意に架橋剤を含有している。適切な触媒は、オクタン 酸第−スズまたは約３〜３．５％の白金を含有する白金−ジビニルテトラメチル ジシロキサン錯体の約０．０１〜０．１％である。適切な架橋剤は、０〜４０％ の１．３−ノビニルテトラメチルジノロキサン、１゜１．３．３−テトラメチル ジンロキサンまたは１．３．５．７−チトラメチルシクロテトラシロキサンであ る。 超吸収性重合体粒子は、水もしくは他の液体を吸収した際、半固体状態のままで あることが可能で、かつ自重の少なくとも約１０倍の水、一般に自重の少なくと も約１００倍の水、特に自重の少なくとも約２００倍の水を吸収することができ る粒子である。 また超吸収性重合体粒子は、体液を吸収した際も、半固体状態のままであること が可能で、かつ自重の少なくとも約５倍の体液、一般に自重の少なくとも約２０ 倍の体液、特に自重の少なくとも約４０倍の体液を吸収することができる。この 発明のこの態様に使用するのに適した代表的な超吸収性重合体は、ポリアクリル 酸、変性ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、変性カルボキシメチル セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンである。 局在破壊の程変は、特に、活性物質の、所望の放出速度によって決定されるが、 いずれにしろ、マトリックスを表面から内方に向かって実質的に均一な速度で確 実に崩壊を進行させるために、他の超吸収性重合体粒子を問題の流体に近づける ことができるように充分なものでなければならない。マトリックスが含有する超 吸収性重合体の量は、選択された特定の超吸収性重合体の膨潤力とその重合体が マトリックス内に配列されて（するしがたによって変化するが、適切な飛は、マ トリックスに対して約５〜７５重量％、一般に約１０〜５０重量％、さらに一般 的に約２０〜４０重量％である。 この発明の上記の態様に含有されろ活性物質は上記のどの物質でもよい。すなわ ちヒトもしくは家畜用の薬剤、ビタミンなどの強化剤、消毒剤、脱臭剤または連 続的に水性環境に連続的に投与する他の物質、および特に医薬的に活性の粉末、 例え（Ｉ上記のタイプと粒子の大きさのものである。活性物質の含有量は、組成 物に対して約６０重県％まで、一般に約５０重量％までであるが、これより少量 であってもよい。 またこの発明の上記１ｊ３様の組成物は、マトリックス力く浸食される間、実質 的に一定の表面積が暴露されうるような幾何学的形態を有していなければならず 、その結果、活性物質の所望のゼロ次放出もしくは脈動放出がこの組成物中の活 性物質の分布によって達成される。したがって、その特定の幾何学的形態は、」 二記のどの形態であってもよい。 この発明の上記態様における活性物質は、マトリックス中に実質的に均一に分散 され、この場合、活性ヤ質の実質的なゼロ次放出が達成される。この態様の組成 物も交互に位置する層をもっていてもよく、この場合、活性物質の脈動放出が達 成される。したがって脈動放出は、上記の円筒ロッド形を有し、マトリックスか らなりそのマトリックス中に実質的に均一に分散された活性成分を任意に含有す る層と、活性成分からなりその活性成分が任意にマトリックス物質中に実質的に 均一に分布されている層とからなる、交互に実質的に構成する層で構成されたこ の発明のこの態様の組成物で達成することができる。同様に、中空円筒形の組成 物は、マトリックスからなりそのマトリックス中に実質的に均一に分散された活 性物質を任意に含有する層と、活性物質からなりその活性物質が任意にマトリッ クス材料中に実質的に均一に分布されている層とからなる、交互に長さ方向に位 置する層で構成されている。 上記説明のように、交互に位置する層はそれぞれ、２種以上の異なる活性物質を 含有していてもよい。また同様に、２つの放出パターン（即ちゼロ次および脈動 の放出パターン）を、この発明のこの態様の組成物に組合わせてらよく、その結 果、１つの活性物質の均一な放出（例えばかなり低い投与レベルで）が、同じか または別の活性物質の一挙の放出（例えば高い投与レベルで）と交互に行われる 。 この発明のどの態様の組成物も、さらに、例えばカプセルもしくは錠剤の形態の 多重単位医薬製剤の製造に用いることができる。多重単位の医薬製剤は多数の個 々の単位からなる製剤であって、その個々の単位は、一般にカプセルもしくは錠 剤の製剤がこれを消化するヒトもしくは動物の胃の中で崩壊する際に、利用でき るようになる形態で含有されている。したがってこの場合、前記の多重単位医薬 製剤中の個々の単位の少なくともいくつかはこの発明の組成物で構成され、個々 の単位は、前記製剤に組込むことができる大きさである。 この発明の組成物は、所望の実施態様と、問題の組成物に用いられる物質とによ って、医薬工業でそれ自体公知の方法、または例えば重合体ベースの材料の生産 に用いられている各種の方法で製造することができる。上記のように、この発明 の組成物の１つの利点は、比較的簡単で安価な方法で生産できることである。 したがってコーティングなしの組成物は、例えば押出し、射出もしくは圧縮の成 形法で製造することができ、一方コーティング付きの組成物は、例えばコーティ ングを、マトリックスおよび活性物質とともに共押出しするか、射出成形後に浸 漬コーティングするか、または押出しもしくは射出成形後に、スプレーもしくは 浸漬によって溶媒コーティングすることによって製造することができる。 結晶性重合体のマトリックスをａする組成物を製造するために、重合体と界面活 性剤を、一般に、重合体を溶融さけるのに充分な温度に加熱し撹拌しながら混合 して、実質的に均一な混合物を得る。活性物質がマトリックスに含有されている 場合には、活性物質は、重合体と界面活性剤の溶融混合物に添加するか、または 加熱する前に混合物に添加される。得られた溶融混合物は、次に、以下に説明す るように例えば押出しらしくは射出成形される。活性物質を脈動放出する組成物 を製造するために、活性物質は簡便にマトリックス材料中に含有させることがで き、活性物質どマ（・リックス材料の混合物を、例えば押出しもしくは射出成形 して活性物質なしのマトリックスの層と交互に位置する層を形成させる。 ＲＴＶゴムのマトリックスを含有する組成物を製造するには、マトリックスの成 分すなわちＲＴＶゴム物質、超吸収性重合体および触媒促進剤および／または架 橋剤の成分が、一般に、室温で撹拌しながら混合され、その後、得られた混合物 が、例えば以下に説明するように押出しらしくは射出成形される。活性物質は、 例えば押出しもしくは射出成形の前に混合物に添加してもよく、または組成物の 所望の特性によって、例えば別々に押出しもしくは射出成形してもよい。 例えば円筒ロッド形の組成物を製造するには、活性物質を含有するマトリックス 物質を予め作製したチューブの中に射出して成形する。あるいは、円筒ロッド形 組成物は、少なくともそれぞれマトリックス材料と 例えば円筒Ｃ！ツド影の組成物を製造するには、活性物質を含有するマトリック ス物質を予め作製したチューブの中に射出して成形する。あるいは、円筒ロッド 影組成物は、少なくとしそれぞれマトリックス材料と活性物質からなる交互に位 置する層を前記デユープ内に射出ずろことによ−１て！Ｆ！造することができる 。また円筒ロッドし組成物は、例えば、マトリックス材料をその中に分散さＵた 活性物質ととらに押出し次いで浸漬コーティングを行うか、またはａ）マトリッ クス材料とその中に分散させた活性物質およびｂ）コーティングを共押出しする ことによって製造することもできる。 また、円筒ロッド彩組成物は、コーティングと、活性物質を含有するマトリック スとを、２成分らしくは多重成分の射出成形法を含む射出成形法によって製造す ることができる。射出成形法は、浸食性コーティング、またはマトリックスが浸 食されろと崩壊もしくは砕けるコーティング付きの組成物に対して特に適してい るが、他の組成物にし適用できる。一般にコーティングとして機能する円筒体を 第１工程で例えば鉄製コアのまわりに作製し、次いで第２工程もシ、＜は多段工 程で、鉄製コアを除去した後、マトリックス材料を射出することによってマトリ ックスを作製する。この方法は、部用で大型生産に適切な点で有利である。 中空円筒形の組成物は、例えば押出し法、圧縮成彩法らしくは射出成形法で製造 することができる。中空半球彩の組成物は、例えば圧縮成形法または射出成形法 で作製することができる。 ノ（押出し法（円筒ローＩド形の組成物製必用）および押出し法（中空円筒形の 組成物製造用）を含む製造法は、この発明の組成物を大量生産するのに簡単で安 価な方法である点で特に何Ｍである。其押出し法もしくは押出し法で作製される

