JPS62103013A - 薬物のマイクロカプセル封入方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤、更に特にマイクロカプセル形態で薬物を
含有する粉剤、粒剤および一般的な固体薬剤種に関する
ものであり、またマイクロカプセル封入した薬物の製造
方法、該マイクロカプセル封入した薬物を出発物質とし
て製造した薬剤およびこの薬剤の製造方法に関するもの
でる。

ここで「薬物」とは、治療掌上有用でかつ活性を有する
有機物質を意味するものであり、また「マイクロカプセ
ル封入した薬物」とは幾分薄い層厚を有し、重合体特性
の適当なフィルム形成剤で被覆され、かつ薬剤種の製造
に用いられる通常の処理に耐え得るような機械的特性を
有する薬物粒子または薬物粒子の凝集物を意味するもの
である。

更に、ここで「標準的医薬用賦形剤」なる用語を用いる
場合には、品質の改善または薬剤種の製造の促進のため
に調剤の分野で標準的に使用されるすべての医薬用賦形
剤、例えば結合剤、滑剤、芳香剤、染料および崩壊剤等
に言及するものとする。

「被覆剤」なる用語を用いる場合には、医薬の分野にお
ける実際の調剤で普通に使用されるような１または２以
上の重合体、ガムまたは無毒性の合成あるいは天然のゴ
ムを意味するものとする。

マイクロカプセル封入化は比較的最近の技術であり、個
体の粒子または液体の小滴を重合体特性の物質により単
一ユニットとして、または凝集物として被覆して、０．
５〜１０００ミクロンオーダーの寸法を有するマイクロ
カプセルを得るものである。

この技術は、薬物を放出したり該薬物の苦味を覆うこと
ができ、また新しい系を得ることができるために尚医薬
の分野で多くの研究がなされているが、これは大気中の
薬剤に対し高感度の、あるいは操作員に対し特に攻撃性
の活性素を良好に処理することができるからである。

最も広く使用されているマイクロカプセル封入の技術は
次の３つの分類にグループ分けすることができる。

１〉　相分離を用いる方法 ２）　界面重合に基づく方法 ３〉　遠心分離、押出し等の物理的方法しかし、カプセ
ル封入方法の殆どは相分離の技術を採用するものである
。

これら方法が基礎とする概念は、コロイド（例えば、ゼ
ラチンまたはアラビアゴム）の溶液をコアセルベーショ
ン化（ｃｏａｃｅｒｖａｔ　ｉｎｇ）させることから本
質的になるものであり、この場合、マイクロカプセル封
入すべき粉末を、考えられる有効な技術、例えば温度変
化、ｐＨ変化、溶解度変化等の一つを行わしめることに
より懸濁させる。　　　　゛このようにして形成したコ
アセルベーションは、適当なキャリヤーに懸濁して保持
されている薬物粒子を被覆する傾向があり、この場合、
これら粒子は不溶性であり、従ってマイクロカプセルを
形成する。

正確に「コアセルベーション化の技術」いう場合のこの
技術はむしろ実験室的であり、ある多くの困難を示す。

例えば、マイクロカプセルの回収や乾燥は臨界工程を示
す。

実際、殆どの場合マイクロカプセルの代りに、ろ別する
のが困難である無定形のコアセルベートが得られ、これ
はしかる後に特別な技術、例えば微粒化、凍結乾燥、流
動床により、または脱水溶剤で洗浄することにより乾燥
しなければならない。

有機溶媒中でコアセルベーション化する技術の場合には
、引火性であるという危険に加え、溶媒を完全に除去す
るという問題も生じ、これは制御された温度でかつ真空
中で行わなければならない。

また、使用されるコロイドのタイプに従い、胃において
溶解性のマイクロ力プセノペまたは胃において耐性で腸
において溶解性のマイクロカプセルを得ることができる
。

本発明の目的は、相分離の既知の技術を参照して、主に
上記問題点を解決することにある。

特に本発明は、直径が小さくかつ臭いと味が完全に無い
定形のマイクロカプセルを提供することにある。

これら目的を達成するために本発明は、少なくとも１種
の被覆剤により薬物をマイクロカプセル封入するにあた
り、 ａ）　塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）することによ
り被覆剤を水に溶解させる工程と、 ｂ）　カプセル封入すべき薬物の粒子を先ず水中に、次
いで上記（ａ）に従い塩化した被覆剤の溶液に分散させ
る工程と、 Ｃ）　このようにして得られた懸濁液に酸性化物質を添
加し、これにより被覆剤の沈殿物を薬物の粒子上に、こ
れらをかきまぜることにより懸濁状態に維持し乍ら生せ
しめ、このようにしてマイクロカプセルを生せしめる工
程と、 ｄ）　該マイクロカプセルを回収する工程とを含んで成
ることを特徴とする薬物のマイクロカプセル封入方法を
提案するものである。

