KR20010057581A - 방출이 조절되는 조성물 - Google Patents

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KR20010057581A
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순와이. 린
로레인엘. 웨어리
딜립제이. 골
게리더블유. 포시지
폴케이. 윌킨슨
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미쉘 지. 멘지니
죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 지속적인 방출층(sustained release layer)과 신속한 방출층(fast release layer)을 포함하는 조성물을 제공한다. 지속적인 방출층은 수용성 중합체(water-soluble polymer)와 제 1 약학적 활성제(first pharmaceutically active agent)를 포함한다. 신속한 방출층은 매트릭스 형성제(matrix forming agent)와 제 2 약학적 활성제(second pharmaceutically active agent)를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 적어도 6시간 및 바람직하게는 적어도 1일 내지 3일 동안 약학적 활성제의 신속하고 지속적인(또는 조절된) 방출을 제공한다. 이 조성물은 질 삽입물(vaginal insert)과 같은 투여 단위 형태(dosage unit form)로 병합될 수 있다. 이 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

Description

방출이 조절되는 조성물{CONTROLLED RELEASE COMPOSITION}
본 발명은, 약학적 활성제(active agent)를 신속하고 지속적으로 전달하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
동결건조법(lyophilization)으로도 알려진 냉동 건조(freeze-drying)는, 제품의 안정성과 저장 기간을 늘리기 위해 열에 민감한 물질을 건조시키는 공지된 방법이다. 약제(pharmaceuticals), 영양제(nutrients), 진단약(diagnostics), 비료(fertilizer), 및 살충제(insecticides)와 같은 활성 성분을 함유하는 제품은, 흔히 이러한 활성 성분을 함유하는 수용액 또는 현탁액(suspension)을 냉동 건조시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 냉동 건조는 물질을 냉동시키고 다음에 이것을 고 진공에서 승화시키는 것을 포함한다.
종래의 냉동 건조 방법은, 흔히 냉동 건조된 조제물의 균열(cracking) 및 역용융(meltback)을 일으킨다. 일반적으로 균열은, 아이스 결정화(ice crystallization) 중의 응력(stress)에 의해 발생한다. 역용융은, 건조에 필요한 열이 냉동 물질을 용융시켜서 냉동 건조 방법의 목적을 이루지 못하게 할 때 발생한다. 역용융은 다중층의 투여 형태(multi-layer dosage form)인 층의 계면 침투(interfacial penetration)을 초래할 수 있다. 냉동 건조 중에 균열과 역용융 모두를 방지하기 위해서, 일반적으로 제한된 두께의 소량의 물질이 한 번에 건조되거나, 또는 대안적으로 매우 저온에서 건조된다. 그러나, 매우 저온에서의 승화는, 일반적으로 상대적으로 오랜 시간을 필요로 한다.
일반적으로 냉동 건조 방법은, 쉽게 분해되고 다룰 때 일반적으로 끈적이고 부서지기 쉬운 제품을 생산한다. 여러 가지 냉동 건조 및 포장 방법이 이러한 문제점을 피할 목적으로 사용되었다. 그러나, 이러한 방법에 의해 생산된 정제(tablet)는 다른 포장으로 전달되면 여전히 끈적이고 부서지기 쉽다.
종래의 냉동 건조 방법은, 또한 균일한 다공성(uniform porosity)을 갖는 제품을 생산하지 않는다. 냉동 건조된 제품에서 균일한 다공성은, 냉동 건조된 투여 형태로부터 활성제의 방출을 조절하는데 중요하다.
제약 분야에서 신속하고 지속적인 처리를 제공할 수 있는 투여 형태는, 흔히 환자의 컴플라이언스(compliance), 특히 처방전이 필요없는 약(over-the-counter medicines)을 사용하는 환자에 대해 특히 중요하다. 신속한 방출층(fast release layer)을 갖는 투여 형태는, 종래의 지속적인 방출 투여 형태보다 목표 지점(target area)에서 효과적인 약품 농도에 도달하는데 더 적은 시간을 필요로 한다. 지속적인 방출층(sustained release layer)을 갖는 투여 형태는, 상대적으로 오랜 시간 동안 목표 지점에서 치료 약품 농도(therapeutic drug concentration)를 유지하도록 디자인된다. 현재, 환자들은 신속하고 지속적인 치료 효과를 얻기 위해, 2개 이상의 서로 다른 투여 형태로 흔히 치료되어야 한다. 따라서, 신속하고 지속적인 치료 효과를 제공하는 단일 투여 형태는, 환자의 컴플라이언스를 상당히 증가시킬 것이다.