【！ラドまたはチューブは次に適当な大きさの小さなセグメントに切断される。 次に組成物は、例えば個々の円筒形［！ブトまたは中空円筒体の両端を丸めて（ ＋−にげられろ。 結晶性重合体を主に用いる、組成物の溶融マトリックス材料は、一般に、ｒｔ　 ’ｒ　ｖゴ１、を主体とオろ組成物のマトリックスよりかなり速く固化する。そ れ故に、押出し法を含む方法は、結晶性重合体マトリックスからなる組成物に対 してより適切な場合が多く、一方、ＲＴｖゴノ、のマトリックスからなる組成物 は、一般に、例えば予め作製したチューブに材料を射出することによって作製す る力が適切な場合が多い。 この発明の組成物の活性物質の弔と寸１〕７と特定のしきけ、勿論、問題の活性 物質の性質と、組成物の目標とする用途とによって変化４°る。したが−で、こ の発明の組成物が医薬的に活性な粉末を放出する組成物の場合に、ヒトらしくは 動物に投与されろ特定の投与量は、小者の症状と年齢および治療すべき特定の症 状のような要因によって決まる。 この発明を、添付図面を参Ｈ，ζ）して、以下に一層充分に説明する。 第１図は、活性物質を−・定放出４”る、コートされた円筒ロッド彩組成物の断 面側面図を示オ。この組成物は、マトリックス２の中に実質的に均一に分布され た活性物質からなり、一端が開放されているコーティングｌて被覆されている。 コーティングｌは目標とする放出期間中、体液のような流体には、実質的に不溶 でかつこれらの流体を透過しない。したがって、マトリックス２は組成物が用い られる水性媒体の作用でｒＡ故端から徐々に浸食されるので、水性相に暴露され るマトリックス２の表面積は、時間が経過しても実質的に一定のままであり、活 性物質は一定でかつ厳密に制御された速度で放出される。 第２図は、組成物の両端か開放していることを除いて第１図に示したのと同し組 成物を示し１、マトリックス２は２つの各開放端から中央に向かって浸食される 。 第３図は活性物質を脈動放出する被覆された円筒ロッド杉組成物の断面側面図を 示す。この組成物は交互に横断する、マ［・リックス層２と活性物１ｑ、層３と からなり、コーティングｌで被覆され、一端が開放されている。コーティングｌ は目標とする放出期間中、体液のよ・うな流体に実質的に不溶でかつこれら流体 を透過しない、、ｔ、７：が−）で−１トリックス層２は、組成物が用いられる 水性媒体の作用で開放端から徐々に浸食さイ１、マトリックスの連続し５ている 各Ｍ２が浸食されるにつれて、活性物質３が制御された状態で一挙に放出される 。またこのような組成物に両端に開口を設けてもよい。 第４図は２つの活性物質を放出する組成物の断面側面図を示１゛。高濃度の活性 物質を含有するいくつかの横断層３が、池の活性物質が低濃度で均一に分布して いるマトリックス２の中に配置さＡ１、この組成物は［］標とする放出期間中、 体液のような流体には実質的に不溶でかつこれら流体を透過しないコーティング ｌで被覆されている。マトリックス２に含有されている活性物質は実質的に均一 な速度で放出され、層３に含イ１されている活性物質は一挙に放出されろ。 第５図は中空円筒形の組成物を示」′。この組成物には活性物質がマトリックス 中に実質的に均一に分布されている。マトリックスは中空円筒体の内表面１と外 表面２の両方から浸食されるので、水性相の流体に暴露される表面積は、時間が 仔過しても実質的に一定のままであり、その結果、活性物質の実質的にゼロ次の 放出が達成される。 第６図は中空半球形の組成物を示し、その活性物質は、マトリックス中に実質的 に均一に分布している。マトリックスは、中空半球体の内表面１と外表面２の両 方から浸食されるので、水性相の流体に暴露される表面積は時間が経過しても実 質的に一定のままであり、そのため活性物質の実質的にゼロ次の放出が達成され る。 第７図は錠剤彩の組成物を示し、活性物質はマトリックス中に実質的に均一に分 布している。マトリックスは、主として２つの比較的大きな平坦面から浸食され るので、水性相の流体に暴露される表面積は時間が経過しても実質的に一定のま まであり、その結果、活性物質の実質的にゼロ次の放出が達成される。 第８図は活性物質を含有するマトリックス１より実質的に低い速度で浸食される コーティング２を有する円筒ロッド彩組成物の断面側面図を示す。流体中にある 期間存在すると、マトリックス１が各末端から４まで浸食され、一方比較的ゆっ くりと浸食されるコーティング２が３まで浸食される。 この発明をさらに下記実施例で開示するが、この発明を限定するものではない。 実施例１ パテントブルーを、溶融したポリエチレングリコール（ＰＥＧ　）　２０．００ ０のマトリックス材料と充分に混合した。最終生成物のマトリックスには、２５ ％のパテントブルーと７５％のＰＥＧ　２０，０００を含有させた。温度が高い うちに、そのマトリックスを内径４１１！の予め作製したシリコーンチューブに 注射器で押出し、次いで放冷した。チューブを長さが約２ｃ＋＊のセグメントに 切断し、活性物質の放出が起こる開口を、その剤形のどちらの末端にも残す。合 成尿（１，９４％尿素、０．８％Ｍｇ３０．．０．１１％ＣａＣＬ、９７．１％ 水）中での浸食速度を３日間にわたって測定したところ４１寓／２４ｈであった 。 実施例２ ９０％のＰ　Ｅ　Ｇ　２Ｇ、Ｇｏｏと１０％のＩ）　ＴＣＧ　４００モノステア レート（ＨＬ　Ｂ値１１．５）とからなるマトリックス材料を用いること以外、 実施例１に記載したのと同じしかたで、７５％のマトリックス材料と２５％のパ テントブルーを含！するセグメントを作製した。合成尿中の浸食速度は８日間測 定して、一定の１．釦貢／２４ｈであっｌ二。 Ｐ　Ｅ　Ｇ　２０．０００とその中に分散したＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステアレ ートからなる連続結晶相が存在することを５０〜１２５ｘの倍率で顕微鏡にて見 ることができた。このモノステアレートが脂溶性のブルー色の着色剤で着色した ので容易に目視することができた。ｌ１Ｅ０４００モノステアレートは、重合体 の結晶全体に実質的に均一に分布し、同時に、結晶内と結晶間の割れ目と界面に 充填され、それらを修復オろ。 実施例３ ｔｏ、８ｇのＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００と３．６ｇのＰＥＧ４００モノステアレ ートを、溶融するまで６０〜８０℃で加熱しながら混合した。９．６ｇの微品質 のテオフィリンを、溶融マトリックス材料と混合して、均一に分布さけた。得ら れた溶融マトリックスを、内径が６肩肩の予め作製したテフロンチューブ内に押 出して放冷した。冷却したマトリックスを次にデユープからピストンで押し出し 、得られた【！ラドを２０％のポリウレタン［ニスタン（Ｅｓｔａｎｅ）　５７ ｉ２Ｆ３０］のアセトン溶液で被覆した。次に、被覆されたロッドを長さ２０ｚ ｚのセグメントに切断した。 