本発明の方法を以下に詳細に説明する。

先ず第一に、使用する被覆剤で好ましいもの（例工ば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、全容積の１
１５〜１／１０に等しい精製水の容積に溶解する、。こ
の際、該精製水中には予め水酸化ナトリウムまたは任意
の他の塩基を被覆剤の量に対して化学量論的分量で溶解
しておく。

またこれとは別に、精製水の残りの容積に、マイクロカ
プセル封入すべき薬物を懸濁させる。

必要に応じて、タービンまたは高速ターボ乳化機（例え
ば、３００Ｏｒ、　ｐ、　ｍ、　）により懸濁液を均質
化することは、生じ得る薬物のクロットを一層良好に分
散させるのに有用である。

次いで薬物の懸濁液を被覆剤の溶液に、かきまぜ乍ら添
加し、このかきまぜは均質な懸濁液が得られるまで継続
する。

かかるかきまぜに際し、回転速度を１００〜１０００ｒ
、ｐ、ｍ、好ましくは３００〜８００ｒ、　ｐ、　ｍの
範囲内に調整可能な標準的なブレードスターラを使用す
ることが好ましい。

添加終了後、得られた懸濁液のかきまぜを４００〜６０
０ｒ、ｐ、　ｍの速度で継続して、懸濁液のｐＨを５．
６〜６．０１好ましくは５．７〜５．９の範囲内で安定
化するようにする。

これら条件下で被覆剤は尚完全に溶液中にあり、一方薬
物の殆どは懸濁状態にある。

尚、若干の場合、最小量の薬物が溶解し得るが、しかる
後のｐＨの低下により、溶解したと考えられる薬物部分
も沈殿することになる。

この時点で、０．１Ｎ〜１Ｎ、好ましくは１Ｎ〜５Ｎの
範囲内の濃度を有する塩酸溶液を滴下することにより、
懸濁状態に維持された粒子をマイクロカプセル封入する
。酸添加速度は、懸濁液のｐｌ（が１秒当り０．００１
〜１１好ましくは１秒当り０．００５〜０．１の範囲内
で低下するように調整しなければならない。

これら条件下で、懸濁している粒子は単核（ｈａｌｆ−
ｎｕｃｌｅｉ）　　として作用し、該単核の周囲に重合
体粒子が堆積する。

被覆剤の沈殿はｐ）１３．５〜４．０まで極めて緩徐に
起こり、しかる後ｐＨの急変が起こる。これは、重合体
が粒子上にマクロ沈殿（ｍａｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａ
ｔｉｏｎ）したことに対応する。

この時点でかきまぜを数分間継続し、次いでかきまぜを
中断し、懸濁液をデカンテーションする。

得られた生成物を最終的にろ別し、乾燥する。

得られたマイクロカプセルの寸法は、懸濁液を維持する
かきまぜ速度に左右され、かきまぜが緩徐な程、マイク
ロカプセルの寸法は大きくなり、また逆にかきまぜが急
な程、マイクロカプセルは小さくなる。

５．０を超えるｐＨでは水に十分に溶解性であるが５．
０未満のｐＨでは不溶性である有機特性の重合体のすべ
ての中から、被覆剤を選択することができる。

かかる特性を有する被覆剤を以下に示すことができる。

ル） 例：フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシ−エチルセルロ
ース、アセトフタル酸セルロース、アセトコハク酸セル
ロース Ｂ）　　アルケニルカルボン酸とアルケニルカルボン酸
のアルキルエステルとの共重合体 例：メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メタ
クリル酸−アクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−
アクリル酸エチル共重合体例：メタクリル酸−アクリル
酸メチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸
−メタクリル酸メチル−メタクリル酸エチル共重合体、
メククリル酸−メタクリル酸メチル−アクリル酸オクチ
ル共重合体 本発明においてマイクロカプセルを製造するためには、
被覆剤の使用量を薬物１ｇ当り０．旧〜５、Ｏｇ、好ま
しくは約０．０５〜２．５ｇの範囲内としなければなら
ない。

