JPH05502894A - 放出制御性製剤及び方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 放出制御性製剤及び方法 発明の分野 本発明は放出制御性・徐放性投薬形態及び就中、化粧品、栄養剤、家事用剤、農 薬及び工業化学薬品等の活性組成物の放出制御・徐放送達を達成するのに好適な 重合物マトリックス又は複合体に関する。

発明の背景 重合物担体を用いた医薬組成物の送達は周知の技術である。

ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）に許与された米国特許ＮＣＬ４．６１５．６９ ７はこの主題について優れた検討を行っている。特に口腔投与用の生体粘着性（ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）組成物に関するものである。ロビンソン特許に開示さ れている口腔送達システムは、公知の生体粘着剤を利用し、口腔内に重合物系を 挿入後、そこに保持するようにしたものである。薬物は生体粘着性マトリックス から放出され、口腔内膜へと吸収される。ロビンソン特許に開示の組成物は、溶 解度の制限や極性の関係で、あるいはｐＨにより劣化したり、酵素作用を受けた り、又は経口摂取後の肝臓や消化器官の酵素による初回通過（ｆｉｒｓｔ　ｐａ ｓｓ）代謝に起因して、生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が 低い治療薬の経粘膜送達手段を提供している。しかしながら、このような送達シ ステムは、汎用されているにもかかわらず、実際の適用に際しては欠点がいくつ かある。米国特許Ｎｔ１４．９００．５５２は、口腔自身の中で長期間に亘り活 性成分を放出するための組成物を提供している。同特許の組成物は、口腔内壁に 付着したまま口腔内で活性成分を送達することのできる三層ラミネートフィルム 片を含んでなる。該三層ラミネートフィルム片は水和可能で生体粘着性の基質層 、非粘着性貯層（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）及び該基質層と貯層の間に挟まれ、かつ 両層に結合している水不透過性バリアーとを含むものである。かかる組成物はそ の性質上、目的とする組成物を得るには、煩雑な製剤技術を必要とする複雑な構 造となる。

アルギン酸はその塩も含め、活性組成物投与用生体粘着性組成物を得るために各 種の形態で種々組み合わせて用いられている。その−例として、架橋アルギネー トガムゲルの利用かエテ（Ｅｔｅｓ）らに付与された米国特許Ｎ（Ｌ３．６４０ ，７４１に記載されており、これらは生体粘着剤として用いられるのに適してい る記載される。

生体粘着剤による方法に代わる方法として、ドロップ（ｌｏｚｅｎ−ｇｅ）　、 キャンディ−１棒つき飴、チューインガム等が活性組成物の送達用に繁用されて いる。代表的な例として、慣用の複合炭水化物、でんぷん、天然及び合成ポリマ ー等のような遅溶性あるいは崩壊の遅い物質に活性薬剤を担持させたものか挙げ られる。溶媒和や崩壊による送達システムのタイプでは、マトリックスが唾液と 接触後、溶解又は崩壊するに伴い活性薬組成物が放出される。

チューインガムの送達システムとしては、口内では溶解も崩壊もしないポリブタ ジェンで代表されるようなゴム様重合物か用いられる。噛んだり咀噌する結果と して、活性組成物か重合物マトリックスを通って製品の表面まで拡散、移行し、 最終的に活性組成物が唾液と混合されることにより活性組成物が放出される。

上述の送達システムのいずれのタイプも、活性組成物の放出速度か咀哨作用の個 体差に大きく影響されるという短所かある。

さらに、糖の存在や咀哨作用が唾液の分泌を刺激するために有効に放出される時 間が限られる。加えて製剤中に糖が多く存在すると細菌の成長を促し、歯疾患・ 歯周疾患を引き起こす。

先行技術の送達方法には上記した短所があるため、先行技術システムのかかる欠 点を克服した活性組成物の口内、口腔及び歯肉送達に適した送達システムへの要 求かかねてよりある。

また、非経口投与に適した放出制御性送達システムの開発への関心も高い。生物 分解性移植片、リポソーム、注射可能なマイクロスフェア、注射可能なマイクロ スポンジ、「セルフデボ（ｓｅｌｆ　ｄｅｐｏｔ）Ｊ（自己蓄積）注射といった 多岐にわたる高度な方法か文献に報告されている。いずれのタイプの放出制御性 送達システムにおいても多くの制限がある。容易に製造できかつ非経口投与でき る、現在の利用可能な投与システムを用いた送達システムがめられている。本発 明によれば、注射時には流体であるが、体内でヒドロゲルマトリックスを形成し 数日から何ケ月もの期間にわたって活性成分の放出が制御される送達システムの 設計か可能である。

やけとの治療や創傷の治療投薬の場合は、活性薬剤の局所投与用の特別な送達シ ステムか必要となる。このような条件下では、患部局所は非常に損傷しやすいの でさらに外傷が加わるのは極力抑えなければならない。活性薬剤を制御しながら 局所に送達するために液剤、スプレー、ゲル、薬物含有包帯及び液状スキンか文 献に報告されているが、それぞれ欠陥かある。さらに、例えば乾癖、皮膚炎、眼 感染症等に例示されるような皮膚科、眼科領域では、又別の要件か加わり、特定 部位に又は体の広い範囲へ局所薬効作用か及ぶ制御送達システムか必要となる。

もう一つの関心がもたれている適用領域としては、特定部位や標的器官への化学 療法剤や放射線医療剤の送達があげられる。

このような適用において効果的に治療を行なうためには、例えば腫瘍細胞や機能 九進腺等のような特定部位に活性薬剤を高濃度で送達することが要求される。磁 気的フォーカシングのような外部装置によって処理する「デボ」デリバリ−（” Ｄｅｐｏｔ”ｄｅｌｉｖａｒｙ）又は「デリバリ−・デポＪ　（”ｄｅｌｉｖｅ ｒｙ　ｄｅｐｏｔ”）により標的器官内に薬物を含有させることが報告されてい るが、複雑に公知技術を組み合わせて駆使するためいきおいさらに望ましくない 複合化をひきおこし、別な条件が加わってくる。

日焼は止めのような化粧品を放出側画性や徐放性にし、改善された特性や有用性 を化粧品に付与することもめられている。

同様に、除草剤、肥料といった農薬や、漂白剤、家屋洗剤といった家庭用剤の放 出制御や徐放に対する欲求も存在しており、いずれもが目指すところはこれらの 剤に改良された特性や有用性を付与することである。

本発明が解決しようとするもう一つの課題は、「口内乾燥」として知られる生理 学的状態、すなわち不快感や睡眠障害の原因となる状態（口内乾燥症と称される こともある）の処置用組成物及び処置方法を提供することである。現在のところ 、綿球、スポンジ等が口内乾燥の不快感を緩和すべく用いられているものの、こ の方法では綿やスポンジか睡眠中に誤って飲み込まれてしまう可能性があり好ま しくない。

発明の要旨 本発明は一つには、所望により水および／または他の共存溶媒の存在下にてカル シウムボリカーボフィル（ｃａｌｃｉｕｍ　ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）タイ プ組成物を活性薬剤と共に用いて形成される重合物送達システムを提供する。得 られる製品は、特に医薬等の活性組成物の担体又は被覆剤として、また医薬用途 の賦形剤、活性体及び中間生成物用被覆剤として基質（例えば顆粒、糖晶、錠剤 等）の溶出を遅らせるために有用であり、これにより活性組成物の速度制御され た放出を達成するための手段が提供される。本発明は幾つかの利点や長所をもた らすが、その一つとして、医薬のような活性組成物を一定期間にわたって口、口 腔または歯肉の皮膚や粘膜に制御しながら放出するための改良組成物および方法 が挙げられる。この皮膚適用組成物は、それらが接触する皮膚や粘膜への刺激が ほとんどなく実質的にどんな医薬や化粧品も含有させることができる。

本発明はまた、治療に有効な量の活性組成物を含有する重合物担体を用いる放出 制陣性処置方法を提供するものであり、その方法においては、所望により水の存 在下にて、カルシウムボリカーボフィルタイブ成分と活性組成物との相互作用に よって重合物複合体担体か形成され、その後例えば皮膚又は粘膜の処置すべき部 位に、治療に有効な量の活性組成物かマトリックスから放出されるのに十分な時 間、前記活性組成物を接触させて用いる。

本発明はさらに、投与後体内あるいは適用部位で形成される「複合ヒドロゲル」 である重合物担体と治療に有効な量の活性組成物とを用い、数日から数カ月にわ たってマトリックスからの活性薬剤の放出を制御する放出制御性処置方法を提供 する。

この組成物は、ポリマー相と液相との二つの部分からなる系として提供される。

これら二相を再構築すると、系は最初は流動状態を保持するため内部に送達する ことができるが、いったん注射されると短時間のうちに高度な構造をもつヒドロ ゲルマトリックスが形成され、マトリックス内に分散している薬物のような活性 薬剤が制御されながら送達される。

本発明はさらに、局所適用の放出制御効果システムを提供する。この処置システ ムには局所的に適用して２．３秒以内に凝固する塗布型（ｐｏｕｒａｂｌｅ）液 剤（又は粉末ならば水と接触させた後に適用して２．３秒以内に凝固するもの） が含まれる。この送達システムは、−例として、ポリマー相と液相とを含む二相 系からなっていてもよい。活性医薬は両相のいずれか一方に存在していても、両 相に存在していてもよい。両相を適用前に十分に混合してもよい。本発明の製剤 のあるものは、粘稠度が高く処置部位全体にわたって塗布することかでき、放出 制御性ヒドロゲル系を形成するものであってもよい。このような系にすることに より、マトリックス内に分散している薬物が適用した局所に拡散していく。マト リックスのヒドロゲル本来の性質のため、保護バリヤーが局所からマトリックス 内への物質の自由な拡散を可能にし、通気性のある保護バリヤーとして機能する のである。