크림, 젤(gel), 좌약(suppository), 및 질좌제(ovule)와 같이 질에 투여하는 형태(vaginal dosage form)가 종래의 기술에 잘 알려져 있다. 그러나, 이러한 투여 형태는 쉽게 퍼질 수 있고, 흔히 실수로 동공(cavity)에서 배출될 수 있어서, 이러한 제품을 사용하기 불편하고 귀찮게 만든다. 따라서, 목표 지점, 보다 구체적으로는 다중 투여(multi-dosing)가 불편하고 귀찮은 질 동공(vaginal cavity)과 같은 지점에서 신속하고 지속적인 치료 효과 모두를 제공하는 투여 형태에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 지속적인 방출층 및 신속한 방출층을 포함하는 조성물을 제공한다. 지속적인 방출층은 수용성 중합체(water-soluble polymer)와 제 1 약학적 활성제(first pharmaceutically active agent)를 포함한다. 신속한 방출층은 매트릭스 형성제(matrix forming agent)와 제 2 약학적 활성제(second pharmaceutically active agent)를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 적어도 6시간 동안, 바람직하게는 적어도 1일 내지 3일 동안 약학적인 활성제의 신속하고 지속적인(또는 조절된) 방출을 제공한다. 조성물은 질 삽입물(vaginal insert)과 같은 투여 단위(dosage unit)와 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 상술된 조성물을 제조하는 방법이다. 이 방법은,(a) 수용성 중합체와 제 1 약학적 활성제를 포함하는 제 1 수용액을 제조하는 단계; (b) 매트릭스 형성제와 제 2 약학적 활성제를 포함하는 제 2 수용액을 제조하는 단계; (c) 제 1 및 제 2 수용액을 용기에 담는 단계; 및 (d) 용기에 있는 용액을 냉동 건조시켜서 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물은 지속적인 방출층과 신속한 방출층을 포함한다. 일반적으로, 조성물은 적어도 6시간 동안 및 바람직하게는 적어도 1일 내지 3일 동안 약학적인 활성제의 신속하고 지속적인(또는 조절된) 방출을 제공한다. 조성물은 다중 투여 없이 질에 관련된 질병(vaginal disease)을 치료하기 위한 질 삽입물로 특히 유용하다.
지속적인 방출층은 수용성 중합체와 제 1 약학적인 활성제를 포함한다. 적절한 수용성 중합체는, 한정되지는 않지만, 미국 특허 제 4,615,697호에서 개시된 바와 같은 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 또는 이것들의 유도체 및 폴리카르보필(polycarbophils); 예를 들어, 오하이오(OH) 신시내티의 B.F. Goodrich사에서 모두 구입할 수 있는 카르보폴 434, 카르보폴 934P, 카르보폴 940, 및 카르보폴 941과 같은 폴리알켄일 폴리에테르(polyalkenyl polyether)와 선택적으로 교차결합된 폴리아크릴산 중합체(polyacrylic acid polymer)와 같은 폴리카르복실화 비닐 중합체(polycarboxylated vinyl polymer); 폴리우레탄; 젤라틴(gelatins); 제한되지는 않지만 카라야 검(karaya gum)과 가티 검(ghatti gum)을 포함하는 천연 식물 삼출물(natural plant exudate)과 같은 다당류검(polysaccharides gums); 구아 검(guar gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 및 실리움 시드 검(psyllium seed gum)과 같은 시드 검; 미국 특허 제 3,640,741호에서 개시된 것과 같은 교차결합된 알지네이트 검 젤(crosslinked alginate gum gel); 상기 물질의 임의 조합을 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는, 한정되지는 않지만, 폴리우레탄, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 카르보폴, 폴리비닐 알콜과 이들의 유도체, 덱스트란, 키토산과 이들의 유도체, 전분과 이들의 유도체, 폴리아크릴아미드(polyacrylamides), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 아가(agar), 콜라겐(collagen), 화이브로넥틴(fibronectin), 알진산(alginic acid), 펙틴(pectin), 히알루론산(hyaluronic acid), 및 상기 물질의 임의 조합을 포함한다. 매트릭스 형성제는 약학적인 활성제를 층에 분산시키는 매트릭스와 보조물(aids)을 형성한다.
지속적인 방출층은, 바람직하게는 수소 첨가된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil)과 같은 지방산 또는 지방산의 혼합물을 포함한다. 지방산은 층의 분해(disintegration)와 약학적인 활성제의 방출을 촉진한다. 바람직한 지방산은 대략 체온에서 녹는다. 2개의 바람직한 수소 첨가 식물성 오일은, 일리노이주 노쓰필드시의 스테판 컴퍼니에서 구입할 수 있는 Wecobee FS(등록상표)와 Wecobee M(등록상표)이다.