使用することのできる種々の塩化剤のうち、最も一般的
な有機および無機のすべての塩基、並びに化学の分野で
一般に使用されている塩基特性の無機塩、例えば以下の
ものを挙げることができる。

Ａ）　アルカリおよびアルカリ土類金属の塩基：水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウム等、 Ｂ）　　アンモニア：水酸化アンモニウム、Ｃ〉　アル
キルアミン：トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ
メチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、イソプ
ロピルアミン等、Ｄ）　　アルキルエーテルアミン：ト
リエタノールアミン、ジェタノールアミン等、 Ｅ）　塩基特性の無機塩ニリン酸水素二す）　ＩＪウム
、リン酸水素二カリウム等 本発明は、幅広い範囲の薬物に適用することができる。

薬物が本発明におけるマイクロカプセル封入に適したも
のであるためには、該薬物は次の化学的−物理的特性を
有していなければならない。

−薬物は、５〜１０００ミクロン、好ましくは５〜５０
０ミクロンの範囲内の粒度（グラニュロメトリー）を有
する固体としなければならない。

−薬物は、５．０未満のｐＨで水溶液に極めて不溶性か
または極めて不十分な可溶性でなければならない。

使用することのできる薬物の例を次の治療掌上の分類よ
り選択することができる。

−非ステロイド性の抗炎症性−鎮痛薬剤：パラセタモー
ノペフルフエナム酸およびメフェナム酸、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン （Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ナプロクサン、ケトプ
ロフェン、フェニルブタシン、インドメタシンおよび誘
導体、 ｍｍ圧降下薬剤：カプトグリル、メチルドーパ、−抗生
物質：アモキシシリン、アンピシリン、セファレキシン
、クロラムフエニコーノペエリトロマイシンおよび誘導
体、ホスホマイシン、−スルフアミディクス（Ｓｕｌｐ
ｈａｍｉｄｉｃｓ）　：スルファメラジン、スクシニル
スルファチアゾール、スルファジメトキシン、スルファ
メトキサゾール、スルファチアゾール、トリメトロブリ
ム薬物の懸濁粒子上への被覆剤の沈殿は、塩酸、リン酸
、硫酸のうちの１種で酸性化することにより達成するこ
とができる。

次に本発明を図面を参照して実施例により説明する。

実施例１ 一マイクロカプセル封入すべき薬物二次の特徴を有する
イブプロフェン −見かけ密度：　０．３ｇ／ｍ　１ −粒度分布：１２５ミクロンを超えるもの＝１．９％１
２５〜９０ミクロン：３．４％ ９０〜７５０〜７５ミフロンニア’ 、１９６フン未満のもの：　８７．６％−被覆剤：次の
特徴を有するフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース 一メトキシ含量：２０％ −　ヒドロキシプロピル含看ニア％ −カルボキシメチル含量＝３１％ −５，５よりも高いｐＨ値で完全に可溶性操作方法 約１０１！の容量の容器に６００．０００ｍ　４１！の
精製水を導入し・次いでこの中に７．５００　ｇの水酸
化カリウムを入れてかきまぜ乍ら溶解した。

完全に溶解したら５０．０００　ｇのフタル酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースヲ導入シタ。

これとは別に、容量約１０１の別の容器に５０００、０
００ｍ　（ｌの精製水を導入し、次いでこの中に９５０
．０００　ｇのイブプロフェンを入れてかきまぜ乍ら（
５００ｒ、　１１．１Ｔ１．、）分散させた。

次いで、得られた懸濁液を、約３００Ｏｒ、　ｐ、　ｍ
の速度に調整されたウルトラ・ツーラス（ＵＬＴＲＡ　
ＴＵＲＲＡＳ）型ターボ乳化機により均質化した。

最初に調整した溶液（１）に、後に調整した懸濁液（２
）を緩徐し添加し、全体を２０℃で約２０分間６００ｒ
、１９ｍ、でかきまぜ続けた。次いで、かきまぜ速度は
６００ｒ、　ｐ、　ｍ、　　に維持し乍ら、塩酸の１Ｎ
溶液１３５ｍＩｌを添加した。