得られた網形からのテオフィリンの放出は、その削杉を、合成腸液［レボリド（ Ｒｅｖｏｌｙｔ　）　：組成物：２２ｓｍｏｌ／Ｑの炭酸水素イオン、１５＋＋ ｍｏ１／Ｑのカリウムイオン、６０＠１１０１／Ｑの塩素イオン、３ｍｍｏｌ／ （！のマグネノウムイオン、（ｉ７＋ａｍｏｌ／ｌ）のナトリウムイオンおよび ３ｍｍｏ１／ｌ！の硫酸イオン］の１１００ｘＱ（３４／ρ）中に浸漬し、３７ ℃で２８時間、オービタルンエーカー」二で一定振盪さυる（　６４　ｒｐｍ） ことによって測定した。試料を２時間毎に揉取して、ｌ’ｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅ ｒ　！ｌＰ１．ｃＶｉ：ｉＪの高性能液体クロマトグラフィ（ＩＩＰＬｃ）で測 定した。 これらの条件下での、テオフィリンの放出量の測定値は以下の通りであった。 放出期間（時間、ｈｒ）　　　　放出！ｋ　（ｕｏｌ／　ｉ２　）６−２２　　 　　　　　　　６５２０（−８１５／２ｈ　）同じ条件下でのマトリックスの浸 食速度は、網形のいずれの末端でも０．４４＊ｚ／　ｈであった。 実施例４ ２５％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００．１２．５％のＰ　Ｅ　Ｇ　ｔｏ、Ｇｏｏお よび」２．５％のＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステアレートを、６０〜８０℃で加熱 しながら混合し、生成した溶融混合物に４９％の硫酸ゲンタマイシン（粉末）と １％のタルドラノンを添加して均一に分布させた。 溶融マトリックスを、内径５１の予め作製したテフロンのチューブに押出し放冷 した。次いてそのチューブを長さ２０ｊｕのセグメントに切断した。 得られた網形からの硫酸ゲンタマイシンの放出量は、放出量をＢｃｃｋａａｎ　 ＤＯ−Ｒ分光光度計をｔｌいて４３０ｕにて分光測定したことを除いて実施例３ に記載したのと同様にして測定した。 硫酸ゲンタマイシンの放出量は１０時間の期間にわたーで測定した結果、ＩＯ〜 ＋５＋ｙｙ／ｈであり、マトリックスの浸食速度はｔｚｍ／ｈであった。 実施例５ ３６％の！りＥ　Ｇ　３５．０００と２４％の１】ＴεＧ４００モノステアレー トを６０〜８０℃で加熱しながら混合し、生成した溶融混合物に、３９％の硫酸 ゲンタマイシン（粉末）と１％のパテントブルー■を添加して、均一に分布させ た。得られた溶融マトリックスを内ｉ１５ｚｍの予め製造されたテフロンデユー プ内に押出して放冷した。次にチューブを長さ２０ｔｘｘのセグメントに切断し た。 得られた〜Ｊ彩からの硫酸ゲンタマイシンの放出量を、６３８０舞で測定したこ とを除いて実施例４に記載したの実質的に同様にして測定した結果、８時間にわ たって！０〜１４Ｊ１ｇ／ｈであった。 実施例６ マトリックス材料としてのＰ　Ｅ　Ｇ　３５．ＣｏｏとＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノ ステアレートと、活性物質としての硫酸ネオマイシンを用いｔ；以外は、実施例 ５に記載したのと類似の方法により、３３．３％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００． ３３．３％のＰ　Ｅ　Ｇ　４［１０モノステアレート、３２．３％硫酸ネオマイ ンノおよび１％タルドラジンを含有するチューブセグメントを作製した。 得られた削杉からの硫酸ネオマイノンの放出量は実施例４に記載したのと同様に して測定した結果、８〜ｌ０ｉｙ／ｈであり、マトリックスの浸食速度はいずれ の末端でも２　ｚｙｉ／　６　ｈであった。 実施例７ エヂレンオキノドとプロピレンオキシドのブロック共重合体［ＩＣ１社由来の５ ｙｎｐｅｒｏｎｉｅ　（シンパロニック）　Ｆ−８８１の８ｇと、ポリエチレン グリコール４００モノステアレートの２ｇとを、６０〜８０℃で加熱しながら溶 融するまで混合した。、２ｇのパテントブルー■を溶融マトリックス材料と混合 し、得られた混合物を予め作製したテフロンチツーゾ（直径４ｘｉ）中に押出し 放冷した。次にデユープを切断して２０ｙ長のセグメントに切断し、両端を開放 したままとした。合成尿内で浸食速度を測定した結果８日間にわたって一定で１ ．２１Ｒ／　２４　ｈであった。 実施例８ ０．３８９のＤ　８２１０　（Ｐｅｔｒａｒｃｈから入手した１、３−　ジビニ ルテトラメチルンロキサン）を、４ｇのメチルヒドロージメチルンロキサン共重 合体（ＰｅＬｒａ、ｒｅｈから人手したｒ’５１２３）と常温で混合した。得ら れた混合物に３ｇのサルソルブ８４　（Ｓａｌｓｏｒｂ８４　）　（変性ポリア クリル酸、粒径９０〜８５０ｕｍ、容量（０，９％ＮａＣｌ中）＝４５ｖ／ｙ、 Ａ１１ｉｅｄ　Ｃｏ１１ｏｉｄｓ　Ｌｔｄ、から入手）を添加し、次いで４．７ ２９のエリスロマインンエストレートと、０．４９の触媒溶液（１０％の環式ビ ニルメチルシロキサンと９０％のビニルツメチル基を末端基とするポリジメチル シロキサンの混合物）と、１％のパテントブルーとを添加して混合した。得られ たマトリックス混合物を、内径６ｎの予め作製したテフロンチューブ中に押出し 、室温で４時間硬化させた。次いでデユープを２０ｚｚ長のセグメントに切断し た。 ｉ譜らイ１．た剤形からのＪ、リス【ｌマイノンＪ、ストレートの放出量を、ｌ ００ｊ１１２の合成胃液（ベブノン−１１０１、ｐＨ３）（上記の合成腸液を緩 衝液として添加）中に剤形を浸漬すること以外実施例３に記載したのと同様にし て測定した。 パテントブルーを指示薬として用いて測定した結果、エリス（！マインンＪ、ス トレートの放出量は９〜１０２９／ｈであったが２４時間で約７ｚｇ／ｈまで減 少した。同じ条件下でマトリックスの浸食速度は１６．５ｍｍ／　２　／１時間 であった。 実施例９ ０．１９９の１．３−ノビニルテトラメチルノロキサン（ＰｅＬｒａｒｃｈから 入手したＤ６２１０）を、２ｇのメヂルヒトＣＩ−ノメヂルノＣ７キサン共重合 体（ＰｅＬｒａｒｃｈから入手したＰＳ１２３）と室温で混合した。得られた混 合物に５ｇのカルボキン−メチル−セルＣ７−ス（＾ｑｕｌｌｌｏｎから入手し たΔ２５０）を添加し、次いで５ｇのｉ酸ゲンタマインンと、０．４ｖの触媒溶 液（００３％の白金を含有する、１０％の環式ビニルメチルシ【Ｊキサンと９０ ％のビニルツメチル驕を末端基とするポリツメチルノロキサンの混合物）とを混 合した。得られたマトリックスを内径４　ｙｙＩの予め作製【７たテフ【アンチ ューブに押出し１、室温て２時間硬化させた。次いでチューブを２０ｘｙｉのセ グメントに切断した。 合成胃液中の硫酸ゲンタマイシンの放出…を実施例８と同様にして測定した結果 、１．３ｘｙ／ｈであった。マトリックスの浸食速度は６　ＲＲ／　２４　ｈて あ−た。 実施例１Ｏ 種々の組成物による比較実施例 ａ）溶融Ｐ　Ｅ　Ｇ　１０．０００を予め作製したテフロンチューブ（直１１４ ｉｖ）に押出するこにとよって、純品のＰＥＧを含有する組成物を作製した。冷 却後、マトリックスをピストンによってチューブから取り出１、て得られたロッ ドを２０％ボリウレクン（ニスタン５７１２１”３０）のアセトン溶液でコート した。コートされたロッドを次に、１０１１１長のセグメントに切断した。合成 腸液（実施例３）中のＰＥＧの浸食速度は４ｇｍ／ｈであった。 ｂ）ＰＥＣＪ（ＰＥＧ３５．０００であること以外、上記のａ）と同様にして、 組成物を作製して浸食速度を測定した。浸食速度は１．８Ｊｌ真、／ｈであった 。 ｃ）９５％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０（１０と５％のＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステ アレートの混合物を溶融し、予め作製した直径６ｕのテフロンチューブを用い、 上記のａ）と同様にして、コートしたロッドを作製ｌ、た。