적절한 약학적 활성제는, 제한되지는 않지만, 항진균제(anti-fungal agent),항박테리아제(anti-bacterial agent), 영양제, 비타민, 미네랄, 진단약, 비료, 살충제, 및 상기 물질의 임의 조합을 포함한다. 적절한 다른 약학적 활성제는, 제한되지는 않지만, 임신 및 성적으로 감염되는 질병의 방지와 같은 성병 예방 목적을 갖는 것을 포함한다. 바람직한 약학적 활성제는, 제한되지는 않지만, 메트로니다졸(metronidazol), 테르코나졸(terconazol), 마이코나졸 나이트레이트(miconazol nitrate), 클로로페닐아민 말레이트(chlorpheniramine maleate), 유사페드린(pseudophedrine), 데트로메토판(detromethorphan), 멕리진 디하이드로클로라이드(meclizine dihydrochloride), 할로페리돌(haloperidol), 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디아제팜(diazepam), 로라제팜(lorazepam), 및 이들의 동류(congener)와 같은 벤조디아제핀(benzodiazepin), 상기 물질의 임의 조합을 포함한다. 보다 바람직한 약학적 활성제는 메트로니다졸이다. 약학적인 활성제는 종래 기술에서 알려진 임의의 코팅제(coating agent)로 코팅될 수 있다. 바람직하게 약학적인 활성제는, 이것을 용매와 다른 화학 약품으로부터 보호하고 활성제의 의도된 목표에 도달하기 전에 약학적인 활성제를 용해 또는 분해할 수 있는 외부 조건으로부터 보호하는 코팅제로 코팅된다. 또한 코팅제는 약학적인 활성제의 향(flavor) 및/또는 냄새(odor)를 차단할 수 있다. 적절한 코팅제는, 제한되지는 않지만, 지방산을 포함하고, 제한되지는 않지만 트리글리세라이드를 포함하는 글리세라이드(glyceride)를 포함하며, 상기 물질의 임의의 조합을 포함한다.
일반적으로, 지속되는 방출층은, 총 100 중량%의 지속되는 방출층을 기준으로, 약 5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%의 수용성 중합체를 포함한다.
바람직하게, 지속되는 방출층은, 총 100 중량%의 지속되는 방출층을 기준으로, 최대 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%의 지방산을 포함한다.
지방산에 대한 수용성 중합체의 중량비는, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 3:5이고, 더욱 바람직하게는 약 2:5이다.
일반적으로 지속되는 방출층은 약학적인 활성제의 치료 유효량을 포함한다. 바람직하게 지속되는 방출층은, 총 100 중량%의 지속되는 방출층을 기준으로, 약 15 내지 약 95 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 85 중량%의 약학적인 활성제를 포함한다.
지속되는 방출층은, 방부제, 향신제, 산화방지제, 계면활성제, 감미료(sweetener), 점도 강화제(viscosity enhancer), 착색제, 방향제(fragrance), 가소제(plasticizer), 윤활제(lubricant), 충진제(filler), 결합제(binder), 습윤제(wetting agent), 침투제(penetration agent), pH 조절제, 분해제(disintegrant), 부형제(excipient), 또는 상기 물질의 임의의 조합과 같은 다른 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 지속되는 방출층의 물 흡수(water uptake)는 일반적으로 중요하지 않기 때문에, 조성물의 안정성을 증가시키기 위해 일반적으로 방부제가 필요하지는 않다.
지속되는 방출층은 일반적으로 연질(flexible)이고 점액-점착성(muco-adherent)이 있다.
일반적으로 지속되는 방출층은, 제 1 약학적인 활성제의 치료 유효량의 지속되는 방출을 제공한다. 바람직하게, 지속되는 방출층은 적어도 6시간 동안 및 보다 바람직하게는 적어도 1일 내지 3일 동안 제 1 약학적인 활성제의 지속적인 방출을 제공한다.
신속한 방출층은 매트릭스 형성제 및 제 2 약학적인 활성제를 포함한다. 적적한 매트릭스 형성제는, 제한되지는 않지만, 젤라틴, 덱스트린, 콩(soy), 및 밀 엔드 실리움 시드 단백질(wheat end psyllium seed protein)과 같은 동물성 및 식물성 단백질 유도체, 아카시아(acacia), 구아, 아가, 및 크산탐(xantham)과 같은 검, 다당류, 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기난(carrageenans), 덱스트란, 펙틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴-아카시아 복합체(gelatin-acacia complex)와 같은 폴리펩타이드/단백질 복합체, 폴리펩타이드/다당류 복합체, 만니톨(mannitol), 덱스트로스(dextrose), 락토오스, 갈락토오스, 및 시클로덱스트린(cyclodextrin)과 같은 당(sugar), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 및 알루미늄 실리케이트(aluminum silicate)와 같은 무기 염, 및 글리신, L-알라닌, L-아스파틱산(L-aspartic acid), L-글루타민산, L-하이드록시프롤린, L-이소루이신(L-isoleucine), 및 L-루이신, L-페닐알라닌과 같이 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산, 및 상기 물질의 임의의 조합을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
바람직하게, 신속한 방출층은 젤라틴, 펙틴, 콩 섬유 단백질, 또는 이들의혼합물 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산을 포함한다. 보다 바람직하게, 신속한 방출층은 젤라틴, 펙틴, 또는 이들의 혼합물 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산을 포함한다.