かきまぜを更に１５分間継続した後、懸濁液をデカンテ
ーションして清澄な上澄み液を除去した。

次いで懸濁物をろ別し、エアーサーキュレーション式オ
ーブンで８時間４０℃にて乾燥した。

乾燥後、マイクロカプセル封入したイブプロフェンを、
Ｑ、　５ｍｍメツシュのふるい（自由な目開き（ｆｒｅ
ｅ　ｏｐｅｎｉｎｇ））に通し、最終的にポリエチレン
バッグ内に通した。上述した技術により、フタル酸ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（以下ｒｌｌＰＭｃ−
Ｐｊと称する）の量を増加させて（１０％〜２０％）マ
イクロカプセル封入したイブプロフェンの種々のバッチ
を製造した。

得られたマイクロカプセル封入した生成物を、イブプロ
フェンに関するニー・ニス・ファーマコポエイア（Ｕ、
Ｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第２１号（以下「
Ｕ。

、　　　Ｓ、Ｐ、第２１号」と称する）、第５２６頁に
報告されている如き分析方法により化学組成について分
析した。得られた結果を以下の第１表に報告する。

第１表 製造例　　　　製造例　　　　製造例 Ｎｏ、Ｉ　　　　　Ｎｏ、　２　　　　　Ｎｏ、３被覆
剤の量　　　　　　　　　５　％　　　　１０　　％　
　　　２０　　に理論上のバッチ　　　　　　１０００
　　ｇ　　　　１０００　　ｇ　　　　１０００　　ｇ
実際の収率　　　　　　　　９５　　％　　　　９６　
　％　　　　９７．５％イブプロフェン含量／１００ｇ
　　　９４．５ｇ　　　　　９０．５ｇ　　　　　８１
．１５ｇ水分　　　　　０．５％　　０．４％　　０．
５％見かけ密度　　　　　　　０．４１８／ｍ　ｉ！　
　　０．４３８／ｍ！　　０．４５　ｇ／ｍβ粒度分布 〉１２５μ　　　　　　　　　　　０．５％　　　　０
．２％　　　　０．２゛％く１２５μ　　〉９０μ　　
　　　　　　　　　　１．０　％　　　　　　　２．１
　　％　　　　　　　２．５　％〈９０μ　〉７５μ　
　　　　　　７．０％　　　　６．３％　　　　４．９
％く７５μ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９１．５　％　　　　　　　　９１．４　％　　　　
　　　　９２．４　％感覚器の反応検査による　無臭、
無味　　無臭、無味　　無臭、無味特徴　　　　　　　
　　　　白色粉末　　　白色粉末　　　白色粉末上述の
ようにして得たマイクロカプセル封入したイブプロフェ
ンと未処理のイブプロフェンとの双方を用いることによ
り、投与量当り６００ｍｇのイブプロフェンを含有する
錠剤および即時粒状生成物の、経口投与用の固体の薬剤
種を製造した。

すべての製剤について、生物学的利用能を生体外および
生体内で評価した。

生体外試験を行う場合、ｕ、ｓ、　ｐ、第２１号、第１
２４３頁に開示されている如（、装置ＮＯ１２を使用し
、これを１５Ｏｒ、　Ｉｌ、　ｍ、　　に調整し、また
溶解手段としてｐＨ１，２および６．８の緩衝溶液を使
用した。

採取を夫々５分、１０分、２０分、３０分および６０分
経過後に実施し、イブプロフェンの溶解量を、リン酸で
緩衝剤処理し検出波長が２２０１１ｆｆｌのアセトニト
リル／水（４０：６０）より成る移動相を有する内径４
．５ｍｍの、Ｃ８１０−μ２５−ｃ＋＋＋の長い逆相（
ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｈａｓｅ）カラムを使用することに
よるＨ４Ｆ、Ｌ、　Ｃにより決定した。

得られたチャートを第１図および第２図に示す。

第１図は、１０％のＨＰＭＣ−Ｐでマイクロカプセル封
入したイブプロフェンを含有する即時粒状組成物（口印
）と、比較のために示す未マイクロカプセル封入イブプ
ロフェンを含有する即時粒状組成物（＊印）との放出曲
線を示す。

第２図は、５％のＩＩＰＭｃ−Ｐでマイクロカプセル封
入したイブプロフェン６００ｍｇを含有する錠剤（口印
）と、比較のために示す未マイクロカプセル封入イブプ
ロフェンを含有する錠剤（＊印）との放出曲線を示す。