合成腸液中での浸食 速度を測定した結果１４ｓｌｙｉ／　ｈでｄ）７５％のＩ）　Ｅ　Ｇ　３５．０ ００と２５％のＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステアレートの混合物を溶融した。デキ ストリンを充填剤として組成物の合計重量に対して４０％の徹で添ＩＪＩＩＬ、 た。得られた混合物を予め作製したテフロンチューブ（直径１０ｕ＋）に押出し 、上記ａ）と同様にしてコートした［１ツドを作製した。合成ｌｌＩ妓中ての浸 食速度の測定値は０．３４ｚｘ／ｈてあ−）た。 ｅ）７５％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００と２５％のＴ”ＥＧ４００のモノステア レー１・の混合物を溶融した。、溶融した混合物に、充填剤としてのデキストリ ンと活性物質としてのモルヒネ・塩酸の混合物を添加したが、デキストリンとモ ルヒネ・塩酸のｍは組成物の合計重量に対して４０％であった。３．５５％のモ ルヒネ・塩酸を含ｔｉ４゛ろ組成物を予め作製したブ゛フ（アンチューブ（直径 ６＋＊）に押出した。得られたロッドを１−記＋１）と同様にしてコートｌ１． １０ｕｊ％のセグメントに切断した。モルヒネ・塩酸の合成ｊＪ！液中での放出 量をＩＩＰＬＣで測定した結果、１０時間にわたって１貢９／ｈであり、浸食速 度は０，４３ｚ＊／ｈであった。 ｒ）モルヒネ・塩酸の含量が９，５４％であることを除いて、上記ｅ）と同様に して組成物を作製した。モルヒネ・塩酸の合成腸液中での放出量は、ＩＩＰＬｃ で測定した結果１０時間にわたって３　ｊ１９／　ｈであり、浸食速度は０．４ ８ｘｘ／ｈであった。 ｇ）７５％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．Ｇｏｏと２５％のＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステ アレートの混合物を溶融し、３，５５％の量のタルドラジンを混合した。混合物 を予め作製したテフロンチューブ（直径６＊ｘ）に押出し、上記ａ）と同様にし てコートし、１２ｓｕ＋長のセグ、メントに切断した。合成腸液中の浸食速度は 、４時間にわたって各末端から一定の１．５ｚｉ／ｈであった。 ｈ　）ｌｏ、５ｆノＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００と３．５ｕ’）　Ｐ　Ｅ　Ｇ　４ ００モ／　７．テアレートを溶融し、混合した。６．０９のメトトレキサートを 添加して、５２．２％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００．１７，５％のＰ　Ｅ　Ｇ　 ４００モノステアレートおよび３０％のメトトレキサート（ＭＴＸ）からなる混 合物を得た。溶融混合物を予め作製したテフロンデユープ（直径４ｚｉ）に押出 し、」−記ａ）と同様にしてコートされたロッドを作製した。合成尿（実施例１ ）中のＭｉ’Ｘの放出量をＦＩＰＬＣで測定した結集１０時間にわたって一定の １．５Ｈ／ｈであり、浸食速度は０．５Ｒｘ／ｈであった。 ｔ　）　５．４ｇｃＱＴ’１ＥＧ３５．０００と１．８ｇノＰＥＧ４００モ／　 Ｘテアレートを溶融し、４，８ｇのデキストリン／タルドラジン（ｉ＋：ｎを混 合した。 得られた混合物を予め作製したテフロンデユープ（直径６−朔）に押出し、上記 ａ）と同様にしてコートシた。合成腸液中での浸食は、４３０ｎ＠の波長によっ て分′＆光度計で測定した結果、１２時間にわたって０．３４１１１ｍ／ｈであ った。 ｊ）ＩｇのＰＥＧ３５．０００．０．５ｇのＰＥ０４００モノステアレート、お よび１ｇのモノグリセリドとジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル（Ｇｒ ｉｎｄｓｔｅｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、デンマークから入手のＤａｔ−Ｓ）をとら に溶融した。次いで２．５ｇのスクラルファートを添加し、得られた混合物を予 め作製されたテフロンチューブ（直径６−）に押出した。合成腸液内での浸食を 測定した結果、８時間で１麟−であつｔ二。 ｋ）ジアセチル化酒石酸エステルを使用しないことを除いて、ｊ）と同じ組成物 を作製した。４ｇのＰＥＧ３５．ＯＯＯと２８のＩ’ＥＧ４００モノステアレー トを溶融させ、得られた溶融混合物に４ｇのスクラルファート（５ｕｃｒａｌｒ ａＬｅ）を添加した。得られた混合物を予め作製したテフロンチューブ（直径６ ｍｍ）に押出し、上記ａ）と同様にしてコートした。合成腸液中での浸食は８時 間で２１より大きかった。 １）５ｇのＰＥＧ３５．ＯＯＯを溶融し、予め作製したテフロンチューブ（直径 （ｉｎｎ）に押出した。チューブの一端を、１０％のタルドラジンを含有する溶 融ＰＥＧ１５００に／Ｉ！潰した。組成物をデユープから取出し、ニスタンＦ３ ０でコートし、その一端をＰＥＧ１５００とタルドラジンの混合物に浸漬してコ ートした。次いで、得られた組成物を７．５ｍｇ艮に切断した。合成腸液中°で 浸食させたところ、４時間後に、液が黄色に着色し、その時の浸食速度は約１． ９ｅ＠／ｈであった。 ｍ）２．２５ｇのｒ’ＥＣ３５，０００と［１，７５ｇのＰＥ０４００モノステ アレートを溶融し、２ｇのデキストリンを添１ｊｌした（４０％デキストリン） 。 得られた混合物を予め作製したテフロンチューブ（直径６＋−）に押出した。上 記１）の方法にしたがって、一端をＰＦ、Ｇ１５００＋タルドラノンでコートし た３、５ｇｍ長のロッドを作製し、次にこれを合成腸液中で浸食させた。８時間 後に黄色に着色したが、その時の浸食速度は約０．２３ｍｍ／ｈてあった。 実施例１１ ａブトを長さ１２ｍｍのセグメントに切断することを除いて、実施例３に記載し たのと同様にして組成物を製造したｅ得られたロッドは、１９５ＢのＰＥＧ３５ ．ＯＯｏ、　　６５ＢのＰＥＧ４００モノステアレート、および１７０ｍｇの微 結晶性のテオフィリンを含有していた。 実施例３に記載したのと同様にして測定した生体外での浸食速度はＩ　ｍｓ／ｈ であった。これは１時間当たり約１５Ｂのテオフィリンが放出されていることに …当する。放出されたテオフィリンの正確な量を）（ＰＬＯで測定したが結果は 以下のとおりである。 放出期間（ｈ「）　　　　　放出量（μｍｏ１／１）４−６　　　　　　　　　 　１　Ｇ４５この組成物からのテオフィリンの生体内放出量を、６名の患者［３ 名の男性と３名の女性、年齢１８〜４２才（平均年齢３０歳）、体重６３〜８５ ｋｇ（平均体重（ｉ６ｋｇ）、肢検患者はオペで気管支ぜんそくにかかっている と診断されていた］について試駆した。 最初の投与は、朝食前（すなわち断食状聾で）、患者に、２単位の組成物（３４ ０ｍｇのテオフィリン）を１００１の液体とともに与えた。第２投与は、少なく とら３［１後の朝に、５　ｍｇ／ｋｇ理想体重の投与層で、テオフィリンを１０ 分間かけて静脈注射（丁ｈｅｏ−Ｄｕｒ　２０ｍｇ／ａｔ）することによって行 い、個々の患者のテオフィリンの自涜半減期を測定し１−０経Ｌ１投与して、静 脈血の試料を０．！、２．３．４，５，６．８．１０．＋２．１４゜１６および ２４時間後に採取した。血清試料を静注後、０゜１５．３０．６０および９０分 後、ならびに２，３．５．７゜９および１１時間後に採取した。血液試料の血清 部分を一２０℃で直ちに凍結し、２ｇ間後に分析するまで凍結したままで保管し た。血ｌ＃中のテオフィリンの屑を、±５％の精度でＨＰ　ＬＣによって検定し た。個々の懸者の、測定した血清中ａｔ値と血清中半減期の計算値とを下記表に 示す。 