약학적인 활성제는 상술된 임의의 약학적 활성제일 수 있다. 신속한 방출층에 있는 약학적인 활성제는 지속적인 방출층에 있는 약학적인 활성제와 동일하거나 또는 서로 다를 수 있다.
일반적으로 신속한 방출층은, 총 100 중량%의 신속한 방출층을 기준으로, 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 중량%의 매트릭스 형성제를 포함한다. 바람직한 한 가지 실시예에 따라, 신속한 방출층은, 총 100 중량%의 신속한 방출층을 기준으로 (A) 약 4 내지 약 8 중량%의 매트릭스 형성제와 (B) 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산 약 1 내지 약 20 중량%를 포함한다.
일반적으로 신속한 방출층은 약학적인 활성제의 치료 유효량을 포함한다. 바람직하게 신속한 방출층은, 총 100 중량%의 신속한 방출층을 기준으로, 약 15 내지 약 95 중량% 및 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 90 중량%의 약학적인 활성제를 포함한다.
바람직한 실시예에 따라, 신속한 방출층은, 총 100 중량%의 신속한 방출층을 기준으로, 약 4 내지 약 8 중량%의 매트릭스 형성제, 약 3 내지 약 5 중량%의 적어도 하나의 아미노산, 및 약 2 내지 약 5 중량%의 만니톨을 포함한다.
신속한 방출층은 상술된 임의의 보조제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 신속한 방출층은 제 2 약학적 활성제의 신속한 방출을 제공한다. 바람직하게, 신속한 방출층은 약 4분 이내 및 보다 바람직하게는 약 2분 이내에, 제 2 약학적 활성제의 치료 유효량을 방출한다.
신속한 방출층은 지속적인 방출층을 둘러쌀 수 있다. 또한, 신속한 방출층과 지속적인 방출층 모두는 조성물의 표면에 있을 수 있다.
일반적으로 조성물의 밀도는 약 0.1 내지 약 0.5 g/cc이다. 일반적으로 조성물의 용해 속도는, 100 중량%의 조성물을 기준으로 시간 당 약 1 내지 약 30 중량%이다.
일반적으로, 조성물에 있는 약학적인 활성제의 양은, 이것이 사용되는 목적을 성취하는데 효과적인 양이다. 일반적으로 약학적인 활성제의 양은, 약물학적이거나 또는 생물학적인 유효량이다. 그러나, 투여 단위 형태가 본 발명의 많은 조성물을 포함하거나 또는 약물학적이나 생물학적으로 분리된 유효량을 포함할 수 있기 때문에, 조성물이 투여 단위 형태로 사용될 때는 함량이 약물학적이나 또는 생물학적인 유효량보다 작을 수 있다. 다음으로 총 유효량은, 약학적인 활성제의 약물학적 또는 생물학적인 유효량 모두를 함유하는 누적 단위(cumulative units)로 측정될 수 있다. 약학적인 활성제의 총량은 당업자에 의해 측정될 수 있다.
조성물은 질 삽입물과 같은 투여 단위 형태로 결합될 수 있다. 질 삽입물은, 손이나 또는 작은 주걱(applicator)으로 바람직하게는 자궁 경부(cervix)에 인접한 질 내에 투여될 수 있다. 일반적으로 질 삽입물은 질에서 완전하고 자연적으로 용해된다. 일반적으로 질 삽입물은 연질이고 점액-점착성이 있기 때문에, 삽입물은착용이 편하고 일반적으로 너무 빠르게 질에서 방출되지 않는다. 또한, 조성물의 점액-점착성 특성은 약물-질의 접촉 면적 및 질 내부에 머무름(intravaginal retention)을 향상시킨다. 이것은 약학적인 활성제의 전달이 증가되는 결과를 낳는다. 투여 단위 형태는 비수용성 크림(non-aqueous cream), 비수용성 젤(non-aqueous gel), 좌약, 또는 질좌제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 다음과 같다. 수용성 중합체와 제 1 약학적인 활성제가 물에 첨가되고 혼합되어 제 1 수용액을 형성한다. 용액은 또한 다른 수용성 용매(water-miscible solvent)를 함유할 수 있다. 일반적으로 용액은, 100 중량%의 전체 용액을 기준으로, 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 16 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 7 중량%의 수용성 중합체를 포함할 수 있다. 또한 이 용액은 일반적으로, 100 중량%의 전체 용액을 기준으로, 약 1 내지 약 35 중량% 및 바람직하게는 약 5 내지 약 25 중량%의 약학적인 활성제를 포함할 수 있다. 수용성 중합체 약 1 중량% 이하의 농도에서, 용액의 점도는 일반적으로 매우 낮아서, 약학적인 활성제의 부족한 점액-점착성 특성 및 조절되지 않는 방출을 일으킨다. 상술된 바와 같은 지방산과 다른 보조제는 제 1 수용액에 첨가될 수 있다. 바람직하게 이 용액은, 100 중량%의 전체 용액을 기준으로, 최대 약 5 중량% 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%의 지방산을 함유한다. 바람직하게, 이 용액이 혼합되어 균질한 혼합물(homogeneous mixture)을 형성한다. 혼합물의 pH는 pH 조절제로 조절되어 최종 조성물의 용해도 및 안정성을 최적화한다. 바람직하게 이 용액은 약 1.0 내지 약 1.2g/mL의 비중을 갖는다.