かかるチャートにおいて、縦軸はイブプロフェンの放出
割合を示し、また横軸は時間（分）を示す。

薬剤種の生体内における生物学的利用能をラビットにつ
いて評（西した。

マイクロカプセル封入したイブプロフェンを含有する薬
剤種および未処理のイブプロフェンを含有する薬剤種の
双方について得られた血液レベルは相互に完全に一致し
、また生体外における試験により観察された値とよく一
致した。

また、マイクロカプセル封入したイブプロフェン６００
ｍｇを芳香付けした糖のキャリヤに含有せしめた即時粒
状組成物の薬剤と、未処理のイブプロフェンを含有する
同様の薬剤とによる二重盲検法により、受入検査を実施
した。

マイクロカプセル封入したイブプロフェンを含有する薬
剤は、検査に供したものの中で極めて好適なものの一つ
であった。

錠剤形態の薬剤については、マイクロカプセル封入した
イブプロフェンの使用は特に次の点が強調されるべき点
である。すなわち、錠剤を直接圧縮し、かつヨーロピア
ン、ファーマコポエイア（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒ
ａｍａｃｏｐｏｅｉａ）に示されている明細に従うこと
により得ることができ、かかる錠剤はイブプロフェンと
賦形剤との比が８３　：　１７であることである。

一方、マイクロカプセル封入されていないイブプロフェ
ンで製造され得る錠剤であって、しかも湿気による方法
だけで達成され得る錠剤においては、ヨーロピアン・フ
ァーマコポエイアに従い錠剤を得るのに必要な最小のイ
ブプロフェン：賦形剤の比は６５：３５である。

このことは、イブプロフェン含量が同じ場合に、マイク
ロカプセル封入したイブプロフェンを出発物質として製
造される如き錠剤は、未マイクロカプセル封入イブプロ
フェンより製造される如き錠剤よりも約２２重１％軽量
であり、また粉末混合物を直接圧縮することにより得ら
れ得るため、より安価な処理を達成することができると
いうことを意味するものである。

実施例２ 一マイクロカプセル封入すべき物質：実施例１に記載し
たものと同様の特徴を有するイブプロフェン 一被覆剤：次の特徴を有するアセトフタル酸セルロース 一アセチル基（Ｃ２Ｈ，０）　：　　　　　　　　２２
％−フタリルカルボキシベンゾイル基＝３３％方法 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代りに
５０．００　ｇのアセトフタル酸セルロースを使用した
以外は、実施例１に記載した手順と同様の手続に従いマ
イクロカプセルを製造した。

得られたマイクロカプセル封入した薬物を、イブプロフ
ェンに関するｕ、　ｓ、　ｐ、第２１号、第５２６頁に
報告されている如き分析方法を用いることにより化学組
成について分析した。得られた結果を以下の第２表に示
す。

第　　２　　表 被覆剤の量　　　　　　　　　　　５　％理論上のバッ
チ　　　　　　　　１０００　　ｇ実際の収率　　　　
　　　　　　　９７　　％イブプロフェン含量／１００
ｇ　　　　　９４．５　ｇ水分　　　　　　０，６％ 見かけ密度　　　　　　　　　０．３３５　ｇ／’ｍ　
、１１！粒度分布 〉１２５μ　　　　　　　　　　　　　３，３６％く１
２５μ　　　〉９０μ　　　　　　　　　　　　　　　
４．８５　％く９０μ　　　〉７５μ　　　　　　　　
　　　　　　　　　７．４２　％く７５μ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８４．５　　％
感覚器の反応検査による　　　　無臭、無味特徴　　　
　　　　　　　　　　白色粉末生体外での生物学的利用
能について、６０分経過後に人工胃液に溶解しているイ
ブプロフェンの量は１０％未満であったが、腸液（ｐＨ
６，８）では１２分以内に１００％のイブプロフェンの
放出が達成されることが分かった。

実施例３ 一マイクロカプセル封入すべき薬物：次の特徴を有する
フルルビプロフェン −見かけ密度：　　０．２７２ｇ／＋ｎ　ｎ−粒度分布
：１２５ミクロンを超えるもの＝７．３％１２５〜９０
ミクロン：３０．５７％ ９０〜７５ミクロン：３９．５４％ ７５ミクロン未満のもの：２２．５０％−被覆剤：実施
例１に記載したものと同様の特徴を有するフタル酸とヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース 方法 イブプロフェンの代りに９５０．０００　ｇのフルルビ
プロフェンを使用した以外は、実施例１に記載した方法
と同様の方法を用いることによりマイクロカプセルを製
造した。