本発明は別の側面として、活性薬剤と賦形剤とを含有する組成物を用いて特殊な 「移植」タイプデバイスを形成させ、所望の部位（例えば癌化腫瘍、機能冗進腺 等）に化学療法剤や放射線医療剤を標的をしぼって投与する方法を提供する。移 植デバイスは水と接触すると重合し、活性薬剤の放出を制御する複合マトリック ス系を形成する。この系は所望によりポリマー相と液相の二相系からなっていて もよい。二相か混合されると系は短時間の間は流動状態を保つので投与可能であ ・る。適用部位でいったん内部構造が構築され、標的患部の領域内で活性薬物を 含有する複合ヒドロゲルマトリックスが形成される。カルシウムポリカーボッイ ルと他の賦形剤ならびに活性薬剤を含む重合物送達システムは、流動性を維持す るために非極性溶媒や共存溶媒を用いて形成させてもよい。いったん注射される と、細胞間および／または細胞内の水が浸透し、ヒドロゲルマトリックス形成を 活性化し、制御性薬物送達システムが達成される。

本発明によれば、注射時は流動体であるが、体内では重合してヒドロゲルマトリ ックスを形成し、その結果数日から何カ月もの期間にわたって活性成分の放出を 制御することができる送達システムの設計が可能である。

上記のように、本発明は化粧品、家庭用剤、農薬、工業化学薬品、栄養剤のよう な活性薬剤の放出制御性・徐放性組成物を提供するものである。このような組成 物は通常の適用法に従い用いてよいが、活性薬剤を制御放出・徐放する形態て存 利な結果が得られる。よって、このような活性成分を含む本発明の組成物は、よ り有効寿命が長く、また含有する活性薬剤の毒性を減らすように機能することか できる。

加えて本発明は、口内乾燥または口内乾燥症の処置用組成物および処置方法を提 供する。該組成物はウエノｚ　−（ｗａｆｅｒ）のような口内に挿入するのに適 した形態のポリカーポフイルを含有する。ボリカーボフイルは口内に挿入する前 に水和しておくのか好ましい。

本発明は、もう１つの側面として、ポリカーボフィルタイブ組成物またはその塩 とアルギン酸またはその塩とを二価カチオンの存在下にて相互作用させて形成さ れる重合物複合体である生体粘着性組成物を提供する。本発明の上記重合物複合 体の性質により生体粘着性が発揮される。これらの重合物複合体は、ボリカーボ フィル成分とアルギン酸成分の両成分の間で複合体が形成する前に、両成分のい ずれか一方に医薬のような活性組成物を配合しておくことにより、活性組成物を 含有せしめることができる。

本発明はまた、重合物複合体担体と治療に有効な量の活性組成物を用意しく当該 重合物複合体担体は、ポリカーポフイル成分とアルギン酸とを、二価カチオンと 活性組成物との存在下にて相互作用させて形成される）、上記組成物を、治療に 有効な量の活性組成物が複合体から放出されるのに十分な時間、処置すべき皮膚 や粘膜の部位に接触させることからなる放出制御性処置方法を提供する。

本発明の他の利点や特徴は下記する詳細な説明、実施例および請求の範囲から当 業者には明らかになろう。

好適な実施態様の詳細な説明 カルシウムポリカーボッイル−活性薬剤−（所望により）水から形成される組成 物 本発明は、放出制御性担体として使用できる重合物送達システムおよびこのよう なシステムの使用法に関する。本発明の送達システムは、カルシウムポリカーボ フィルタイブ組成物と活性薬剤とを所望により水の存在下にて用いて形成される 。カルシウムカチオンを、ポリカーボフィルタイブ組成物の塩の形で最初から存 在させることが好ましい。

水が存在すると、本発明のマトリックスは、粘稠度の点でガム／スポンジ様であ り、例えば錠剤、ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）　、キャンディ−１顆粒、半割と いった形態であってよいマトリックスから活性成分が溶出したり拡散したりする のを遅らせる働きをする複合ヒドロゲルを形成することにより放出制御効果を発 揮する。該ヒドロゲルマトリックス系は、施用時に形成されてもよく、このよう な方法は、やけどや創傷の処置、眼の感染症や炎症等の皮膚科や眼科の障害の処 置に、また活性薬剤を非経口的にあるいは局所的に投与するのに特に有用である 。

カルシウムポリカーボッイルは水および所望により共存溶媒と接触すると、数分 のうちに凝固してゴム状の塊、あるいは例えば適量の水を加えた場合には非常に 固い塊であるような凝集性ヒドロゲル素材になる。このような凝集性素材は、ゴ ム／スポンジ様の粘稠度を有していてもよく無味無臭である。さらに、該組成物 は唾液にさらされても容易には溶解も崩壊もせず、軽く噛んだり咀噌したりして もそのまま維持される。該組成物はさらにマトリックス内でまたはマトリックス から溶解性物質か溶出したり拡散したりするのを遅らせるように作用して、それ ら溶解性物質の放出を制御することかできる。

カルシウムボリカーボフィル、活性薬剤及び水から得られるマトリックスは、適 当な大きさや形の小片に切った重合物ヒドロゲルマトリックスであってもよい。

得られた製品は乾燥することにより任意の固さや、含水度をもつものにすること かできる。その代わりに、カルシウムボリカーポフィルを単に活性薬剤や所望に より他の賦形剤と共に混合し、好ましい組成物を形成してもよい。カルシウムボ リカーホフイルは、他の共存溶媒の存在下または不存在下、水と混合し、あるい は水なして有機溶媒と混合し、顆粒化し、要すれば所望の初期乾燥重量含水率に 乾燥して、慣用の打錠方法により錠剤としてもよい。得られた製品はドロップ、 半割またはガムの形にしてもよく、さらに例えばゼラチンカプセルに充填したり 、打錠したり、粉砕して乾燥粉末や顆粒にしてもよく、さらに所望によりコーテ ィングしてもよい。

更に本発明の組成物か投与時に形成される場合には、摂取型または移植型大型丸 薬（ｂｏｌｕｓ）であってもよく、これらは非経口で注射により投与され、時間 の経過につれて活性組成物か制置された形で放出されていく。

カルシウムボリカーポフィルを、所望により水、ヒドロコロイド、ポリオールま たは共存溶媒の存在下にて活性薬剤と相互作用させることにより、種々の溶解度 をもつ重合物ヒドロゲル複合体か形成される。この溶解度に活性薬剤のマトリッ クスからの溶出は影響を受ける。活性薬剤の制御された放出速度は、一つには複 合体を形成させるために最初から水および／または共存溶媒が存在する場合には それらの量に左右され、また一つには場合により存在する重合物や他の賦形剤（ ヒドロコロイドおよび／または炭水化物を含む）の相互作用に左右される。医薬 等の活性薬剤は、スポンジマトリックス中を拡散したり浸出したりすることによ りあるいはマトリックスか徐々に破壊していくことにより放出される。医薬等の 活性薬剤は数カ月に及ぶ長期間にわたって、制御しながら放出され得る。代表的 な例として、持続期間は移植大型丸薬（ｂｏｌｕｓ）等の場合、数週間から数日 （１〜３日程度）である。経口投与咀咽型の製品の場合、放出持続期間は通常少 なくとも約４〜１２時間であり、典型的な例では、約１時間半からそれ以上であ る。

アルギン酸成分含有生体粘着性組成物 生体粘着性組成物が望まれる場合には、ポリカーポフィルタイブ組成物とアルギ ン酸成分とを二価カチオンの存在下にて相互作用させて重合物複合体を形成させ てもよい。二価カチオンは、ボリカーボフィルタイブ組成物の塩の形で最初から 存在させておくことが好ましい。該組成物はまた、典型的な例として、重合物複 合体の中に配合された有効量の活性組成物を含有する。

上述のように、本発明の重合物複合体はその構造から生体粘着性であると考えら れる。アルギン酸成分自体が生体粘着性剤なので、種々の度合いの生体粘着性か 発揮される。ボリカーポフィル成分の好ましい形であるカルシウムボリカーポフ ィルは生体粘着性を有しない。

生体粘着性なる用語が本明細書中で用いられる場合、水和するとインビボおよび ／またはインビトロで粘膜組織表面に付着する物質をいう。このような付着によ って重合物複合体か粘膜上に局在する。

アルギン酸を用いて作られた本発明の組成物は、ヒト等の動物の皮膚や粘膜上に 用いるように設計されており、本組成物か膨潤するのに十分な量の水の存在下で これら皮膚、粘膜上に付着する。本組成物が活性組成物を含有している場合には 、粘膜や皮膚に付着して、接触している体の領域に一定期間にわたって活性組成 物を制御しながら放出し、活性組成物が少なくとも接触している体の領域近辺で 吸収や吸着の形で取り込まれるようになっている。