분리된 용기에서, 매트릭스 형성제와 제 2 약학적인 활성제가 물에 첨가되고 혼합되어 제 2 수용액을 형성한다. 이 용액은 또한 다른 수용성 용매를 함유할 수 있다. 일반적으로 매트릭스 형성제는, 특히 약학적인 활성제가 수용성이 아닐 때 약학적인 활성제의 분산을 돕는다. 일반적으로 제 2 용액은, 100 중량%의 전체 용액을 기준으로, 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3 중량%의 매트릭스 형성제를 함유한다. 바람직하게 제 2 용액은, 100 중량%의 전체 용액을 기준으로, 약 1 내지 약 35 중량% 및 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 25 중량%의 약학적인 활성제를 함유한다.
바람직한 한 가지 실시예에 따라, 제 2 용액은, 전체 제 2 용액 100 중량%를 기준으로, 적어도 약 0.1 중량%의 매트릭스 형성제와 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산을 포함한다. 바람직하게, 매트릭스 형성제는 젤라틴, 펙틴, 콩 섬유 단백질이거나, 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게 아미노산은 글리신이다.
바람직한 다른 실시예에 따라, 제 2 용액은, 전체 제 2 용액 100 중량%를 기준으로, 약 1.5 내지 약 2.5 중량%의 매트릭스 형성제와 약 0.5 내지 약 10 중량%의 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시예에 따라, 제 2 용액은, 전체 제 2 용액 100 중량%를 기준으로, 약 0.1 내지 약 3 중량%의 매트릭스 형성제, 약 0.5 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 아미노산, 및 약 0.5 내지 약 10 중량%의 만니톨을 포함한다. 보다 바람직하게, 제 2 용액은, 전체 제 2 용액 100 중량%를 기준으로, 약 1.5 내지 약2.5 중량%의 매트릭스 형성제, 약 1.4 내지 약 1.7 중량%의 하나 이상의 아미노산, 및 약 1.0 내지 약 1.5 중량%의 만니톨을 포함한다.
제 1 및 제 2 수용액은 선형성된 플라스틱 동공(pre-shaped plastic cavity)과 같은 용기에 부어진다. 바람직한 한 가지 실시예에 따라, 제 1 수용액은 재 2 수용액이 부어지기 전에 용기에 부어진다. 바람직한 다른 실시예에 따라, 제 1 용액에 대한 제 2 용액의 중량비는 약 1:1이다.
다음으로 용기에 있는 용액은 냉동 건조되어 조성물을 형성한다. 용액은 종래 기술에 공지된 임의의 냉동 건조 방법에 의해 냉동 건조될 수 있다. 용액을 냉동 건조하는 바람직한 방법은, 용액의 냉동 및 냉동된 용액의 동결건조법을 포함한다. 바람직하게 냉동은, 차가운 기체 냉동 터널(cold gas freezing tunnel)과 같이 빠르게 실행된다. 다음으로 냉동된 용액에 있는 물은 동결건조법에 의해 제거된다.
다음의 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명하고자 한다.
실시예 1-3
신속한 방출층은 다음과 같이 표 1에 도시된 각각의 제제(formulation)로부터 제조되었다. 젤라틴, 만니톨, 메트로니다졸, 중화된 0.5% 카르보폴 젤, 글리신, 및 크산탄 검은 일정한 교반 하에 물에 용해되었다. 얻어진 용액은 조심스럽게 1mL 크기의 몰드(mold)에 옮겨졌다. 이 용액은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 다음에 얼음 상태의 물은 동결건조법에 의해 제거되어 신속한 방출층을 제조했다.