フルルビプロフェンについてモ、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの量を５％、１０％および２０
％と増加させてマイクロカプセル封入ルだ生成物の袖々
のバッチを製造した。

マイクロカプセル封入した生成物の１ｇ当りのフルルビ
プロフェンの１（ｔｉｔｒｅ）は、イブブロフ。

エンの定量に関して実施例１に記載した方法と同隨のＨ
，Ｐ几、Ｃ法により決定した。

得られた結果を以下の第３表に示す。

第３表 製造例　　　　製造例　　　　製ｊ Ｎｏ、　ｌ　　　　　Ｎｏ、　２Ｎｏ。

被覆剤の量　　　　　　　　　　　５　％　　　　１０
　　％　　　　２０理論上のバッチ　　　　　　　　１
０００　　ｇ　　　　１０００　　ｇ　　　　１０００
実際の収率　　　　　　　　　　　９６．５％　　　　
９４．８％　　　　９５゜フルルビプロフェン含ｆｆｉ
／１００　　　９５．２　ｇ　　　　　８９．４　ｇ　
　　　　８０゜水分　　　　　　０．６％　　０．４％
　　Ｏ１見かけ密度　　　　　　　　　　０．３７　ｇ
／ｍ　１　　０．３５　ｇ／ｍ　Ｉ２　　０．３４１粒
度分布 〉１２５μ　　　　　　　　　　　　１１．２０％　　
　　５．０％　　　　２２゜く１２５μ　　〉９０μ　
　　　　　　　　　　　　　１０．５８　％　　　　　
　　４．８　％　　　　　　　４゜く９０μ　　　〉７
５μ　　　　　　　　　　　　　　　　４６．７９　　
％　　　　　　　　９．４　　％　　　　　　　　５゜
く７５μ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３１．３５　　％　　　　　　　　８０．７　
％　　　　　　　　６７゜感覚器の反応検査による　　
　　無臭、無味　　無臭、無味　　無臭。

特徴　　　　　　　　　　　　　白色粉末　　　白色粉
末　　　白色１マイクロカプセル封入した生成物を用い
て、薬市例 ％　　　８０．５％および９５．２％量（ｔｉｔｒｅ）
の、マイクロ力８　　ブセル封入したフルルビプロフェ
ンを用いる双方５％　　において、６０分以内に人工胃
液内で放出された有５ｇ　　効成分の量は１５％未満で
あったが、腸液（１１１６，８）５％　　において：よ
約１０分以内に１００％の放出が達成されｇ／ｍ　（ｌ
　　た。

実施例４ ０％　　−マイクロカプセル封入すべき薬物：実施例１
に６％　　　記載したものと同様の特徴を有するイブブ
ロフ７％　　　エ。

７％　　−被覆剤；メタクリル酸−メタクリル酸メチル
−無味 ９末 方法 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代りに
１０．００　ｇのメククリル酸−メタクリル酸メチル−
メタクリル酸エチルのアニオン共重合体を使用し、また
２００ｇのイブプロフェンを使用した以外は実施例１に
記載した手順と同様の手順を採用することによりマイク
ロカプセルを製造した。

マイクロカプセル封入した生成物は、イブプロフェンに
関するｕ、ｓ、　ｐ、第２１号、第５２６頁の記載に従
い分析した。

得ちれた結果を以下の第４表！二示す。

第４表 被覆剤の量　　　　　　　　　　１０　　％理論上のパ
ッチ　　　　　　　　２００ｇ実際の収率　　　　　　
　　　　９５．２％イブプロフェン含量／１００　　　
　９５．８　ｇ水分　　　　　　０．３％ 見かけ密度　　　　　　　　　０．３３３　ｇ／ｍ　（
２粒度分布 〉１２５μ　　　　　　　　　　　　３６５７％く１２
５μ　　〉９０μ　　　　　　　　　　　　　　５．０
　　％く９０μ　　　〉７５μ　　　　　　　　　　　
　　　　　７．１　　　％〈７５μ　　　　　　　　　
　　　８４．３３％感覚器の反応検査による　　　無臭
、無味特徴　　　　　　　　　　　　白色粉未実施例１
に記載した如き方法に従い、生体外における生物学的利
用能試験を行った。

生体外における生物学的利用能については、６０分以内
に人工胃液内で溶解するイブプロフェンの量は１０％未
満であるが、吸液（ｐＨ６、８）　においては５分経過
後に１００％の放出が達成されることが分かった。