テオフィリンの血清中ａ度（μｍｏｌ／ｌ）患斉の　血清中　　　　　　　（ｈ ｒｓ）番　号　半減期　１　２　３　４　６　８　１０１２！４１６２４（ｈｒ ｓ） １　　　６　　２１２１−２２２１２０１７１６１４＋１９４　　　９　　１１ 　！９２２２６３９　：’１３２９２６２１１９１５実施例１２ 実施例１０ｅ）の組成物からのモルヒネ塩酸の生体内放出量を、２名の彼＠者［ いずれら健康な４０歳の男性、体重８５ｋｇ（１号患者）および６５ｋｇ（２号 患者）］で試験した。ｌ０ｍｇのモルヒネ塩酸を含有する組成物を、朝食を取っ て２時間後に１００ｍ１の液体とともに投与した。モルヒネ塩酸の血清中濃度を 、静脈血試料を採取して、１時間毎に測定し、次いで次の日まで冷却して保管し 、その時、血清部分を分離して一２０℃で凍結した。モルヒネ塩酸の血清中濃度 を、ＲＩＡＳ法を用いて３週間後に分析し、遊離のおよび接合したモルヒネ塩酸 の両者を、±５％の精度と２ｇｇ全モルヒネ塩酸／肩Ｑ血清の感度で測定した。 以下のようなモルヒネ塩酸の血清中濃度が見出された。 血清中のモルヒネ塩酸（ｎｇ／ｉｎり ｈｒｓ　　ｌ　　２　４　６　８　１０　１２　１４　２１１号患者　　　１８ 　３２　４４　４６　４２　５１　７６　６０　２４２号患者　　　３５　７６ 　６４　４４　３１　２＋　　２７　−　　一実施例１３ １８％のＰ　Ｅ　Ｇ　２０．００Ｇ、　２７％のＰ　Ｅ　Ｇ　３５．０００およ び１５％のＰ　Ｅ　Ｇ　４００モノステアレートを６５〜７５℃で加熱しながら 混合し、生成した溶融マトリ１クス物質に４０％の硫酸ゲンタマイシンを添加し 、均一に分布するまで混合した。得られた溶融混合物を予め作製したテフロンチ ューブ（直径４ｉｖ）内に押出して放冷した。次に、得られたロッドをピストン を用いてデユープから押出し、ロッドを長さが１５ｉｚもしくは３０＋ｕ＋のピ ースに切断し、ニスタン３０の２０％溶液に浸漬してコートしたが、一端はコー トしないで残した。得られた組成物からの硫酸ゲンタマイシンの放出量を、硫酸 ゲンタマイシンを検定するために生物学的寒天孔拡散法（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ 　ａｃａｒ　ｈｏｌｅ　ｄｉｆＴｕｓｉｏｎ　ｗ＋ｅｔｈｏｄ）を用いて、実施 例３に記載したのとほぼ同様にして生体外で測定した。硫酸ゲンタマイシンの放 出量は、１４１１Ｆ／　７２　ｈｒｓであった。 組成物の開放末端からの浸食速度の測定結果は１４ｘ／２４ｈｒｓであったが、 これは硫酸ゲンタマイシンの放出量、５ｘ９／２４ｈｒｓに相当６゛る。 −１−記組成物を、泌尿器用バルーンカテーテル（Ｒｕｅｈ、ＺＦ、　５　ｘ（ １゜サイズ１２）の先端に接着］７た。ぞの先端の直径（Ｊ、該カテーテルの直 径と同してあり、組成物の長さは３０ｉｉであった。 ｌｊＥ体内の放出ｍを、動物モデルご試験した。ｓＩ’ＲＤａｎｉｓｈ　１ａｎ −ｄｒａｅｅ　ＸＹ　Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ　１．ＹＹ系の雌ブタ（体重２２Ｋｇ ）を用いた。 尿を集めるために、このブタをステンレス鋼トレー付きのワイヤメツシュケージ に収納した。ブタがセダベロン（５ｅｄａｐｅｒｏｎｅ）（ｉ、ｍ、）とヒブノ ノル（Ｈｙｐｎｏｄｉｌ）　（ｉ、ｒ＋、）で麻酔されている間に、上記カテー テルを膀胱に導入した。その時に唾液分泌を防（Ｌするためアト１１ビン（ｉ、 ｍ、）を投与した。尿を２０ｘＱづつ、２４時間毎にトレーから集ｙ）、硫酸ゲ ンタマイシンの尿中濃度を生物学的寒天化拡散法を用い、０２μｇ硫酸ゲンタマ インン／璽９尿の感度で測定した。硫酸ゲンタマイシンの濃度は次のとおりであ った。 μ９硫酸ゲッタマイシン／ＩＱ尿 ０〜２４　ｈｒｓ　　　　　　　　１．７５２４−４８ｈｒｓ　　　　　　　　 １．４０４８−７２ｈｒｓ　　　　　　　　１５５４日目に解削したところ膀胱 の外側にわずかな出血かあ。た。 膀胱と尿道の粘膜は正常であることが分かった。 実施例１４ 上記実施例１３と同様のブタを用いる動物実験を、同じ組成物を「■いて繰り返 した。この実験ではＡｒｇｙｌｅシリコーンバルーンカテーテル（［２ｅｈ、５ ａＬ　ａ−）ト番号０２７６０３）を用いた。 各カテーテルには円筒形で１５ｕ長の組成物を取付けたが、先端の直径はカテー テルの直径と同じであった。実験は７日間続けた６２頭のブタ（体重２０に９と ２１にｇ）を用いた。硫酸ゲンタマイシンの下記の濃度が分かった。 μＶ硫酸ゲノタフインン／ｌａ尿 カテーテルの挿入後の日数　　　１号ブタ　　２号ブタ３　　　　　　　　　４ ．６０．９５ ４　　　　　　　　　３．４　　　　０．２７５　　　　　　　　　５．３　　 　　０．５９カテ・−チルからの硫酸ゲンタマイシンの放出は、１号ブタでは５ 日目からはおそら＜ＦＪｉ、＋ｆ−されたらのと思われる。というのはカテーテ ルを７０目に取出したときに、組成物は１／２に減っていただＩＪであったから である。 ８日目に解剖したところ、１号ブタの三角領域中の粘膜組織に刺激の徴候があっ た。これは膀胱中のカテーテルの先端が存在することによっておそらく起こった ものである。２号ブタでは、膀胱粘膜と尿道の粘膜は正常であることが分かった 。 国際調査報告 ”＝１−＠”ｌ”ｍｌ””ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００６ＢｉＩＩ＋−−−１４１ １−１ａｓｓ−＜ａ：＝ｌｎＰＣＴ／ＤＫ８９１０００６８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組成物の１つの表面層もしくは複数の表面層の、実質的に一定の速度の浸食 によって、水性相中に活性物質を制御放出する組成物であって；その組成物が、 実質的に水溶性の１種の結晶性重合体もしくは実質的に水溶性の結晶性重合体の 混合物のマトリックスと，上記結晶性重合体と界面活性剤に対して０〜５０重量 ％の量で、上記結晶性重合体の相に分散した１つの界面活性剤もしくは界面活性 剤の混合物（但し上記界面活性剤は、上記結晶性重合体の相と相容性の少なくと も１つの領域と実質的に親油性の少なくとら１つの他の領域とを有し、かつ融点 が上記結晶性重合体より低い１種の化合物もしくは複数の化合物で構成されてい る）と， 実質的に均一に結晶性重合体層に分散しおよび／または界面活性剤中に分散しお よび／または組成物内の幾何学的に十分に区画された領域に位置する少なくとも １種の活性物質と，任意に充填剤とからなり； 界面活性剤および／または活性物質が、結晶性重合体マトリックス中の粒子間お よび割れ目と、結晶性重合体マトリックスそれ自体の領域の水親和性を減少させ て、重合体の結晶間の界面における水の拡散を実質的に排除し、その結果、上記 浸食が、主として、水性媒体に暴露された組成物の１つの表面層もしくは複数の 表面層に対する、水性媒体の溶解作用によって行われる組成物。 ２．結晶性重合体マトリックスがポリグリコールからなる請求項１記載の組成物 。 ３．マトリックスがホモポリマーおよび／または共重合体からなる請求項１また は２に記載の組成物。 ４．マトリックスがポリエチレングリコールおよび／またはエチレンオキシドと プロピレンオキシドのブロック共重合体からなる請求項１〜３のいずれか１つに 記載の組成物。 ５．ブロック共重合体が、約３０重量％までのプロピレンオキシドベースのブロ ックからなり、分子量が約５，０００ダルトンを超え、一般に約５，０００〜約 ３０，０００ダルトン、さらに一般的には約８，０００〜約１５，０００ダルト ンである請求項４記載の組成物。 ６．結晶性重合体マトリックスが、約２，０００〜約５００，０００ダルトン、 一般に約５，０００〜約１００，０００ダルトン、さらに一般に約１０，０００ 〜約５０，０００ダルトンおよび特に約２０，０００〜約３５，０００ダルトン の分子量を有するポリエチレングリコールからなる請求項１〜５のいずれか１つ に記載の組成物。 ７．結晶性重合体マトリックスが、約２０〜１２０℃、一般に約３０〜１００℃ 、さらに一般的に約４０〜８０℃の融点を有する請求項１〜６のいずれか１つに 記載の組成物。 ８．活性物質が、組成物の約６０重量％まで、一般に約５０重量％までの量で存 在する請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。 ９．充填剤として、デキストリン、スクラルフアート、カルシウムヒドロキシル アパタイト、リン酸カルシウム、もしくはステアリン酸マグネシウムのような脂 肪酸塩を含有する請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物。 １０．充填剤と活性物質の併用量が、組成物の約６０重量％まで、一般に約５０ 重量％までの量からなる請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。 １１．活性物質が、ヒトもしくは家畜用の薬物、ビタミンなどの強化剤、消毒薬 、脱臭剤、または水性環境に連続的に投与されるその外の物質である請求項１〜 １０のいずれか１つに記載の組成物。 １２．活性物質が医薬的に活性の粉末である請求項１〜１１のいずれか１つに記 載の組成物。 １３．医薬的に活性の粉末が、約０．１μｍ〜約５００μｍ、一般に約０．５μ ｍ〜約３００μｍ、さらに一般に約１μｍ〜約２００μｍ、特に約５μｍ〜約１ ００μｍの粒径を有する請求項１２記載の組成物。 １４．界面活性剤が、１以上の脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテルか らなる非イオン乳化剤である請求項１〜１３のいずれか１つに記載の組成物。 １５．界面活性剤が、１２〜２４の炭素原子、一般に１２〜２０の炭素原子から なる炭素鎖を有する脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテルからなる請求 項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物。 １６．界面活性剤が、パルミチン酸またはステアリン酸のエステルおよび／また はエーテルからなる請求項１〜１５のいずれか１つに記載の組成物。 １７．界面活性剤が、ポリグリコールのエステルもしくはエーテル、ポリエチレ ングリコールのエステルもしくはエーテル、ポリヒドロキシエステルもしくはポ リヒドロキシエーテルおよび／またはソルビタンのエステルもしくはエーテルの ような糖のエステルもしくはエーテルからなる請求項１〜１６のいずれか１つに 記載の組成物。 １８．界面活性剤が、ポリエチレングリコールモノステアレート、特にポリエチ レングリコール４００モノステアレートからなる請求項１〜１７のいずれか１つ に記載の組成物。 １９．界面活性剤が、結晶性重合体と界面活性剤の、約２〜５０重量％、例えば 約５〜５０重量％、一般に約１０〜４０重量％、さらに一般に約１５〜３５重量 ％、例えば約２０〜３０重量％の量で存在する請求項１〜１８のいずれか１つに 記載の組成物。 ２０．マトリックスが浸食されている間に、実質的に一定の表面積が、暴露され うるような幾何学的形態を有する請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。 ２１．形態が円筒形ロッドで、目的とする放出期間中は、体液のような流体に実 質的に不溶性でかつこのような流体が透過できないコーティングを有し、このコ ーティングが一端もくしは両端に開口を有する請求項２０記載の組成物。 ２２．コーティングが１以上の実質的に水溶性の結晶性重合体と界面活性剤との マトリックスからなり、このコーティングが、活性物質を含有するマトリックス 物質より著しく低速で水性相に浸食されるコーティングであり、そのため組成物 が浸食されている間に、活性物質を含有するマトリックスの実質的に一定面積が 暴露され、コーティングは、活性物質を含有するマトリックスが浸食されている 際に実質的に浸食される請求項２１記載の組成物。 ２３．コーティングが、そのマトリックスが浸食された後に崩壊するかまたは砕 けるコーティングである請求項２１記載の組成物。 ２４．中空円筒形である請求項２０記載の組成物。 ２５．中空半球形である請求項２０記載の組成物。 ２６．錠剤もしくは板の形態の請求項２０記載の組成物。 ２７．活性物質が、結晶性重合体のマトリックス中に実質的に均一に分散してい る請求項１〜２６のいずれか１つに記載の組成物。２８．活性物質が、結晶性重 合体相と相容性の少なくとも１つの領域と、実質的に親油性の少なくとも１つの 他の領域とを有し、活性物質が結晶性重合体相中に実質的に均一に分散されてい る請求項１〜２７のいずれか１つに記載の組成物。 ２９．界面活性剤が、マトリックスの約０〜２重量％の量でマトリックス中に存 在する請求項２８記載の組成物。 ３０．結晶性重合体マトリックスと界面活性剤とからなりそのマトリックス中に 実質的に均一に分散され活性成分を任意に含有する層と、 活性成分からなりその活性成分が任意に結晶性重合体と界面活性剤との中に実質 的に均一に分散されている層と、からなる、交互に実質的に横断する層で構成さ れた請求項２１記載の組成物。 ３１．交互に横断する層がそれぞれ、２種以上の異なる活性物質からなる請求項 ３０記載の組成物。 ３２．例えば、カプセルもしくは錠剤の形態の多重単位の医薬製剤を製造する請 求項１〜３１のいずれか１つに記載の組成物の用途。 ３３．活性物質を水性相に制御放出する組成物であって；室温加硫ゴム（ＲＴＶ ゴム）製で、その中に超吸収性重合体の粒子が実質的に均一に分布しかつ組成物 の表面の近傍に実質的に存在するマトリックスと、 マトリックス内に実質的に均一に分散しおよび／またはマトリックス中で幾何学 的に境界が明確な領域内に位置している少なくとも１つの活性物質とからなり、 水性相の液体が制限された速度でマトリックス内に拡散可能であり、そのため超 吸収性重合体の粒子が膨潤し膨潤した粒子の近くのマトリックスが局部的に破壊 し、その結果マトリックス中の活性物質の分布にしたがって、活性物質が特異的 に制御されたしかたで放出される組成物。 ３４．ＲＴＶゴムが、ポリジメチルシロキサンに基づいた１種もしくは２種の成 分のＲＴＶケイ素エラストマーを含有する請求項３３記載の組成物。 ３５．触媒および任意に架橋剤を含有する請求項３３または３４記載の組成物。 ３６．超吸収性重合体粒子が、水などの液体を吸収した際に半固体状態を保持す ることが可能で、かつ自己重量の少なくとも約１０倍の水、一般に自己重量の少 なくとも約１００倍の水、特に自己重量の少なくとも約２００倍の水を吸収する ことができる請求項３３〜３５のいずれか１つに記載の組成物。 ３７．超吸収性重合体の粒子が、体液を吸収した際に半固体状態を保持すること が可能で、かつ自己重量の少なくとら約５倍の体液、一般に自己重量の少なくと も約２０倍の体液、特に自己重量の少なくとも約４０倍の体液を吸収することが できる請求項３３〜３６のいずれか１つに記載の組成物。 ３８．超吸収性重合体が、ポリアクリル酸、変性ポリアクリル酸、カルボキシメ チルセルロース、変性カルボキシメチルセルロースおよび／または架橋ポリビニ ルピロリドンからなる請求項３３〜３７のいずれか１つに記載の組成物。 ３９．超吸収性重合体が、マトリックスの、約５〜７５重量％、一般に約１０〜 ５０重量％、より一般的に約２０〜２５重量％の量で存在する請求項３３〜３８ のいずれか１つに記載の組成物。 ４０．活性物質が、組成物の、約６０重量％まで、一般に約５０重量％までの量 で存在する請求項３３〜３９のいずれか１つに記載の組成物。 ４１．