성분 실시예 1(g) 실시예 2 (g) 실시예 3 (g)
젤라틴 1.4 1.4 1.4
만니톨 0.9 0.9 0.9
메트로니다졸 20 20 20
중화된 0.5% 카르보폴 젤1 8.0 12.0 8.0
글리신 1.0 1.0 1.0
크산단 검 0.075 - -
물 68.6 64.7 68.7
1- 중화된 0.5% 카르보폴 젤은, 5% w/w 소듐 하이드록사이드 용액으로 카르보폴을 중화시킴으로써 제조된다. 카르보폴은 오하이오 클리브랜드의 B.F. Goodrich사로부터 분말 형태로 구입 가능하다.
실시예 4-12
지속적인 방출층은 다음과 같이 표 2와 3에 도시된 각각의 제제로부터 제조되었다. 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스, 메트로니다졸, Wecobee FS(등록상표), 및 Wecobee M(등록상표)는 일정한 교반 하에 50-70℃로 가열된 물에 용해되거나 또는 분산되었다. 몇몇 경우에, 용액의 pH는 락트산으로 조절되었다. 얻어진 용액은 실온으로 냉각되고 조심스럽게 여러 가지 크기의 몰드에 옮겨졌다. 이 용액의 pH, 점도, 및 비중(실온에서)이 측정되고 표 2와 3에 도시된다. 몰드에 있는 용액은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 얼음 상태의 물은 동결건조법에 의해 제거되었다.
성분 실시예(그램 단위)
4 5 6 7 85
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스2 5 5 5 5 7
메트로니다졸 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5
락트산(pH 조절제) - 0.1 - 0.1 -
Wecobee FS(등록상표)3 - - 1.4 1.4 -
Wecobee M(등록상표)4 - - 0.6 0.6 -
물 82.5 82.4 80.5 82.4 80.5
점도(cPs) 2000 2800 2500 2600 11000
비중(g/mL) 1.07 1.04 1.04 1.04 1.07
pH - 3.72 - 3.74 -
지속적인 방출층에서 메트로니다졸의 퍼센트 71% 71% 64% 64% 64%
2- 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스는 미시간 미드랜드의 다우 케미컬사로부터 구입 가능한 HPMC E50LV(등록상표)이다.
3- Wecobee FS(등록상표)는 일리노이 노쓰필드의 스테판 컴퍼니에서 구입 가능하다.
4- Wecobee M(등록상표)은 일리노이 노쓰필드의 스테판 컴퍼니에서 구입 가능하다.
5- 실시예 8의 용액은 이것의 점도가 매우 높기 때문에 동결건조되지 않았다.
성분 실시예(그램 단위)
9 10 11 12
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스6 5 5 5 5
메트로니다졸 25.0 25.0 25.0 25.0
락트산(pH 조절제) - 0.1 - 0.1
Wecobee FS(등록상표)7 - - 1.4 1.4
Wecobee M(등록상표)8 - - 0.6 0.6
물 70.0 69.9 68.0 67.9
점도(cPs) 8300 6500 7400 8400
비중(g/mL) 1.10 1.09 1.08 1.08
pH - 3.73 - 3.70
지속적인 방출층에서 메트로니다졸의 퍼센트 83% 83% 78% 78%
6- 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스는 미시간 미드랜드의 다우 케미컬사로부터 구입 가능한 HPMC E50LV(등록상표)이다.
7- Wecobee FS(등록상표)는 일리노이 노쓰필드의 스테판 컴퍼니에서 구입 가능하다.
8- Wecobee M(등록상표)은 일리노이 노쓰필드의 스테판 컴퍼니에서 구입 가능하다
실시예 13
다중층 조성물은 다음과 같이 제조되었다. 실시예 9(냉동 건조 전)의 용액은 분산되고 실온으로 냉각되어 조심스럽게 1.0mL 크기의 몰드에 옮겨졌다. 실시예 1(냉동 건조 전)의 용액은 다음에 분산되고 실온으로 냉각되어 조심스럽게 몰드에 옮겨졌다. 실시예 9의 용액에 대한 실시예 1의 용액의 중량비는 약 1:1이다. 몰드와이것이 내용물은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 얼음 상태인 물은 동결건조법에 의해 제거되어 다중층 조성물을 제조했다.
실시예 14
다중층 조성물은, 실시예 2의 용액이 실시예 1의 용액과 치환된 것을 제외하고는, 실시예 13에서 설명된 바와 같이 제조되었다.
실시예 15
다중층 조성물은, 실시예 3의 용액이 실시예 1의 용액과 치환된 것을 제외하고는, 실시예 13에서 설명된 바와 같이 제조되었다.