−ｒ＋＞に、本発明によってもたろされる利点は基本的
に以下の通りである。

製造方法が極めて簡単であり、またこれは容易かつ迅速
に実施される。

製造に際し要求される装置は従来タイプのものであり、
ただ、１００〜ＬＯＯＯｒ、　ｐ、　ｍ、の間で速度調
整可能なスタークを備えた人手可能な溶解用の装置が要
求されるだけである。

マイクロカプセルを回収するために必要なフィルタも容
易に見つけ出すことができ、医薬の分野で一般に用いら
れるろ適用の装置の幅広い範囲から選び出すことができ
る。

最後の乾燥のための装置は、静的乾燥器、流動床または
任意他の乾燥装置のなかから所要に応じて選択すること
ができる。

本発明のマイクロカプセル封入方法の遂行のために必要
なすべての装置は容易に見つけ出すことができ、任意医
薬実験室で人手可能である。

上述の如き製造方法：よ池の方法と異なり加熱工程を必
要とせず、従って処理がより一層安価と：′；る。

本発明のマイクロカプセル封入方法は、育成溶媒を完全
に排除して、水引目にて行うっこのことは安全性を高め
、本方法を安価なものとし、また育成溶媒の使用により
生ずる問題を回避し、更には特別な爆発試験や公害防止
のための設備の必要性を排除する。

本発明のマイクロカプセル封入方法では、処理した薬物
を９０％を超える収率で、マイクロカプセルとして回収
することができる。

本発明のマイクロカプセル封入方法では、薬物を含有す
る無味、無臭のマイクロカプセルは、出発原料の粒度範
囲と同じ粒度範囲内となるような寸法を有するものが得
られる。本発明方法においては如何なる場合にも、混合
速度を最適なものとし、かつ適当な均質化を達成するこ
とにより、出発粒子の寸法の１０％を超えることのない
寸法を有するマイクロカプセルが得られる。

更に、極めて軽質の粉末形態の薬物のマイクロカプセル
封入化では、寸法が小さ過ぎても良好なるレオロジー特
性、例えば見かけ密度、良好なる自由流れ特性、狭小な
る粒度分布範囲、薬剤に使用される薬剤用賦形剤への良
好なる分散性、活性成分の均質な混合等−の特性を有す
るマイクロカプセルが寿られる。

また、薬物のレオロジー特性の改善により、かかる薬物
から誘導され得る固体薬剤種の製造方法は、錠剤の薬剤
種の場合に直接圧縮するよりも、また即時粒状生成物形
態の薬剤の場合に賦形剤と直接混合するよりも、更には
充填容器の正に内部の薬物を部分的に細分（ｆｒａｃｆ
＋ｏｎａｌ　５ｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ）（例えば、即時
懸濁液のための粒状形態）あるいは堅固な有蓋カプセル
における薬剤種の場合にマイクロカプセル封入した薬物
を直接細分（ｄｉｒｅｃｔ　５ｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ）
するよりも極めて安価に用いることができる。

更に、マイクロカプセル封入した薬物の見かけ密度の増
大により、固体薬剤、例えば錠剤を、カプセル封入され
ていない活性成分で得ることのできる同種の薬剤種より
も小さな寸法で調剤することができ、従って高投与量薬
物の場合、使用者による該薬剤の摂取量が改善される。

本発明のマイクロカプセル封入方法により製造されたマ
イクロカプセルは長期間に亘り化学的−物理的特性が不
変化のまま維持され、この中に含有されている薬物は化
学的タイプの、または薬理生物学的タイプの如何なる変
化をも生ずることがない。