活性組成物 本発明において有用な活性組成物は、一般に医薬、化粧品、栄養剤、家庭用剤、 工業化学薬品及び農薬の中から選択される。

固体及び液体の活性組成物を含め、実質上上記のいかなる薬剤も本発明に用いる ことができる。

活性組成物は単独で用いてもよく、また２種またはそれ以上の混合物として用い てもよい。

本発明に使用される活性薬剤が家庭用剤である場合としては、例えば、空気洗浄 剤、塩素漂白剤のような漂白剤、洗剤、魚類貯蔵庫保存剤等が挙げられる。

本発明に使用される活性薬剤が化粧品である場合としては、例えば、日焼は止め 、皮膚柔軟剤、湿潤剤、皮膚軟化剤（エモリエント）等か挙げられる。

本発明に使用される活性薬剤が栄養剤である場合としては、ビタミン、ミネラル またはそれらの複合剤が挙げられる。

活性薬剤か農薬である場合としては、例えば除草剤、殺虫剤、殺菌剤、殺鼠剤、 植物栄養剤、成長ホルモンまたはこれら１種以上を組み合わせたもの等が挙げら れる。

活性剤か医薬である場合としては、体内状態の治療剤、精神衛生状態の治療剤、 抗生物質、化学療法剤、抗炎症剤、高分子量蛋白質やペプチド系治療剤等いかな る医薬であってもよい。

医薬の例としては、心血管系状態を治療する薬剤、例えばクロロチアジド（利尿 薬）、プロプラノロール（抗高血圧薬）、ヒドララジン（抹消血管拡張薬）、イ ソソルビドまたはニトログリセリン（冠状血管拡張薬）、メトプロロール（ベー ター遮断薬）、プロ力インアミド（抗不整脈薬）、クロフィブラート（コレステ ロール低下薬）またはクマツン（抗凝固薬）：内部状態を治療する薬剤、例えば 複合エストロゲン（ホルモン）、トルブタミド（抗糖尿病薬）、レボチロキシン （甲状腺状態）、プロバンチリン（鎮痙薬）、シメチジン（制酸薬）、フェニル プロパツールアミン（抗肥満薬）、アトロピンまたはジフェンキサラード（下痢 止薬）、ドクセート（緩下剤）またはプロクロルペラジン（制吐薬）：精神衛生 状態を治療する薬剤、例えばハロペリドールまたはクロルプロマジン（トランキ ライザー）、ドキセピン（精神賦活薬）、フェニトイン（抗痙彎薬）、レボドー パ（パーキンソン治療薬）、ベンゾジアゼピン（抗不安薬）またはフェノバルビ タール（鎮静薬）：例えばフルオロメトロン、アセトアミノフェン、ツェナセチ ン、アスピリン、ヒドロコルチゾンまたはブレシメンのような抗炎症薬；例えば ジフェンヒドラミン塩酸塩またはデキスクロルフエニラミンマレイン酸塩のよう な抗ヒスタミン薬：例えばスルファニルアミド、スルファメチゾール、テトラサ イクリン塩酸塩、ペニシリンおよびその誘導体、セファロスポリン誘導体または エリスロマイシンのような抗生物質；例えばスルファチアゾール、ドキソルビシ ン、シスプラチンまたはニトロフラゾンのような化学療法剤、例えばペンシカイ ンのような局所麻酔薬；例えばジキタリスまたはジゴキシンのような強心薬：例 えばコディンリン酸塩、デキストロメトルファンまたはイソプロテレノール塩酸 塩のような鎮咳薬および去痰薬；例えばクロルヘキシジン塩酸塩またはへキシル レゾルシノールのような経口防腐薬２例えばリゾチーム塩酸塩またはデキストロ ナーゼのような酵素；例えばエストロゲンのような避妊薬：例えばチモロールま たはゲンタマイシンのような眼治療薬等が含まれる。さらに医薬治療剤には、例 えば口締病（ｆｏｏｔ−ａｎｄ−ｍｏｕｔｈ　ｄｉｓｅａｓｅ）に対するワクチ ン中の活性成分として有用な、米国特許Ｎｏ、　４．１４０．７６３に記載され た口締病ウィルスのＶＰ３キャプシド蛋白（または他の用語体系てはＶＰ　Ｔｈ ｒおよびＶＰＩキャプシド蛋白として知られている）、インシュリンまたはイン ターフェロンのような完全蛋白。

ポリペプチド治療薬、例えばエンドルフィン、ヒト成長ホルモンまたはウシ成長 ホルモン、あるいはさらに低分子量のポリペプチドまたはこれらのペプチドをサ トクリフェ（Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　２１ ９．６６０−６６６　（１９８３）に記載された蛋白質キャリアーに結合させた 複合体も含まれる。

本発明に従って経口的に投与できる医薬としては例えば、エフェドリン、デスオ キシエフェドリン、フェニルエフリン、エピネフリン等のようなアドレナリン作 用薬、フィゾスチグミン、ネオスチグミン等のコリン作用薬、アトロビン、メタ ンテリン、パパベリン等の鎮痙薬、クロリソンダミン等のクラーレ作用剤、フル フェナジン、クロルプロマジン、トリフルプロマシン、メフェネシン、メブロバ メート等のトランキライザーや筋弛緩薬、アミトリブチリン、ノルトリブチリン 等の抗うつ薬、ジフェンヒドラミン、シメンヒドリナート、トリベレンアミン、 ベルフェナジン、クロルプロフェナジン、クロルブロフェンピリダミン等の抗ヒ スタミン薬、ラウオルフィア、レセルピン等の高血圧治療薬、ペンドロフルメチ アジド、フルメチアジド、クロロチアジド、アミノトレード、プロプラノロール 、ナドロール、メトプロロール、アテノロール、プロカインアミド等の強心薬、 カプトグリル、エナラプリル等のアンジオテンシン転換酵素阻害剤、テオフィリ ン等の気管支拡張薬、テストステロン、プレドニゾロン等のステロイド、抗菌剤 （例えばスルファジアジン、スルファメタシン、スルファメタシン、スルフィシ キサゾール等のスルホンアミド類；クロロキノン等の抗マラリア剤：テトラサイ クリン、二スタチン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、セフラジンおよ び他のセファロスポリン類、ペニシリン、半合成ペニシリン類、グリセオフルビ ン等の抗生物質）、抱水クロラール、フェノバルビタールおよび他のバルビター ル類、グルテチミド等の鎮静剤、イソニアシト等の抗結核剤、アスピリン、アセ トミノフェン、プロポキシフェン、メペリジン、イブプロフェン等の鎮痛剤等が 挙げられる。これらの物質は、遊離体として用いても、また塩（例えば酸付加塩 、アルカリ金属塩のような塩基性塩）の形て用いてもよい。同様なあるいは異な る生理学的活性を有する他の治療薬を本発明の範囲に含まれる医薬製剤に用いて もよい。

任意成分 活性薬剤の制御された放出速度は、水や極性または非極性の共存溶媒を用いたり 、その量を変えたり、マトリックスの物理的、化学的特性を変えるように作用す る炭水化物やハイドロコロイド等の他の成分を包含させたりすることにより変性 される重合物マトリックスの構造に左右される。例えば、メチルセルロース等の セルロースエーテル類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロー ス等のセルロースアルキルヒドロキシレート類、カルボキシメチルセルロースや カルボキシエチルセルロース等のセルロースアルキルカルボキシレート類、およ びカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシエチルセルロースナトリ ウム等のセルロースアルキルカルボキシレート類のアルカリ金属塩類であるセル ロースポリマー類、ならびにカルボキシポリメチレン（分子量２．５〜３゜５百 万）、アカシアガム、グアガム、トラガントガム、キサンタンガム、アルカリ金 属またはアルカリ土類金属カラゲナート、およびアルギン酸、アルギン酸アンモ ニウム塩、アルギン酸ナトリウム塩またはそれらの混合物のようなアルギン酸類 等か補助ヒドロコロイドに用いられる。ショ糖、キシロース、マンニトール、グ ルコース、デンプン、プルロニック０、界面活性剤、リン酸カルシウム等の無機 塩等の単純または複合炭水化物やポリオールもヒドロゲル構造の変性に用いるこ とができる。

本発明組成物中に存在させてもよい他の成分としては、例えば、−スペアミント 油、ペパーミント油、シンナムアルデヒド、セチルピリジニウムクロライド、メ ントールサッカリンナトリウム、グリシリジン、モルトシロップ、クエン酸、酒 石酸、レモン油、カンキツ系フレーバー等の口臭洗浄剤や香料、フルオライドナ トリウム等、例えばクロロブタノール、クロロチモール、クロロへキシジン、そ の塩等の歯周病の治療・予防用抗歯苔／抗菌剤、例えばペンシカイン、リンドカ イン等の歯痛止め成分等が挙げられる。

活性組成物とともに、１種以上の助剤を加えてもよい。有用な助剤としては、例 えばカルシウムイオンと結合し、医薬が粘膜を通って血流中へと輸送されるのを 助けるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート化剤が挙げられる 。助剤の他のグループの例としては、やはり医薬か粘膜を通って血流中へと輸送 されるのを助ける働きをする塩化ベンザルコニウムのような四級窒素含有化合物 が挙げられる。

上述の成分に加え、所望の加工を施したり、活性成分の分散性や安定性の向上な どの物理的特質を付与する目的で、当業者に入手可能な製薬的に許容される各種 添加物の中から選ばれる他の添加物を配合してもよい。活性成分に加えて用いて もよいこのような添加剤としては下記物質が挙げられる。例えばパラヒドロキシ 安息香酸アルキルエステル類、抗酸化剤、抗菌剤等の安定化剤／保存剤二例えば 、アルミニウムレーキ、二酸化チタニウム等の着色剤：例えば、ケイ酸マグネシ ウム、ケイ酸無水物、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミ ニウムマグネシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤／崩壊調節剤ニステアリ ン酸とその塩：バルミチン酸；タルクおよび他の乳濁化剤、分散化剤、結合剤、 増粘剤等の公知物質等である。