실시예 16
실시예 1-7 및 9-15에서 제조된 신속한 방출층, 지속적인 방출층, 및 다중층 조성물은 다음과 같이 테스트 되었다.
용해 속도는, 수정된 USP 타입 I 용해 방법(미국 약전 <711>)에 의해 각각의 방출층과 조성물에 대해 측정되었다. 분자량의 컷-오프(cut-off)와 직경이 알려진 투석 멤브레인(dialysis membrane)은 테스트 샘플을 붙들기 위한 메쉬 베스킷(mesh basket) 대신 사용되었다. 이 멤브레인은 방출층 또는 조성물과 접한 용해 매질(dissolution medium)의 양을 제한했다. 이러한 수정된 용해 공정은, 일반적으로 제한된 양의 매질만이 조성물과 접하는 질의 내부 조건(vaginal environment)과 유사하도록 디자인되었다. 방출층과 조성물 각각은 수용성 매질과 약 4의 pH로 유지되는 완충 수용성 매질에서 테스트되었다. 정상적인 질의 pH는 약 3 내지 약 5이다. 캘리포니아 노쓰리즈의 3M 파마쑤티컬사에서 구입 가능한 Metrogel(등록상표)은 또한 상술된 바와 같이 테스트되었다. 결과는 표 4에 도시되어 있다.
방출층과 조성물 각각의 수분 흡수는, 방출층 또는 조성물을 1개월 동안 25℃와 60%의 상대 습도 및 40℃와 75%의 상대 습도에 저장한 후 퍼센트 중량 증가(percent weight gain)를 측정함으로써 측정되었다. 결과는 아래 표 5에 도시된다.
실시예 샘플 크기(mL) 분해(disintegration)(75% 분해) 물에서 용해(중량/시간%) 완충액에서 용해(중량/시간%)
1 0.5 < 1초 - 29%
2 0.5 < 15초 - -
3 0.5 < 15초 - -
4 1.0 < 20분 - 14%
5 1.0 < 15분 - 13%
6 1.0 < 2분 - 13%
7 1.0 < 2분 - 15%
9 0.5 < 11분 14% 15%
10 0.5 < 13분 13% 11%
11 0.5 < 2분 - 10%
12 1.0 < 2분 12% 10%
13 1.0 < 10분9 12% 18%
14 1.0 < 10분9 - 13%
15 1.0 < 10분9 - 10%
메트로젤(등록상표)(질) - - 49% 55%
9- 실시예 13-15에서 제조된 조성물의 신속한 방출층은 지속적인 방출층과 분리되고 10-15초 이내에 분해된다.
실시예 샘플 크기(mL) 25℃와 60% 상대습도에서 수분 흡수(% w/w 증가) 40℃와 75% 상대습도에서 수분 흡수(% w/w 증가)
1 0.5 - -
2 0.5 - -
3 0.5 - -
4 1.0 < 0.1% < 2%
5 1.0 < 0.1% < 5%
6 1.0 < 0.1% < 2%
7 1.0 < 0.1% < 2%
9 0.5 < 0.1% < 2%
10 0.5 < 0.1% < 1%
11 0.5 < 0.1% < 4%
12 1.0 < 0.1% < 1%
13 1.0 < 0.1% < 1%
14 1.0 < 0.1% < 1%
15 1.0 < 0.1% < 1%
메트로젤(등록상표)(질) - - -
실시예 17
신속한 방출층은 다음과 같이 아래 표 6에 도시되는 제제로부터 제조되었다. 젤라틴, 만니톨, 테르코나졸, 카르보폴, 소듐 하이드록사이드, 글리신, 및 시메티콘(simethicone)은 일정한 교반 하에 물에 용해되었다. 얻어진 용액은 조심스럽게 0.5mL 크기의 몰드에 옮겨졌다. 이 용액은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 다음에 얼음 상태의 물은 동결건조법에 의해 제거되어 신속한 방출층을 제조했다.
성분 % w/w
젤라틴 1.398
만니톨 0.900
테르코나졸 20.000
카르보폴 0.025
소듐 하이드록사이드 0.013
글리신 1.000
시메티콘 0.004
물 76.600
실시예 18
지속적인 방출층은 다음과 같이 표 7에 도시된 제제로부터 제조되었다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 테르코나졸은 일정한 교반 하에 50-70℃로 가열된 물에 용해되거나 또는 분산되었다. 얻어진 용액은 실온으로 냉각되고 조심스럽게 여러 가지 크기의 몰드에 옮겨졌다. 몰드에 있는 용액은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 얼음 상태의 물은 동결건조법에 의해 제거되었다.
성분 % w/w
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스10 5
테르코나졸 20.0
물 75.0
10- 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스는 미시간 미드랜드의 다우 케미컬사로부터 구입 가능한 HPMC E50LV(등록상표)이다.