活性物質が、ヒトもしくは家畜用の薬物、ビタミンなどの強化剤、消毒薬 、脱臭剤または水性環境に連続的投与されるその外の物質である請求項３３〜４ ０のいずれか１つに記載の組成物。 ４２．活性物質が医薬的に活性な粉末である請求項３３〜４１のいずれか１つに 記載の組成物。 ４３．粉末が、約０．１μｍ〜約５００μｍ、一般に約０．５μｍ〜約３００μ ｍ、より一般的に約μｍ〜約２００μｍ、特に約５μｍ〜約１００μｍの粒径を 存する請求項４２記載の組成物。 ４４．マトリックスの浸食中に、実質的に一定の表面積が暴露されるようになる 幾何学的形態を有する請求項３３〜４３のいずれか１つに記載の組成物。 ４５．円筒形ロッド形で、目的とする放出期間中、体液のような流体に実質的に 不溶性で、このような流体が透過しないコーティングを有し、このコーティング が一端もしくは両端に開口を有する請求項４４記載の組成物。 ４６．形態が中空円筒形である請求項４４記載の組成物。 ４７．形態が中空半球形である請求項４４記載の組成物。 ４８．形態が錠剤形もしくは板形である請求項４４記載の組成物。 ４９．活性物質が、マトリックス中に実質的に均一に分散している請求項３３〜 ４８のいずれか１つに記載の組成物。 ５０．マトリックスからなりそのマトリックスに実質的に均一に分散された活性 成分を任意に含有する層と、活性成分からなりその活性成分が任意にマトリック ス材料内に実質的に均一に分布されている層と、からなる交互に実質的に横断す る層で構成された請求項４５記載の組成物。 ５１．交互に位置する層が、それぞれ２以上の異なる活性物質を含有する請求項 ５０記載の組成物。 ５２．例えばカプセルまたは錠剤の形態の多重単位の医薬製剤を製造する請求項 ３３〜５１のいずれか１つに記載の組成物の用途。 ５３．組成物のひとつの表面層もしくは複数の表面層の実質的に一定の速度での 浸食によって、活性物質を水性相へ制御放出する組成物の製造方法であって； 実質的に水溶性の１種の結晶性重合体もしくは実質的に水溶性の結晶性重合体の 混合物，結晶性重合体と界面活性剤に対して０〜５０重量％の量の１種の界面活 性剤もしくは界面活性剤の混合物（但しその界面活性剤は、結晶性重合体相と相 容性の少なくとも１つの領域と実質的に親油性の少なくとも１つの他の領域とを 有し、かつ結晶性重合体より低い融点を有する１種の化合物もしくは複数の化合 物で構成されている），少なくとも１種の活性物質，および任意に充填剤を組合 わせて、結晶性重合体の相に分散された１種の界面活性剤もしくは界面活性剤の 混合物と、実質的に均一に、結局性重合体の相に分散されおよび／または界面活 性剤内に分散されおよび／または組成物内の幾何学的に境界がはっきりした領域 内に位置する活性物質とからなるマトリックスを形成することからなり、その結 果、界面活性剤および／または活性物質が、結晶性重合体マトリックス中の粒子 間および割れ目と、結晶性重合体マトリックス自体の領域の水親和性を減少させ て、重合体の結晶間の界面における水の拡散を実質的に排除し、その結果、水性 相における上記浸食が、主として水性媒体に暴露された組成物の１つの表面層も しくは複数の表面層に対する、水性媒体の溶解作用によって行われる製造方法。 ５４．結晶性重合体と界面活性剤とを、重合体を溶融させるのに充分な温度で加 熱して、撹拌しながら混合して、実質的に均一な混合物を得、活性物質を、重合 体と界面活性剤の溶融混合物に添加するか、または、加熱前に該混合物に添加し て、得られた混合物を成形して放冷する請求項５３記載の方法。 ５５．組成物が、押出法、共押出法、射出成形法または圧縮成形法で成形される 請求項５３または５４に記載の方法。 ５６．結晶性重合体がポリグリコールからなる請求項５３〜５５のいずれか１つ に記載の方法。 ５７．結晶性重合体がホモポリマーおよび／または共重合体である請求項５３〜 ５６のいずれか１つに記載の方法。 ５８．結晶性重合体がポリエチレングリコールおよび／またはエチレンオキシド とプロピレンオキシドのブロック共重合体からなる請求項５３〜５７のいずれか １つに記載の方法。 ５９．ブロック共重合体が、約３０重量％までのプロピレンオキシドベースのブ ロックからなり、分子量が約５，０００ダルトンを超え、一般に約５，０００〜 約３０，０００ダルトン、さらに一般的には約８，０００〜約１５，０００ダル トンである請求項５８記載の方法。 ６０．結晶性重合体マトリックスが、約２，０００〜約５００，０００ダルトン 、一般に約５，０００〜約１００，０００ダルトン、さらに一般的に約１０，０ ００〜約５０，０００ダルトン、および特に約２０，０００〜約３５，０００ダ ルトンの分子量を有するポリエチレングリコールからなる請求項５３〜５９のい ずれか１つに記載の方法。 ６１．結晶性重合体マトリックスが、約２０〜１２０℃、一般に約３０〜１００ ℃、さらに一般的に約４０〜８０℃の融点を有する請求項５３〜６０のいずれか １つに記載の方法。 ６２．活性物質が、組成物の、約６０重量％まで、一般に約５０重量％までの量 で添加される請求項５３〜６１のいずれか１つに記載の方法。 ６３．デキストリン、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルアパタイト、 リン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸塩のごとき 充填剤が、結晶性重合体と界面活性剤の混合物に、加熱の前もしくは後に添加さ れる請求項５３〜６２のいずれか１つに記載の方法。 ６４．充填剤と活性物質が、組成物の約６０重量％まで、一般に約５０重量％ま での併用量で添加される請求項５３〜６３のいずれか１つに記載の方法。 ６５．活性物質が、ヒトもしくは家畜用の薬物、ビタミンなどの強化剤、消毒薬 、消臭剤、または水性環境に連続的に投与するその外の物質である請求項５３〜 ６４のいずれか１つに記載の方法。 ６６．活性物質が医薬的に活性な粉末である請求項５３〜６５のいずれか１つに 記載の方法。 ６７．粉末が、約０．１μｍ〜約５００μｍ、一般に約０．５μｍ〜約３００μ ｍ、さらに一般的に約１μｍ〜約２００μｍ、特に約５μｍ〜約１００μｍの粒 径を有する請求項６６に記載の方法。 ６８．界面活性剤が、１以上の脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテルか らなる非イオン乳化剤である請求項５３〜６７のいずれか１つに記載の方法。 ６９．界面活性剤が、１２〜２４の炭素原子、一般に１２〜２０の炭素原子の炭 素鎖を有する脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテルからなる請求項５３ 〜６８のいずれか１つに記載の方法。 ７０．界面活性剤が、パルミチン酸またはステアリン酸のエステルおよび／また はエーテルからなる請求項５３〜６９のいずれか１つに記載の方法。 ７１．界面活性剤が、ポリグリコールのエステルもしくはエーテル、ポリエチレ ングリコールのエステルもしくはエーテル、ポリヒドロキシエステルもしくはポ リヒドロキシエーテルおよび／またはソルビタンのエステルもしくはエーテルの ような糖のエステルもしくはエーテルからなる請求項５３〜７０のいずれか１つ に記載の方法。 ７２．界面活性剤が、ポリエチレングリコールモノステアレート、特にポリエチ レングリコール４００モノステアレートからなる請求項５３〜７１のいずれか１ つに記載の方法。 ７３．界面活性剤を、結晶性重合体と界面活性剤の、約２〜５０重量％、例えば 約５〜５０重量％、一般に約１０〜４０重量％、さらに一般的に約１５〜３５重 量％、例えば約２０〜３０重量％の量で添加する請求項５３〜７２のいずれか１ つに記載の方法。 ７４．