ポリカーボッイル成分 ポリカーホフィルタイブ組成物成分を形成するのに好適なものとしていくつかの タイプのものが挙げられる。当該ポリマーは、複数の繰り返し単位（うち少なく とも約８０％か少なくとも１カルボキシル官能基を存する）と、約０．０５〜約 １５％の実質的にポリアルケニルポリエーテルを含まない架橋剤（但し、上記百 分率はそれぞれ未重合繰り返し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有し てなる。より好ましい実施態様では、繰り返し単位のうち少なくとも約９０％が 少なくとも１カルボキシル官能基を有し、さらにより好ましい実施態様では、繰 り返し単位のうち少なくとも約９５％か少なくとも１カルボキシル官能基を有す る。最も好ましくは、この物質はカルボキシル官能性モノマーと架橋剤のみを重 合した反応生成物である。

またより好ましい実施態様では、本成分は約０．１〜約１重量％の重合架橋剤を 含んでいるのかよい。カルシウムボリヵーポフィルとして本成分を含有させる時 は、５％〜２５％、好ましくは１８％〜２２％のカルシウムを該ポリマー酸のカ ルシウム塩として含有させる。この種のポリマーのあるものは、「カルシウムポ リカーポフィルＪ　（ｃａｌｃｉｕｍ　ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）の一般名 で市販されている。

本発明で宵月に用いられるポリカーボフィルタイブ組成物ポリマーは、従って少 なくとも８０重量％がモノエチレン性不飽和カルボキシ官能性であるモノマーと 約０．０５〜約１．５重量％の実質上ポリアルケニルポリエーテルを含まない架 橋剤、及びカルシウムボリカーポフィルとして存在する場合には、１８〜２２％ のカルシウムの共重合反応生成物として定義される。

上記した二成分に加え、ポリカーボフィルタイブポリマーとしては、ヘキシルア クリレート、ブチルメタクリレート、メチルクロトネートのような前記酸の１種 以上の０１〜Ｃ６アルキルエステル：ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロ キシプロピルアクリレート、テトラエチレングリコールモノアクリレート等の２ 〜３個の炭素原子を含み、１分子あたり平均約１〜４個のオキシアルキレン基を 含む上記酸のヒドロキシアルキレン官能性エステル類；メタクリルアミド、アク リルアミドおよびＮ−メチルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアクリルアミドのような上記アミドのＣＩ〜Ｃ４モノ−およびジ− アルキル誘導体；スチレン等の上記カルボキシル官能基含有モノマーおよび架橋 剤と共重合可能なものとして当該技術分野で公知である重合モノエチレン性不飽 和繰り返し単位も含まれる。該ポリマーはモノエチレン性不飽和カルボキシ官能 性モノマーと架橋剤のみて製造されるのか最も好ましい。

本発明において宵月な（カルシウム）ポリカーボフィルタイブ組成物は、過酸化 ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等のような開始剤を用い慣用されてい るフリーラジカル重合技術によって調製することがてき、水性溶媒中で重合でき 、蒸気作用により凝集することがない。市販されている特に好ましいポリカーボ ッイル成分は、Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ社（Ｂ、Ｆ、　ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｏ、 　、オハイオ州、クリーブランド）からカルシウムボリカーボフィルという名で 販売されている素材である。合衆国薬局方（１９９０年版、合衆国局方会議、メ リーランド州、ロツクヴイル）の２１８頁には、カルシウムボリカーボフィルは 、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸のカルシウム塩であり、カルシ ウム含量が１８％以上２２％以下であり、吸収力試験でＩｇの粉末あたり３５ｇ の炭酸水素ナトリウム溶液を吸収する旨が示されている。

ポリカーボッイル成分は、組成物にアルギン酸か含まれない場合はそのカルシウ ム塩の形で存在させる必要がある。カルシウムはポリカーボッイルの重量に対し 約５〜約２５％、好ましくは、約１８〜約２２％の量で存在させるのがよい。最 も好ましくは、カルシウムカチオンはポリカーボフィルタイブ組成物の塩として 最初から存在させるのかよい。しかしながらこれとはちかって、塩化カルシウム 、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム等のようなカルシウムイオン含有化 合物として加えてもよい。

ポリカーボフィルタイブ組成物と水との相互作用が望まれる場合は、ｐＨ約１〜 約１３、好ましくはｐＨ約２．０〜約９．５にすべきである。このようなｐＨで 相互作用させれば、ポリカーボフィルタイブ組成物と水とか所望の構造を確実に 形成する。

ポリカーボフィルタイブ成分は適当ないかなる手段にて水と相互作用させてもよ い。水は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル等の他の共存溶媒と、重合物ヒドロゲル形成に効果のある色々な割合で混合し てよい。

活性薬剤の配合 本発明の組成物は、重合物マトリックスと活性組成物との均一混合物であり、各 種の成分を混合することにより投与時に形成される混合物も含まれる。ここで「 均一混合物」とは、組成物の成分が実質的に均一に混合され、これらの成分がい ずれも局在していることがないことを意味する。本発明の液体組成物の中には施 用時に均一に混合された状態にするため、使用直前に軽く攪拌する必要のあるも のもある。二相からなる製剤においては、ポリマー相と液相とが施用直前に混合 される。いったん二相が混合されると、組成物は上述のような状態になる。もし くは、非極性溶媒と共存溶媒中のポリマー組成物を、例えば、非経口的または局 所的に体内または体上に投与し、投与された部位の体液によってヒドロゲルの形 成か完了するような形で投与してもよい。

水を全く使用しない場合、またはカルシウムボリカーポフィルを水と相互作用さ せる前に、前記したような活性組成物をポリカーポフィルタイブ組成物中に配合 してもよい。配合はカルシウムボリカーボフィルのマトリックス中に活性組成物 を溶解させるかまたは分散させることにより行ってもよい。ポリカーボフィルタ イブ組成物の量は最終製品の粘稠度に影響を及ぼす。

従って、最終製品は水様粘稠度のものから、固体状乾燥粉末のもの、又は直接打 錠できる粘稠度のものまで種々変えることかできる。ポリカーボフィルタイブ組 成物は、固体として、水性または混合溶媒系に入れて、あるいは非水性溶媒や担 体に入れて反応に供してもよい。本明細書中に表す全ての百分率は特にことわり のない限り重量百分率である。

カルシウムボリカーボフィルと活性薬剤との相互作用により重合物マトリックス 構造が形成され、その結果マトリックス内をあるいはマトリックスから活性組成 物か拡散したり他の形で移動が起こるのを制御するように働く。水も存在してい れば、生成される組成物は複合ヒドロゲルとなる。

アルギン酸成分 アルギン酸は、線状ポリマーである精製多糖類の１ってあり、海草から抽出する ことができ、特にカルシウム、カリウムあるいはナトリウム塩として、またプロ ピレングリコールアルギネートとして等の種々の形で入手し得る。本発明ではナ トリウム塩の形で用いるのが好ましい。

ボリカーボフィルタイブ組成物成分とアルギン酸またはアルギネートとの相互作 用は、二価カチオンの存在下にて起こる。

二価カチオンとしてはカルシウムか好ましいか、マグネシウムであってもよい。

場合によっては、二価の鉄、銅、クロムも使用できる。二価カチオンはボリカー ポフィルの重量に対し約５〜約２５％、好ましくは約１８〜約２２％存在させる のがよい。

最も好ましいのは、カルシウムカチオンをボリカーボフィルタイブ組成物の塩と して最初から存在させておくのがよい。しかし最初からアルギン酸の塩として存 在させてもよく、また別法として塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸 化カルシウム等のようなカルシウムイオン含有化合物として導入してもよい。

ポリカーボッイル成分とアルギン酸との相互作用本発明のアルギン酸含有生体粘 着性組成物を得るには、好ましくはアルギネート類がポリカーボフィルタイブ組 成物成分と相互作用する前に、活性組成物をアルギネート類に配合しておくのか よい。

ボυカーボフィルタイプ組成物とアルギン酸またはアルギネートとの相互作用は 、ｐ）（約３〜約ｌＯ１好ましくは、ｐＨ約６．５〜約７．５でおこなうべきで ある。このようなｐＨて相互作用すれば、ポリカーボフィルタイブ組成物とアル ギン酸成分とか所望の複合体を確実に形成する。この複合体は二価カチオンによ り二つの重合物成分のカルボキシル基が架橋されることにより形成されると考え られる。

ポリカーボフィルタイブ成分はアルギン酸と適当ないかなる手段で相互作用させ てもよい。好ましくは、アルギン酸をナトリウム塩の形で存在させておくのがよ く、一方、ポリカーボフィルタイブ組成物はカルシウム塩の形で存在させておく のかよい。最も好ましくは、ボリカーポフィルタイブ組成物成分としてはカルシ ウムボリカーポフィルの名前で市販されているものを用いるのがよい。市販のカ ルシウムボリカーボフィル自体は生体粘着性でない。

二成分が相互作用し合う前に、前記したような活性組成物をポリカーポフィル組 成物とアルギネートのいずれか一方あるいは両方に配合していてもよい。例えば 、固体状又は半固体状のようなアルギネートのマトリックス、あるいは水性溶媒 や混合溶媒系に入れた状態のアルギネート中に活性組成物を溶解または分散させ るる形で配合してもよい。

アルギネート成分は、組成物の全重量に対し約０．１〜約９９．９％の量で用い られる。ポリカーボフィルタイブ組成物の量は最終製品の粘稠度に影響する。従 って、最終製品は水様粘稠度から固体乾燥粉末の粘稠度まで変えられる。同様に カルシウムボリカーボフィルタイブ組成物の量は、組成物の全重量に対し約０． １〜約９０．０％の範囲の量で変えられる。ボリカーポフィルタイブ組成物は固 体として反応に付してもよく、あるいは水性溶媒や混合溶媒系に入れた状態で反 応に付してもよい。本明細書中で示される百分率は全て他にことわりのない限り 重量百分率である。