실시예 19
다중층 조성물은 다음과 같이 제조되었다. 실시예 18(냉동 건조 전)의 용액은 분산되고 실온으로 냉각되어 조심스럽게 1.0mL 크기의 몰드에 옮겨졌다. 실시예 17(냉동 건조 전)의 용액은 다음에 분산되고 실온으로 냉각되어 조심스럽게 몰드에 옮겨졌다. 실시예 18의 용액에 대한 실시예 17의 용액의 중량비는 약 1:1이다. 몰드와 이것이 내용물은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 얼음 상태인 물은 동결건조법에 의해 제거되어 다중층 조성물을 제조했다.
약 pH 4를 갖는 매질에 있는 다중층 조성물의 용해 속도는, 실시예 16에 설명된 멤브레인 용해 방법에 의해 측정되었다. 용해 속도는 12시간 당 약 50 중량%인 것으로 측정되었다.
실시예 20
미소-다중층(micro-multi-layer) 조성물은 다음과 같이 제조되었다. 실시예 17 및 18(냉동 건조 전)의 용액은 약 1:1의 중량비와 20-45℃의 온도에서 천천히 혼합되었다. 이 혼합물은 조심스럽게 1.0mL 몰드에 옮겨졌다. 몰드와 이것의 내용물은 차가운 기체 냉동 터널에서 빠르게 냉동되었다. 얼음 상태인 물은 동결건조법에 의해 제거되어 미소-다중층 조성물을 제조했다.
약 pH 4를 갖는 매질에 있는 미소-다중층 조성물의 용해 속도는, 실시예 16에 설명된 멤브레인 용해 방법에 의해 측정되었다. 용해 속도는 10시간 당 약 50 중량%인 것으로 측정되었다.
상술된 모든 특허, 출판물, 출원서, 및 테스트 방법은 여기에서 참조에 의해 병합된다. 본 발명 대상의 많은 변형들은 상기 상세한 설명의 견지에서 당업자에의해 제안될 것이다. 명백한 이러한 모든 변형들은 첨부된 청구항의 특허 청구 범위 내에 있다.

Claims (10)

  1. 조성물에 있어서,
    (a) 지속적인 방출층(sustained release layer)으로,
    (i) 수용성 중합체(water-soluble polymer), 및
    (ii) 제 1 약학적인 활성제(first pharmaceutically active agent)를 포함하는 지속적인 방출층과,
    (b) 신속한 방출층(fast release layer)으로,
    (i) 매트릭스 형성제(matrix forming agent), 및
    (ii) 제 2 약학적인 활성제(second pharmaceutically active agent)를 포함하는 신속한 방출층을 포함하는, 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 중합체는, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리카르복실화 비닐 중합체(polycarboxylated vinyl polymer), 폴리우레탄, 젤라틴(gelatins), 다당류 검(polysaccharides gums), 시드 검(seed gum), 교차결합된 알지네이트 검 젤(crosslinked alginate gum gel), 및 상기 물질의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 폴리카르복실화 비닐 중합체는, 폴리아크릴산 중합체(polyacrylic acid polymer), 폴리알켄일 폴리에테르(polyalkenylpolyether)와 교차결합된 폴리아크릴산 중합체(polyacrylic acid polymer), 및 상기 물질의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 다당류 검은, 카라야 검(karaya gum), 가티 검(ghatti gum), 및 상기 물질의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 시드 검은, 구아 검(guar gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 실리움 시드 검(psyllium seed gum), 및 상기 물질의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 수용성 중합체는, 폴리우레탄, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 카르보폴(carbopol), 폴리비닐 알콜, 덱스트란(dextran), 키토산(chitosan), 전분, 폴리아크릴아미드(polyacrylamides), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 아가(agar), 콜라겐(collagen), 화이브로넥틴(fibronectin), 알진산(alginic acid), 펙틴(pectin), 히알루론산(hyaluronic acid), 및 상기 물질의 임의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 지속적인 방출층은 (iii) 지방산을 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 지방산은 수소 첨가된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil)인, 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 약학적인 활성제는, 항진균제(anti-fungal agent), 항박테리아제(anti-bacterial agent), 영양제, 비타민, 미네랄, 진단약, 비료, 살충제, 또는 상기 물질의 임의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 약학적인 활성제는, 메트로니다졸(metronidazole), 마이코나졸 나이트레이트(miconazol nitrate), 테르코나졸(terconazole), 클로로페닐아민 말레이트(chlorpheniramine maleate), 유사페드린(pseudophedrine), 데트로메토판(detromethorphan), 멕리진 디하이드로클로라이드(meclizine dihydrochloride), 할로페리돌(haloperidol), 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 벤조디아제핀(benzodiazepin), 및 상기 물질의 임의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
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