この種のマイクロカプセル封入処理が施された薬物の生
物学的利用能は不変化のまであり、更に若干の薬物、例
えばフルルビプロフェン、イブプロフェン等の酸性特性
を有する非ステロイドの抗炎症薬は胃に対し損傷特性を
有していることが知られているが、これらを本発明のタ
イプのマイクロカプセル封入方法に供した場合、マイク
ロカプセル封入されていない薬物から製造した同種の薬
剤挿よりも良好なる耐容性を有する薬剤睡が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１０％のＨＰ　１．Ｉ　Ｃ−Ｐでマイクロカ
プセル封入したイブプロフェンを含有する即時粒状組成
物および未マイクロカプセル封入イブプロフェンを含有
する即時粒状組成物の、各時間におけるイブプロフェン
の放出割合を示す線図、および第２図は、５％のＨＰ　
１．Ｉ　Ｃ−Ｐでマイクロカプセル封入したイブプロフ
ェンを含有する錠剤および未マイクロカプセル封入イブ
プロフェンを含有する錠剤の、各時間におけるイブプロ
フェンの放出割合を示す線図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種の被覆剤により薬物をマイクロカプ
   セル封入するにあたり、 ａ）塩化することにより被覆剤を水に溶解 させる工程と、 ｂ）カプセル封入すべき薬物の粒子を先ず 水中に、次いで上記（ａ）に従い塩化した被覆剤の溶液
   に分散させる工程と、 ｃ）このようにして得られた懸濁液に酸性 化物質を添加し、これにより被覆剤の沈殿物を薬物の粒
   子上に、これらをかきまぜることにより懸濁状態に維持
   し乍ら生ぜしめ、このようにしてマイクロカプセルを生
   ぜしめる工程と、 ｄ）該マイクロカプセルを回収する工程と を含んで成ることを特徴とする薬物のマイクロカプセル
   封入方法。 ２、被覆剤をカルボキシアルキル−アルキルセルロース
   ；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル−アルキル
   セルロースまたは酢酸セルロースと有機ジカルボン酸と
   のヘミエステル；アルケニルカルボン酸とアルケニルカ
   ルボン酸のアルキルエステルとの共重合体；アルケニル
   カルボン酸とアルケニルカルボン酸の２種のアルキルエ
   ステルとの共重合体；アルキルセルロース、ヒドロキシ
   アルキル−アルキルセルロースまたは酢酸セルロースと
   フタル酸またはコハク酸とのヘミエステル；アクリル酸
   またはメタクリル酸と、アクリル酸またはメタクリル酸
   のエステルとにより形成された共重合体；アクリル酸と
   メタクリル酸とアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸
   アルキルとより成る共重合体；メタクリル酸とアクリル
   酸アルキルとの共重合体；メタクリル酸とメタクリル酸
   アルキルとの共重合体；メタクリル酸とアクリル酸アル
   キルとメタクリル酸アルキルとの共重合体；メタクリル
   酸とメタクリル酸アルキルとメタクリル酸アルキルとの
   共重合から成る群から選択する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３、被覆剤中に含まれるアルキル基が１〜４個の炭素原
   子を有する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、被覆剤中に含まれるアルキル基が３または４個の炭
   素原子を有する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５、被覆剤をカルボキシメチル−エチルセルロース、ア
   セトフタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、およびメタクリル酸の重合体から成
   る群から選択する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、工程（ａ）において、予めアルカリ性にした水に被
   覆剤を溶解する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、溶液中の被覆剤の濃度を０．０５％〜４３％重量／
   重量の範囲内とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、溶液中の被覆剤の濃度を０．１％〜２７％重量／重
   量の範囲内とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、薬物１ｇ当りの被覆剤の使用量を０．０１〜５ｇの
   範囲内とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、薬物１ｇ当りの被覆剤の使用量を０．０５〜２．
   ５ｇの範囲内とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、薬物の粒子の寸法が５〜１０００ミクロンの範囲
   内である特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、薬物の粒子の寸法が５〜５００ミクロンの範囲内
   である特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、薬物が固体形態を有する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 １４、薬物が水またはｐＨ５未満の水溶液に不溶性であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 １５、被覆剤の可溶化を無機塩基または塩基性無機塩で
   塩化することにより行う特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 １６、被覆剤の可溶化を無機塩基で塩化することにより
   行う特許請求の範囲第１項記載の方法。 １７、薬物粒子上への被覆剤の沈殿を無機酸で酸性化す
   ることにより行う特許請求の範囲第１項記載の方法。 １８、被覆剤の沈殿を、０．１Ｎ〜１Ｎの範囲内の濃度
   を有する塩酸溶液で酸性化することにより行う特許請求
   の範囲第１７項記載の方法。 １９、被覆剤の沈殿を、１Ｎ〜５Ｎの範囲内の濃度を有
   する塩酸溶液で酸性化することにより行う特許請求の範
   囲第１７項記載の方法。 ２０、１または２以上の上記特許請求の範囲に記載され
   た方法に従い製造したマイクロカプセル封入した薬物。 ２１、特許請求の範囲第２０項記載のマイクロカプセル
   封入した薬物を有効成分とする薬剤。