水や他の極性溶媒の存在下、さらに二価カチオン（特にカルシウム）存在下にお ける上記二成分間の相互作用により、膜タイプマトリックスと称してよい複合体 が形成される。これは特に二つのポリマー間の界面に形成される、生成したマト リックス構造は、マトリックス自体内のまたはマトリックス自体からの活性組成 物の拡散またはその他の移動を制御するように作用する。

放出制御または徐放のレベルは、用いる成分の比率、特定の活性組成物、配合方 法、成分の混合順序等によって変わる。マトリックスの特性や放出特性を変える ためにこの他の添加物を存在させてもよい。

一般的製剤への考察 本発明の組成物が、化粧品、家庭用剤、農薬、栄養剤のような活性薬剤を含有す る場合には、本発明組成物に有効量の活性薬剤を含有せしめる。有効量とは活性 組成物が所望の活性を測定可能なあるいは認識可能な程度の量発揮するのに十分 な量である。

活性組成物が医薬である場合には、該組成物を投与すべき所望の期間にわたって 、疾病を予防、治療および／または処置するのに十分な量（以下このような量を 「有効量」という）だけ該活性組成物を本発明の組成物に含有させる。特に医学 の分野で周知のごとく、医薬の有効量は用いる特定の薬剤や、患部の状態、医薬 を含有する組成物を体から排出する速度如何により、わる。従って、活性組成物 の有効量は各薬剤によって確定しているものではない。かくして有効量とは、本 発明の組成物か、処置される動物の体内あるいは体上において所望の期間にわた って活性組成物に必須の活性を発揮するのに十分な活性組成物の量であり、通常 用いられる量より概ね少な（てすむ。

特定の状態を処置するのに適した血流中の特定の活性組成物の量は、化粧品で用 いられる活性組成物の適量か知られているように一般に知られているので、本発 明のある組成物における活性組成物の有効量を決定するために、ある範囲の活性 組成物を含有する本発明の一連の放出制御性組成物を製造することは、研究室の 仕事としては比較的たやすい部類に属す。全ての活性組成物についてその有効量 を記することはできないが、本発明の典型的な組成物は各服用量当たり約１μｇ 〜約１ｇの活性組成物を含有する。さらに好ましくは本発明の組成物は各服用量 当たり約工μｇ〜約４００μｇを含有する。

代表的な実施態様としては、組成物中の重合物複合体の活性組成物に対する重量 比は約２００．０００：１から約１　：　１００である。しかし、好ましい実施 態様としては、重合物複合体の活性組成物に対する重量比は約１００，０００： １〜約１０・１である。これらの重量比は乾燥成分を用いて決定される。

本発明の組成物は活性組成物と重合物複合体に加え、製薬的に許容される希釈剤 および／または医薬的に不活性なマトリックスとして存在する材料の１種以上の ような希釈剤を含有していてもよい。

本発明の放出制御性組成物は、組成物の約０．０００１〜約６５重量％、好まし くは約０：１００〜約６５重量％、さらにより典型的な例として、約１〜約３５ 重量％の範囲の量の活性薬剤を含有する。（カルシウム）ボリカーボフィルポリ マーは組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．２５〜約９０重 量％、最も好ましくは約０．２５〜約５０重量％の範囲の量存在させる。また、 補助賦形剤を組成物の約０．Ｏ１〜１〜約９９％、好ましくは約０．２５〜約５ ０重量％の範囲の量で存在させてもよい。水か存在している場合には、代表的な 場合としては、（カルシウム）ボリカーポフィルの重量に対し、約０．１〜約２ ００％、好ましくは約０．５〜約１００％、最も好ましくは約１０〜約１００％ の量で存在させる。加える水の量は、他の賦形剤が存在するか否かによって変わ る。ここで含水量とは、ヒドロゲルの形成を開始せしめるのに添加する水の量で ある。いったんゲルが形成されると、水を除去して乾燥粉末、顆粒、またはマト リックスとしてもよく、またもっと多くの水を加えて所望の粘稠度にしてもよい 。あるいは、本発明の放出制御性組成物は、カルシウムボリカーボフィルと活性 薬剤を用いて他の賦形剤を用いあるいは用いず、直打、直接押出、直接混合、直 接成型といった直接法によって直接製剤化してもよい。

徐放性マトリックスか、医薬を含んでいる場合には、それに加え食用できる無毒 性の医薬製剤において慣用されているような成分を含んでいてもよい。従って、 本発明組成物は、ラクトース、ショ糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、 マンニトール、ソルビトール、人工甘味料および炭酸カルシウムのような無機塩 といった賦形剤の１種またはそれ以上を約０．１〜約９９重量％、好ましくは約 １〜約９５重量％の範囲で適宜含有していてもよい。他の任意に加えてもよい慣 用成分としては、保存剤、安定化剤、可塑剤、共存溶媒、抗接着剤、シロイド（ Ｓｙｌｏｉｄ）ブランドの二酸化ケイ素のようなシリカ流動性改質剤またはすへ り改良剤、ならびにＦＤ＆Ｃ着色料か挙げられる。

本発明の医薬および化粧品組成物は、これらか施用される動物にとって活性組成 物自体に付随する毒性は別として実質的に無毒性である。従って、本発明組成物 が皮膚や粘膜に接触したり付着しても、その組成物に起因して明らかに白くなっ たり水痘が生じたりすることはない。さらに、本発明の組成物を動物に用いるこ とによって免疫学的副作用を招いたりすることはない。

「製薬的に許容される」、「生理学的に許容される」、「医薬的に不活性な」と いった表現は、本明細書においては、そのように記載された物質がヒトやその他 の哺乳類に毒性等の感作用を生したり、粘膜や皮膚組織に水痘が生じたり白くな ったりすることがなく処置に用いることができることを意味し、従ってこれらの 表現が本明細書中で用いられた場合、当該物質はそれ自体は活性な組成物でも生 体粘着性物質でもないことを意味する。

投与形態 本発明は、これらに限定されるわけではないが制酸錠剤、せき止め薬錠剤、のど 痛錠剤、口臭洗浄錠剤、ビタミン錠剤、カルシウム錠剤、栄養補助剤および栄養 剤錠剤、緩下錠剤、感冒薬錠剤、鎮痛錠剤、下痢止め錠剤、減量錠剤、鎮痛錠剤 、睡眠錠剤、多くの処方箋および非処方箋薬、および製薬錠剤を含めて錠剤等の 各種投与形態を作るのにはば広く適用される。

例えば、組成物は重合物系と活性組成物の均一混合物であってもよく、それらは 乾燥形態であって半固状または液状懸濁のいずれてあってもよい。本組成物はま た、カプセル、カプセル凝集体、フィルムまたはラミネートのような三次元構造 物として提供されてもよい。三次元構造として提供される場合には、活性組成物 は不活性マトリックス中に含有させる。

乾燥組成物成分の均一混合物を具体的に示せば、２０メツシユふるいを通過する が２００メツシユふるいを通らない（米国標準ふるイシリーズ、　Ｕ、Ｓ、　５ ｔａｎｄａｒｄ　５ｉｅｖｅ　５ｅｒｉｅｓ）ような度をもつ粉砕重合物複合体 粒子を、同様な粒度またはより小さい粒度のクロロチアジドのような活性組成物 の粒子と混合して形成される混合粉末が挙げられる（以下、第一のふるいを通過 し、第二のふるいを通過しないような粒度の粒子である時、通過するふるいの大 きさを先ず記し、次いで“／”の斜線、その後に通過しないふるいの大きさを記 す。従って、上記の通過する及び通過しないふるいのメツシュは“２０／２　ｏ 　ｏ’″のように記す）。該混合物を治療用に錠剤の形態でまたはゼラチンカプ セルにいれて提供し、治療のため摂取してもよい。

重合物複合体粒子の大きさにより本発明の組成物は影響を受ける。重合物複合体 粒子は、その組成物の投与が困難になるほど大きいものであってはならない。例 えば本組成物がのみこまれる形態のものであれば、重合物複合体粒子は投与後に 摂取される食物や液体か胃に通っていくのを妨げないで、胃に組成物か通るよう な大きさでなければならない。同様に組成物か眼に適用されるものであるときは 、例えば１００メツシユのふるい（米国標準ふるいシリーズ）を通過するような 大きさに微細粉砕された重合物複合体粒子を用い、処置する動物の視力か損なわ れることを極力抑えるようにしなければならない。

代表的な場合として、有用な重合物複合体は最大でも１０メツシユのふるい（米 国標準ふるいシリーズ）すなわち２０００ミクロンの網目のふるいを通過する大 きさである。好ましくは重合物複合体粒子は３０メツシユのふるい（米国標準ふ るいシリーズ）を通過する大きさである。相対的に小さい粒度の粒子は相対的に 大きい粒度の粒子より速く膨潤するので、相対的に小さい粒度のものが粒子とし て好ましい。

他の実施態様では、重合物複合体を活性組成物を含む水性媒質中で膨潤させ、膨 潤した重合物複合体粒子中にあるいは同粒子上に活性組成物が吸収や吸着により 吸い取られる。乾燥後、得られた組成物は上述したような処置に供せられる。「 乾燥」なる用語を本明細書中で重合物複合体に関して使用する場合、重合物複合 体がゴム手袋をはめた指で触れてもくっつかず、実質上膨潤していないことを意 味する。