組成物を、マトリックスが水性相に浸食されている際に、実質的に一定の 表面積が暴露されうるような幾何学的形態に成形する請求項５３〜７３のいずれ か１つに記載の方法。 ７５．組成物が、円筒形ロッドの形態に成形され、目的とする放出期間中は、体 液のような流体に実質的に不溶性でかつこのような流体が透過できないコーティ ングを有し、コーティングが一端もしくは両端に開口を有する請求項７４記載の 方法。 ７６．コーティングをマトリックスおよび活性物質とともに共押出しするか、ま たはマトリックスと活性物質を射出成形、圧縮成形もしくは押出成形し、次いで スプレーもしくは浸漬して浸漬コーティングもしくは溶媒コーティングを行うこ とによって、組成物を成形する請求項７５記載の方法。 ７７．コーティングが、ｌ種以上の実質的に水溶性の結晶性重合体のマトリック スと１種の界面活性剤とからなり、このコーティングが活性物質を含有するマト リックス物質より実質的に低速度で水性相に浸食されるコーティングであり、そ のため、組成物が浸食されている間、活性物質を含有するマトリックスの実質的 に一定の面積が暴露され、その結果、コーティングは、活性物質を含有するマト リックスが浸食されているときに実質的に浸食される請求項７５または７６に記 載の方法。 ７８．コーティングが、マトリックスが浸食された後に崩壊もしくは砕ける請求 項７５または７６に記載の方法。 ７９．組成物を中空円筒の形態に成形する請求項７４記載の方法。 ８０．組成物を中空半球の形態に成形する請求項７４記載の方法。 ８１．組成物を錠剤もしくは板の形態に成形する請求項７４記載の方法。 ８２．活性物質が、結晶性重合体マトリックス中に実質的に均一に分散されるよ うになる請求項５３〜８１のいずれか１つに記載の方法。 ８３．活性物質が、結晶性重合体相と相容性の少なくとも１つの領域と、実質的 に親油性の少なくとも１つの他の領域を有し、その活性物質が結晶性重合体相中 に実質的に均一に分散されるようになる請求項５３〜８２のいずれか１つに記載 の方法。 ８４．界面活性剤を、マトリックス物質に、マトリックスの約０〜２重量％の量 で添加する請求項８３記載の方法。 ８５．結晶性重合体マトリックスと界面活性剤とからなりそのマトリックス中に 実質的に均一に分散された活性成分を任意に含有する層と、 活性成分からなりその活性成分が任意に結晶性重合体と界面活性剤との中に実質 的に均一に分散されている層と、からなる、交互に実質的に横断する層を射出も しくは押出すことによって、組成物を、成形する請求項７５記載の方法。 ８６．交互に横断する層が、それぞれ２つ以上の異なる活性物質を含有する請求 項８５記載の方法。 ８７．請求項５３〜８６のいずれか１つの方法で製造された組成物の各種の個々 の単位をカプセルもしくは錠剤の形で併用することからなる、活性物質を制御放 出する多重単位医薬製剤の製造方法。 ８８．活性物質を水性層に制御放出する組成物の製造方法であって；超吸収性重 合体の粒子を含有する室温加硫ゴム（ＲＴＶゴム）と少なくとも１つの活性物質 とを併用して、超吸収性重合体の粒子が実質的に均一に分布し、また組成物の表 面の実質的に近傍に存在し、組成物中、活性物質が実質的に均一に分散しおよび ／またはマトリックス内の幾何学的に境界が明らかな領域内に位置するマトリッ クスを作製することからなり、その結果、水性層の液体がマトリックス内を制限 された速度で拡散することが可能で、そのため超吸収性重合体の粒が膨潤し、膨 潤した粒子の近傍のマトリックスを局部的に破壊し、活性物質が、そのマトリッ クス中の分布にしたがって特異的に制御されたしかたで放出される製造方法。 ８９．触媒と、任意に架橋剤をマトリックス物質に添加する請求項８８記載の方 法。 ９０．ＲＴＶゴム物質、超吸収性重合体、および触媒促進剤および／または架橋 剤を、室温で撹拌しながら混合し、得られた混合物に、活性物質を、撹拌する前 もしくは撹拌しながら添加し、混合物を成形する請求項８８または８９に記載の 方法。 ９１．組成物を押出成形法、共押出成形法、射出成形法または圧縮成形法で成形 する請求項８８〜９０のいずれか１つに記載の方法。 ９２．ＲＴＶゴムが、ポリジメチルシロキサンに基づいた１種もしくは２種の成 分のＲＴＶシリコーンエラストマーからなる請求項８８〜９１のいずれか１つに 記載の方法。 ９３．超吸収性重合体粒子が、水などの液体を吸収した際に半固体状態を保持す ることができ、かつ自己重量の少なくとも約１０倍の水、一般に自己重量の少な くとも約１００倍の水、特に自己重量の少なくとも約２００倍の水を吸収するこ とができる請求項８８〜９２のいずれか１つに記載の方法。 ９４．超吸収性重合体粒子が、体液を吸収した際に半固体状態を保持することが でき、かつ自己重量の少なくとも約５倍の体液、一般に自己重量の少なくとも約 ２０倍の体液、特に自己重量の少なくとも約４０倍の体液を吸収することができ る請求項８８〜９３のいずれか１つに記載の方法。 ９５．超吸収性重合体が、ポリアクリル酸、変性ポリアクリル酸、カルボキシメ チルセルロース、変性カルボキシメチルセルロースおよび／または架橋ポリビニ ルピロリドンからなる請求項８８〜９４のいずれか１つに記載の方法。 ９６．超吸収性重合体を、マトリックスの、約５〜７５重量％、一般に約１０〜 ５０重量％、さらに一般的に約２０〜２５重量％の量で添加する請求項８８〜９ ５のいずれか１つに記載の方法。 ９７．活性物質を、組成物の、約６０重量％まで、一般に約５０重量％までの量 で添加する請求項８８〜９６のいずれか１つに記載の方法。 ９８．活性物質が、ヒトもしくは家畜用の薬物、ビタミンなどの強化剤、消毒薬 、消臭剤または水性環境に連続的に投与されるその外の物質である請求項８８〜 ９７のいずれか１つに記載の方法。 ９９．活性物質が医薬的に活性な粉末である請求項８８〜９８のいずれか１つに 記載の方法。 １００．粉末が、約０．１μｍ〜約５００μｍ、一般に約０．５μｍ〜約３００ μｍ、さらに一般的に約１μｍ〜約２００μｍ、特に約５μｍ〜約１００μｍの 粒径を有する請求項９９記載の方法。 １０１．マトリックスが水性相中で浸食されるときに、実質的に一定の表面積を 暴露させることが可能な幾何学的形態に、組成物を成形する請求項８８〜１００ 記載の方法。 １０２．組成物を円筒形ロッド形に成形し、これに、目的とする放出期間中、実 質的に体液のような流体に不溶性でかつこのような流体を透過しないコーティン グを設け、このコーティングが一端もしくは両端に開口を有する請求項１０１記 載の方法。 １０３．コーティングをマトリックスおよび活性物質とともに共押出しするか、 またはマトリックスと活性物質を、射出成形、圧縮成形もしくは押出成形し、次 いでスプレイもしくは浸漬して浸漬コーティングもしくは溶媒コーティングを行 うことによって、組成物を成形する請求項１０２記載の方法。 １０４．組成物を中空円筒形に成形する請求項１０１記載の方法。 １０５．組成物を中空半球形に成形する請求項１０１記載の方法。 １０６．組成物を錠剤もしくは板の形態に成形する請求項１０１記載の方法。 １０７．活性物質を、マトリックス内に実質的に均一に分散させる請求項８８〜 １０６のいずれか１つに記載の方法。 １０８．マトリックスからなり、活性成分が任意にマトリックス内に実質的に均 一に分散されている層と、活性成分からなり、活性成分が任意にマトリックス物 質内に実質的に均一に分布されている層と、 からなる交互に実質的に横断する層を、射出もしくは押出すことによって、組成 物を成形する請求項１０２記載の方法。 １０９．交互に横断する層がそれぞれ２種以上の異なる活性物質を含有する請求 項１０８記載の方法。 １１０．請求項８８〜１０９のいずれか１つに記載の方法によって製造された、 組成物の各種の個々の単位を、カプセルもしくは錠剤の形で併用することからな る、活性物質を制御放出する多重単位医薬製剤の製造方法。