本発明の組成物は、（カルシウム）ポリカーボッイルを含有し所望により他の賦 形剤も併せて含有してよいポリマー相と、水及び所望により共存溶媒を含有する 液相の二つの部分に分けて提供してもよい。医薬等の活性薬剤の一種またはそれ 以上をこれら両相の一方にあるいは両相に配合してもよい。ポリマー部分と液状 部分とが混合されると「重合」かおこる。

本発明の組成物は（カルシウム）ポリカーボッイルと任意成分としての他の賦形 剤とを、非極性溶媒（例えば植物注油や合成油）中に懸濁させてなる懸濁液とし て提供してもよく、該懸濁液は、非経口注射や移植あるいは局所適用によって例 えば体液（水）と接触すると、「重合」して複合ヒドロゲルマトリックスをその 場で（ｉｎ　５ｉｔｕで）形成し、放出制御送達システムが提供される。このよ うなシステムは非経口的投与や局所投与用に有用である。

投与形態は単位服用量毎に、ブリスターバック、カートンの小袋、ネジまたはフ リップ−トップふた付バイアル、ネジまたはフリップ−トップふた付びん、ある いは他の都合のよい包装形態に包装してもよい。

本発明の組成物はまた直腸または膣投与用土剤として用いてもよい。このような 態様では重合物複合体を活性組成物含有半割の表面に被覆してもよく、また半割 中に分散させてもよい。

アルギン酸含有放出制御性組成物は、重合物複合体を膨潤させるのに十分な量の 水の存在下で皮膚や粘膜に付着する。

処置方法 医薬組成物のための放出制御性処置方法も企図されている。

本方法によれば、本発明の放出制御性組成物を用意する。本発明の組成物は口内 、口腔または歯肉領域に置くことができる。

もしくは放出制御性処置方法においては、前記のように服用量毎に有効量の活性 組成物を含有する放出制御性組成物を用意するか、このような放出制御性組成物 は最初からできていてもその場で（ｉｎ　ｓｉｔυで）形成させてもよい。処置 すべき皮膚又は粘膜の部位に用意した組成物を接触させる。前記した組成物のい ずれもこの方法に従い投与される。

本発明の医薬複合体をその場で（ｉｎ　５ｉｔｕで）形成させるためには、（カ ルシウム）ポリカーボッイルを相対的に流動性の組成物として非経口で注射によ り送達する必要かある。このような場合、（カルシウム）ポリカーボッイルの水 素結合を開始させ得る水や他の液体の使用を避けなければならない。（カルシウ ム）ポリカーボッイル用担体として非極性溶媒（例えば動物油、植物油またはシ リコーンのような合成油）である液体を用いるのが一般的に好ましい。このよう な目的に用いる担体は通常疎水性である。しかしながら、ある種の適用において はグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又は他のモノ又 はポリハイドリックアルコールを（カルシウム）ポリカーボッイル担体用として 用いることができる。（カルシウム）ポリカーボッイルは、適当な担体中に懸濁 して非経口で注射により投与したり又は他の方法で対象に投与することのできる 微小ミクロ粒子としてもよい。

別の放出制御性処置方法もまた企図されている。本方法によれば、本発明の放出 制御性組成物を用意する。処置すべき皮膚や粘膜の部位に、重合物複合体を膨潤 させるのに十分な量の水の存在下にて当該組成物を接触させる。組成物は接触部 位に付着し、活性組成物を制御された速度で放出し、それによって該接触部位の すくなくとも近傍で活性組成物が取り込まれる。

口腔内壁膜から分泌される粘液と接触すると、重合物複合体は水和し、口腔内投 与製剤が口腔内壁に付着する。

本発明の組成物では活性組成物と粘膜の間を密着させることか可能であり、蛋白 質やホルモンのような高分子量活性組成物の場合にこのように密着させることが 好ましい。このような組成物は、その生体粘着性によって長期間その密着が維持 され、そのようにして密着部位の近傍では活性組成物の相対濃度が増す。

前述の組成物のいずれもこの方法に従って投与することかできる。

本発明の組成物は、皮膚や粘膜と組成物の間に所望の密着性を与えるいくつかの 手段で投与され得る。例えば活性組成物が日焼は止めである場合、処置を施すべ き皮膚領域全体に組成物をこすりつけて適用する。目の結膜粘膜に接触させる場 合には、上述の水性組成物を目の前角膜のうに点滴する。口腔、鼻、肛門及び／ 又は膣の粘膜に接触させる場合には、組成物を手で又は鉗子や他の適切な道具を 用いて適用する。胃及び／又は小腸粘膜に接触させる場合には、組成物は典型的 な例としては、飲み込むか、外科的に移植するかし、胃腸の収縮作用及び／又は 胃腸の中を消化液が通過するのに伴って生じる運搬作用によって粘膜と接触させ ることができる。

本組成物は、活性組成物が制御された期間にわたって放出されるのに十分な時間 その場に（接触したまま）放置され、その結果その医薬又は化粧作用が処置動物 に及ぶ。たいていの場合、未使用だがまだ活性か残っている放出制御性組成物や 投与された組成物の残りは、唾液、涙、消化液、膣の分泌物のような水性体液に よって引き起こされる分散又は浸食のような自然の体の機構によって体から排泄 される。活性組成物か、エチレン−酢酸ビニル共重合体又は架橋エラストマーの ような医薬的に不活性なマトリックスに含まれて摂取されるような場合には、消 化液の流れや、胃の収縮によって引き起こされる押し流す作用によって、未使用 組成物や投与された組成物の残りは最終的に糞便中に排泄される。放出制御や徐 放の所望のレベルは、使用される成分の比率や、個々の活性組成物成分の物理的 状態、配合方法、成分の混合順序等によって変わる。マトリックスの特性やその 放出特性を変えるために、さらに添加物を存在させてもよい。

口内乾燥症の処置 口内乾燥又は口内乾燥症の処置には、ポリカーボッイルをウェハー、ディスクあ るいはその池の口に挿入するのに適した形態に成形する。最も好ましくは、ポリ カーボッイルの形は、口の自然の輪郭にあっているのがよく、成形、鋳型等のよ うな適当な技術によって作ることかできる。

好ましくはポリカーボッイルを適当な形に成形した後、水和させる。一般的には 、成形されたポリカーボッイルは約１〜約１０−の水を、好ましくは、約２〜約 ５ｒｎＩの水を含ませるのかよい。しかしながら、口の中に単にポリカーボッイ ルか存在しているだけで、たとえ挿入前に最初に水和されてなくとも、刺激によ り唾液分泌か十分行われ、ポリカーボッイルを水和し、口内乾燥を和らげる。

用時には、成形されたポリカーボッイルを口に挿入し、口内の乾燥感を緩和し、 口に水分を与えるのに十分な時間口内にととめておくだけでよい。このようにす ると、水和したポリカーボッイルが口に湿気を与えるように作用する一方で、場 合によっては唾液の生成も刺激する。ポリカーボッイルか無毒性であるという事 実は特に有利な点て、ポリカーボッイルを誤ってのみ込んでしまっても、何ら悪 い作用を生じることはない。もちろん、活性医薬や、滑沢剤、香料等を含有する 成形ポリカーボッイルは、口内乾燥状態を手当する望ましい効果も奏する。

本発明を下記の実施例によってさらに具体的に説明するが、これら実施例は本明 細書や、クレームされた発明だけでなくクレームされた発明の均等物をも全て包 含するものと解釈されるへきである添付のクレームに記載された本願発明の全範 囲や内容を制限するものでない。

実施例１ 本実施例は、活性薬剤としてピロカルビンを含有する放出制御性経口錠剤投与形 態である本発明組成物の一例の製造を示す。

カルシウムポリカーボッイル、ＵＳＰ　（カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏ　１） ＥＸ−８３樹脂、Ｌｏｔ　Ｎｏ、　Ｚ１３９１１７．　Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ （Ｇｏｏｄｒｉｃｈ））を本実施例では用いた。この樹脂の異なる粒度や表面積 を持つ他のグレードの素材を、他の望ましい特性を付与するために用いてもよい 。

６０部のカルシウムポリカーボッイル、ＵＳＰ、１０部のカーポボール０９３４ −Ｐ、１０部の直打可能なショ糖及び１７部の直打可能なリン酸二カルシウムニ 水和物とを２部のピロカルビン塩酸塩、ＵＳＰとＩＯ分間混合する。ステアリン 酸マグネシウム、ＵＳＰ、１部を約２分間で混和さ垂る。混和したマス（集合体 ）は、回転式錠剤機で直接打錠し、゛平均重量２００■の錠剤を得る。

試験 ピロカルビンの溶出を調べるため、適当な装置を使って本錠剤を試験した。水中 に浸漬した錠剤は固くなり、粘稠性のゴム状になることかわかった。ピロカルビ ンは１２時間に亘って、はぼ０次反応速度で放出された。

この実験から、本製剤は種々の製品の放出制御投与に利用できることが明らかで ある。制御機能の主たる理由は、カルシウムポリカーボッイルが水と混ざるεゴ ム様でスポンジ状のヒドロゲル素材を形成する傾向があるからである。水が水素 結合による内部構造構築と「重合」を引き起こすと考えられる。

実施例２ 本実施例では、カルシウムポリカーボッイルと口臭洗浄剤を用いて放出制御性キ ャンディ組成物である本発明組成物の一例の製造を示す。カルシウムポリカーボ ッイル、ＵＳＰ（カーポポールＥＸ−８３樹脂、Ｌｏｔ　Ｎｏ、　Ｚ１３９１１ ７．　Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ）を本実施例で用いた。この樹脂の異なる粒度や 表面積を持つ他のグレードの素材を、他の望ましい特性を付与するために用いて もよい。

カルシウムポリカーボッイル６０ｇを５００■のペパーミント油、ＮＦと混合す る。別の容器で２０ｇのマンニトール、ＵＳＰを２０ｇのアルギン酸ナトリウム （ケルトンＨＶ　（ＫｅｌｔｏｎｅＨＶ）　、　ケルコ社（Ｋｅｌｃｏ　Ｃｏ、 ）製）と混合する。さらに、５００■のペパーミント油、ＮＦをこの混合物に加 え、よく混合する。

精製水、ＵＳＰ、約４０ｇを上記調製したカルシウムポリカーボッイル混合物に 加え、その調製物を素速くよく混合する。

該調製物を約４５秒間でゲル化させ、その後、上記調製したマンニトールとアル ギン酸ナトリウムとの混合物を加え、該調製物をよく混合し、均一に湿ったスポ ンジ状マスを得る。このマスを次に、小さなスパゲツティタイプのロールの中に 巻き込み、約２００■の小片に切る。小片は手で直径約１／８〜ｌ／４′の小球 に丸める。このようにして得た球を３７°Ｃで２４時間乾乾燥した球は非常に固 い大理石様のキャンディであった。球をおだやかに撹拌しなから３７°Ｃで２〜 ６時間水中で保持すると、崩壊することがわかった。球は口の中で２〜６時間に 亘ってゆっくりと溶解し、ペパーミント油がこの間放出されることが観察された 。この球（キャンディ）はガム状でなく、ねばつかず、上記の時間に亘って快適 な口内清涼感を与えた。キャンディは口の中で絶えず動かしている時もこわれる ことなくゆっくり溶解した。

実施例３ 本実施例は、やけど処置用の放出制御性塗布型包帯剤（ｐｏｕｒｏｎ、ｄｒｅｓ ｓｉｎｇ）に適した「二成分系」として提供される本発明組成物の一例の製造を 示す。カルシウムボリカーボフィル、　ｕｓｐ（カーボボールＥＸ−７８８樹脂 、　Ｂ、　Ｆ、　グツドリッチ）を本実施例では用いた。

カルシウムボリカーボフィル５０ｇをドライヒート滅菌法によって滅菌する。滅 菌粉末を滅菌キサンタンガム〔ケルトロール−Ｔ　（Ｋｅｌ　ｔｒｏｌ−Ｔ）、 ケルコ社製）５ｇと混合する。乾燥粉末は適当なガラス容器につめ「固相ｌ」と する。別の容器に１％硝酸銀を含有する４０ｒｎ１滅菌溶液を調製する。「塗布 型」やけと包帯剤を調製するため、硝酸銀溶液をカルシウムボリカーポフィル／ ケルトロール混合物に加える。この懸濁液をよく混合し、材料を分散させ重合を 開始させる。６０秒後、調製物は増粘しはじめる。患部にゆっくり塗布しその場 で創傷包帯剤を形成するのに適している。

実験室での試験では、上記包帯剤を平らなガラス皿に塗布した。製剤は固まり、 ２分もしないうちに乾燥したようにみえ、スポンジ状織布繊維様になった。この 製剤から小片を切り取り、１００−の脱イオン水（１８メガオームの電気抵抗を もつ）につけ、３７°Ｃで保持した。試料を軽く継続的に振った。所定の時間間 隔でサンプリングする際に水を除き、新しい水を加えた。

水試料は硝酸銀の存在と放出について試験した。該小片は７２時間の期間に亘っ て非常に一定した速度で硝酸銀を放出することがわかった。約９６時間後、硝酸 銀は完全にマトリックスから放出された。別の実験においては、製剤を被験者の 手に塗布した。製剤は数秒のうちに固化し、スポンジ状の塊になった。

製剤をつけている間、ひりひりする感じや、やける感じや不快感等が一切なく、 又はかす時も何ら痛みを伴うことなく容易にはがれた。

この実験から、本製剤を局所的及びポラス（大型丸薬）タイプ投与の放出制御投 与に利用できることか明らかになった。

実施例４ カルシウムボリカーポフィル８０部を、マンニトール及びリン酸二カルシウムニ 水和物の各々９部と混合した。混和したマスに軽鉱油、ＵＳＰを１部加え、マス をよく混合した。ステアリン酸マグネシウム１部を上記に加え、全体を２分間混 合した。

粉末を加圧上圧縮して３／４″×２″サイズの平らなディスク片を形成した。得 られた小片を水に浸漬させるとスポンジ状のゴム様の平らな製品になった。この 製品は口をなめらかに保つのに適していることがわかった。平板な水和されたデ ィスクは、乾燥口を湿らせ、なめらかにするのに適しており、また口内で長期間 、特に就寝時間中も保持し易い。

本実験から、上記製剤は、口内乾燥の問題を克服できる手段を提供し、又特に夜 間の口内乾燥症のすぐれた薬を提供するものである。同様な手段の製剤を各種の 投与用に製造することかできる。

実施例５ 本実施例は、ベンシカインを制御しながら放出するように配合した本発明組成物 の一例の製造を示すものである。アルギン酸ナトリウム（アルギンＨＶ（Ａｌｇ ｉｎ　）ＩＶ）、ケルコ社製）５００■をベンシカイン、ＵＳＰ、８０■と混合 する。得られた混合物を１０％グリセロール精製水（ＵＳＰ）溶液を結合溶液と して用いて顆粒化する。ブ０ピレングリコール溶液を、グリセロールの代わりに 用いてもよい。得られた顆粒状のものをカルシウム　カーボッイル、ＵＳＰ、５ ００■と混合する。混合物をさらに結合剤として精製水を用いて顆粒化した。コ ーンスターチを顆粒化の段階で使用してもよい。ベンシカインをさらに２０■混 合しなから加える。得られた生成物は常法に従い、局所投与に適した薄片ディク ス又はウェハーに成形される。

得られたディスクを様々の大きさに成形し、それぞれ、口腔、歯肉あるいは経口 投与用に適した形態にする。本発明の重合物複合体素材の活性組成物の重量に対 する比率は約ｌＯ：１である。

実施例６ 本実施例では、カルシウムボリカーボフィルと口臭洗浄剤を用いた放出制御性キ ャンディ組成物である本発明組成物の一例の製造を示す。カルシウムボリカーポ フィル、ＵＳＰ　（カーボボールＥＸ−８３樹脂、Ｌｏｔ　Ｎｏ、　２１３９］ 、１７．　Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ）を本実施例では用いた。この樹脂の異なる 粒度や表面積を持つ他のグレードの素材を、他の望ましい特性を付与するために 用いてもよい。

カルシウム　カーボッイル６０ｇをペパーミント油、　ＮＦ。

５００■と混合する。別の容器にマンニトール、ＵＳＰ、２０ｇをアルギン酸ナ トリウム（ケルトンＨＶ、ケルコ社製）２０ｇと混合する。ここにさらにペパー ミント油、ＮＦ、５００■を加えてよく混合する。

精製水、ＵＳＰ、約４０ｇを上記調製したカルシウムポリカーボッイル混合物に 加え、すばやくよく混合する。調製物を約４５秒間でゲル化させ、その後、上記 調製したマンニトールとアルギン酸ナトリウムとの混合物を加え、調製物をよく 混合し、均一に湿ったスポンジ状のマスを得る。このマスを小さなスパゲツティ タイプのロールに巻き込んで、約２００■の重量の小片を切りとる。この小片を 手で丸め、直径約１／８〜１／４＃の小球にする。この小球を３７°Ｃで約２４ 時間乾燥する。

試験 乾燥した小球は非常に固い大理石様のキャンディになっていることが観察された 。小球は３７°Ｃで２〜６時間の間、緩やかに撹拌しながら水中に保持しておく と崩壊することがわかった。

小球は口の中では約２〜６時間に亘ってゆっくりと溶け、ペパーミント油をこの 時間に亘って放出することが判明した。小球（キャンディ）はガム状でなく、又 粘着性もなく、上記の時間に亘って快適な口内清涼感を与えた。キャンディは口 の中で絶えず動かしている時も、こわれることなくゆっくり溶解した。

この実験から、本製剤は、各種の製品の放出制御投与に利用できることかわかる 。制御機能の主たる理由は、カルシウムボリカーポフィルがわずか少量の水と混 ざると、ゴム様スポンジ状のヒドロゲル素材を形成する傾向があるからである。

水か水素結合による内部構造構築と「重合」を引き起こすものと考えられる。ア ルギン酸ナトリウム及び／又はマンニトールを配合することにより、得られる物 品に所望の壊れ易さと結合力を付与することができる。また、マンニトールを添 加することによリ、キャンディを吸った時に好みの味や清涼感が得られるように できる。

実施例７ 本実施例では、やけど処置用の放出制御性塗布型包帯剤に適した「二成分系」と して提供される本発明組成物の一例の製造を示す。カルシウムポリカーボッイル 、ＵＳＰ（カーポボールＥＸ−７８８＃＃脂、　Ｂ、　Ｆ、　グツドリッチ）を 本実施例では用いた。

カルシウムポリカーボッイル５０ｇをドライヒート滅菌法により滅菌する。滅菌 粉末を滅菌キサンタンガム（ケルトロール−Ｔ、ケルコ社製）５ｇと混合する。

この乾燥粉末を適当なガラス容器につめ「固相ＩＪとする。別の容器に１％硝酸 銀を含有する滅菌溶液４０ｒ！Ｌｌを調製する。「塗布型」やけど包帯剤を調製 するため、硝酸銀溶液をカルシウムポリカーボッイル／ケルトロール混合物に加 える。この懸濁液をよく混合し、材料を分散させ重合を開始させる。６０秒後、 調製物は増粘しはしめる。患部にゆっくり塗布しその場での創傷包帯剤を形成す るのに適している。

実験室での試験では、上記包帯剤を平らなガラス皿に塗布した。製剤は固まり、 ２分もたたないうちに乾燥したようにみえ、スポンジ状織布繊維様になった。こ の製剤から小片を切り取り、１００ｄの脱イオン水（１８メガオームの電気抵抗 をもつ）につけて、３７°Ｃで保持した。試料を軽く継続的に振った。所定の時 間間隔でサンプリングする際に水をとり除き、新しい水を加えた。水試料は硝酸 銀の存在と放出について試験した。該小片は硝酸銀を７２時間に亘って非常に一 定した速度で放出することがわかった。約９６時間後、硝酸銀は完全にマトリッ クスから放出された。別の実験においては、同製剤を被験者の手に塗布した。製 剤は数秒のうちに固化し、スポンジ状の塊となった。製剤をつけている間、ひり ひり感じや、やける感じや不快感等か一切なく、はがす際も何ら痛みを伴うこと なく容易にはかれた。

この実験から、本製剤は局所的及びポラス（大型丸薬）タイプ投与の放出制御投 与に利用できることか明らかになった。

本発明を特定の実施態様の面から詳細に説明してきたが、これらはあくまで例示 するためのものであり、本発明は必ずしもこれらに限られるものではない。当業 者には容易にわかるだろうか、本開示から様々な変更や修飾が明らかになるだろ うか本発明の精神から逸脱しない範囲でそれらが行われてもよい。従って、開示 された製品のそのような変更や修飾は、本発明と下記するクレームの範囲に含ま れるものと解されるべきである。

要約書 ポリカーボッイル成分とアルギン酸又はその塩との相互作用により形成される反 応複合体を含有してなる重合物複合体組成物であって、前記相互作用か二価カチ オンの存在下、及び医薬品及び化粧品からなる群より選ばれる活性薬剤の存在下 にて行われる重合物複合体組成物。また、所望により水及び／又は他の共存溶媒 の存在下にて、ポリカーボフィルタイブ組成物と活性薬剤により形成される重合 物送達システムも開示する。また、前記のような重合物複合体と、当該複合体中 に含有された医薬品及び化粧品からなる群より選ばれる有効量の活性薬剤を用意 し、治療に有効な量の活性薬剤が複合体から放出されるのに十分な時間、前記組 成物を皮膚又は粘膜の処置すべき部位に接触させることからなる放出制御性処置 方法も説明する。ポリカーボッイル成分を含有し、口内に挿入するのに適した形 を有する成形品の形態である口内乾燥症装置用組成物及び処置方法もまた開示す る。

国際調査報告

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマーであっ て、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少なくとも１カルボ キシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリエーテルを含まな い架橋剤約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそれぞれ未重合繰り返し 単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなるポリマーであるポリカー ボフィル成分と、（２）アルギン酸又はその塩とを二価カチオンの存在下にて相 互作用させて形成される反応複合体を含有してなる重合物複合体組成物。
2. ２．前記重合物複合体組成物がさらに活性薬剤を含有してなる請求の範囲第１項 記載の薬剤。
3. ３．前記二価カチオンがカルシウムである請求の範囲第２項記載の組成物。
4. ４．前記重合物複合体組成物がさらに活性薬剤を含有してなる請求の範囲第３項 記載の組成物。
5. ５．前記重合物複合体が、米国標準ふるいシリーズ（Ｕ．Ｓ．Ｓｔａｎ−ｄａｒ ｄ　Ｓｉｅｖｅ　Ｓｅｒｉｅｓ）で１００メッシュの大きさのふるいを通過する 粉砕粒子伏であり、前記活性薬剤が生理学的に許容される水性担体中に飽和溶質 として存在する請求の範囲第４項記載の組成物。
6. ６．前記活性薬剤が少なくとも１つの表面部分を有する三次元構造形態の医薬的 に不活性なマトリックス中に含有されており、前記重合物複合体が少なくとも１ つの前記表面部分に配置されている請求の範囲第４項記載の組成物。
7. ７．前記三次元構造がフィルムである請求の範囲第６項記載の組成物。
8. ８．重合物複合体の活性薬剤に対する重量比が約２００，０００：１〜約１：１ ００である請求の範囲第４項記載の組成物。
9. ９．（ａ）（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマー 〔当該ポリマーは、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少な くとも１カルボキシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリエ ーテルを含まない架橋剤約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそれぞれ 未重合繰り返し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなる〕又はそ の塩と、（２）アルギン酸又はその塩とを、二価カチオンと活性薬剤との存在下 にて相互作用させる反応により形成される反応複合体を含有してなる重合物複合 体と、当該複合体中に含有された有効量の活性薬剤を用意し、 （ｂ）上記組成物を、治療に有効な量の活性薬剤が複合体から放出されるのに十 分な時間、皮膚又は粘膜の処置すべき部位に接触させることからなる放出制御性 処置方法。
10. １０．前記組成物が、前記重合物複合体と前記活性薬剤との均一混合物からなる 請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．前記二価カチオンがカルシウムである請求の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマーであ って、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少なくとも１カル ボキシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリエーテルを含ま ない架橋制約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそれぞれ未重合繰り返 し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなるポリマーであるカルシ ウムポリカーボフィル成分と、（２）活性薬剤とを含有してなる重合物放出制御 性システム。
13. １３．前記活性薬剤が医薬品であり、反応複合体を形成させるためにポリカーボ フィルに水が添加されている請求の範囲第１２項記載の組成物。
14. １４．カルシウムがポリカーボフィルの重量に対し約５〜約２５％、好ましくは 約１８〜約２２％の量で存在する請求の範囲第１３項記載の組成物。
15. １５．重合物マトリックスの活性薬剤に対する重量比が約２００．０００：１〜 約１：１００である請求の範囲第１４項記載の放出制御性組成物。
16. １６．（ａ）（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマ ー〔当該ポリマーは、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少 なくとも１カルボキシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリ エーテルを含まない架橋剤約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそれぞ れ未重合繰り返し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなる〕又は その塩と、（２）水とを、活性薬剤の存在下にて相互作用させる反応により形成 される反応複合体を含有してなる重合物マトリックスと、当該マトリックス中に 含有された有効量の活性薬剤を用意し、 （ｂ）上記組成物を、治療に有効な量の活性薬剤がマトリックスから放出される のに十分な時間、皮膚又は粘膜の処置すべき部位に接触させることからなる放出 制御性処置方法。
17. １７．前記組成物が、前記重合物組成物と前記活性薬剤との均一混合物からなる 請求の範囲第１６項記載の方法。
18. １８．口内乾燥症をわずらう患者の口内にポリカーボフィルの成形品を挿入し、 同品を口内の乾燥感を緩和するのに十分な時間口内に保持することからなる口内 乾燥症の処置方法。
19. １９．口内乾燥症をわずらう患者の口内に挿入するのに適した形を有し、ポリカ ーボフィルと約１〜約１０ｍｌの水を含有する物品よりなる口内乾燥症処置用組 成物。
20. ２０．前記物品がカルシウムポリカーボフィルを含有する請求の範囲第１９項記 載の組成物。
21. ２１．（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマーであ って、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少なくとも１カル ボキシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリエーテルを含ま ない架橋前約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそれぞれ未重合繰り返 し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなるポリマーであるカルシ ウムポリカーボフィル成分と、（２）水とを、活性薬剤の存在下にて相互作用さ せて形成される反応複合体を含有してなる重合物放出制御性システム。
22. ２２．前記活性薬剤が医薬品である請求の範囲第２１項記載の組成物。
23. ２３．カルシウムがポリカーボフィルの重量に対し約５〜約２５％、好ましくは 約１８〜約２２％の量で存在する請求の範囲第２２項記載の組成物。
24. ２４．第１成分としてカルシウムポリカーボフィルを含有するポリマー相を、第 ２成分として水と所望により他の溶媒とを含有する液相を含有してなる二成分シ ステムを合すことにより形成される組成物であり、前記複合体が使用時に形成さ れる請求の範囲第２３項記載の組成物。
25. ２５．非経口的又は局所的に投与した際に、非極性溶媒中に分散されたポリマー 相が体液からの水と結合してその場で（ｉｎ　ｓｉｔｕで）形成される請求の範 囲第２３項記載の組成物。
26. ２６．重合物複合体の活性薬剤に対する重量比が約２００，０００：１〜約１： １００である請求の範囲第２２項記載の放出制御性組成物。
27. ２７．（ａ）（１）水膨潤性だが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマ ー〔当該ポリマーは、（ａ）複数の繰り返し単位（うち少なくとも約８０％が少 なくとも１カルボキシル官能基を有する）と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリ エーテルを含まない架橋剤約０．０５〜約１．５％（但し、上記百分率はそそれ ぞれ未重合繰り返し単位の重量と架橋剤の重量に基づく）とを含有してなる〕又 はその塩と、（２）水とを、活性薬剤との存在下にて相互作用させる反応により 形成される反応複合体を含有してなる重合物複合体と、当該複合体中に含有され た有効量の活性薬剤を用意し、（ｂ）上記組成物を、治療に有効な量の活性薬剤 がマトリックスから放出されるのに十分な時間、皮膚又は粘膜の処置すべき部位 に接触させることからなる放出制御性処置方法。