DE69911158T2 - Herstellungsverfahren für granuläre Matrizen durch Polymerausfällung in sauren Lösungen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und die Verwendung eines neuen Systems, um kugelförmige Teilchen vom Matrixtyp (Mikrokügelchen und Perlen) mit einer Korngröße von 1 μm bis 3000 μm zu erhalten und um gleichzeitig gastroresistente Polymere und Polymere mit langsamer Freisetzung, die ein oder mehrere aktive Moleküle oder ein aktives Molekül und ein Cyclodextrin enthalten können, zu verwenden.
• Das Tropfenphänomen wurde bei Forschungsarbeiten verwendet, um eine große Anzahl von pharmazeutischen Formulierungen zu erhalten. Die Verfahren, die die Herstellung kugelförmiger Teilchen vom Matrixtyp auf Basis von Tropflösungen und – suspensionen beinhalten, zeigen jedoch große Nachteile, die ihre Verwendung im industriellen Maßstab verhindern.
• 1993 beschrieben Bodmeier et al. (Bodmeier, R. and Wang, J. Journal of Pharmaceutical Sciences, 82, 191, 1993) ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen durch ionotrope Gelierung. Dieses Verfahren stellt Teilchen mit verzögerter Freisetzung durch die ionotrope Gelierung des anionischen Natriumalginat-Polysaccarids durch positiv geladene Calciumionen bereit.
• 1995 beschrieben Iannuccelli et al. (Iannuccelli, V. and Bernabei, M. T., Drug Development and Industrial Pharmacy, 21, 2307, 1995) ebenfalls ein Verfahren, das auf der ionotropen Gelierung von Natrium-carboxymethylcellulose mit Aluminiumchlorid basierte.
• Diese Herstellungsverfahren von kugelförmigen Teilchen betreffen jedoch eine Einwegspritze als Tropfinstrument und können deshalb nicht im industriellen Maßstab verwendet werden. Ein anderes Verfahren, das ebenfalls das Tropfen von Lösungen verwendet, wird von Jedras et al. beschrieben und bezieht sich auf die Herstellung von Pellets aus geschmolzenen Materialien (Jedras, Z., Janicki, S. Pharmazie, 43, 215, 1988). Auf der anderen Seite erfordern Mikroeinkapselungstechniken, wie z. B. Lösungsmittelverdampfung, organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethylacetat oder Chloroform, um die Polymere zu lösen, wobei die hohe Toxizität und deren hohen Kosten wohl bekannt sind. Das Sprühtrocknungsverfahren, das im industriellen Bereich weit verbreitet ist, liefert den Erhalt von Mikroperlen bereit; die niedrige Produktionseffizienz ist jedoch dabei eine große Schwierigkeit.
• Kürzlich wurde das Tropfverfahren ebenfalls zur Herstellung gastroresistenter HP₅₀-Perlen durch Ausfällen einer HP₅₀-Polymerlösung oder -suspension, die das Arzneimittel in Zitronensäure bei 0°C enthält, verwendet (Zamboni et al., International Journal of Pharmaceutics, 125, 151, 1995).
• Für bestimmte verbreitete Therapien, z. B. die Verabreichung nichtsteroider entzündungshemmender Mittel zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, ist der Schutz des gastrointestinalen Systems und die Reduktion der Anzahl der täglichen Verabreichungen mit Rücksicht auf den Komforts des Patienten ein wichtiges Anliegen. Wenn man jedoch versucht, dieses Verfahren auf die Herstellung von Partiklen, die gleichzeitig gastroresistent sind und langsam freisetzen, anzuwenden, treten zwei wesentliche Probleme auf:
• 1. Die Anwendung des Verfahrens unter Verwendung bekannter Polymere, die die Arzneimittelfreisetzung, verzögern, führte zu Formulierungen, wobei das Freisetzungsprofil während des Lagerungszeitraums sogar dann instabil war, wenn ein Weichmacher enthalten war;
• 2. Die Verwendung des Verfahrens wie beschrieben ist nur im Labormaßstab möglich, wobei eine perfekt standardisierte Vorrichtung notwendig ist, um die Verwendung im industriellen Maßstab zu ermöglichen.
• Die Hauptvorteile des Verfahrens der Erfindung im Vergleich mit den oben genannten Verfahren sind wie folgt:
• 1. Herstellung im industriellen Maßstab durch die Verwendung einer speziell entworfenen Vorrichtung;
• 2. Herstellung von gleichzeitig gastroresistenten und langsam freisetzenden Partikeln und Mikrokügelchen mit konstantem Freisetzungsprofil;
• 3. Keine Verwendung irgendeines Lösungsmittels oder toxischen Materials.
• 4. Es ist ein Ein-Stufen-Produktionsverfahren, das keinen Beschichtungsschritt erfordert.
• Zum besseren Verständnis und zur Erklärung des Verfahrens gemäß dieser Erfindung sind die folgenden Zeichnungen beigefügt:
• 1 ist eine schematische Ansicht der verwendeten Vorrichtungen zur Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung;
• 2 zeigt die Kurve der Freisetzungsgeschwindigkeit für Nimesulid (%) aus der Zusammensetzung der Erfindung von Beispiel 1 in 0.1 N HCL und einem Phosphatpuffer pH 8.0 gegen die Zeit (Std.);
• 3 zeigt die Kurve der Auflösungsgeschwindigkeit für Nimesulid (%) aus der Zusammensetzung der Erfindung nach Beispiel 3 in derselben Flüssigkeit gegen die Zeit (Std.);
• 4 zeigt die Kurven der Freisetzungsgeschwindigkeit für Numesulid (%) aus der Zusammensetzung der Erfindung nach Beispiel 1, 6, 7, und 8 in einem Phosphatpuffer pH 8.0 gegen die Zeit (Std.);
• 5 zeigt die Kurve der Freisetzungsgeschwindigkeit von Nimesulid (%) aus der Zusammensetzung der Erfindung nach Beispiel 9 in derselben Flüssigkeit gegen dieZeit (Std.);
• 6 stellt ein Thermogramm (DSC) von Nabumeton-DM-ßcyclodextrin-HP₅₀-Komplexperlen (1, 2 und 3) und ein Thermogramm von Nabumeton (4) dar;
• 7 stellt die Auflösungsprofile für eine Formulierung, die Nabumeton-DM-β-cyclodextrin-HP₅₀ (♢) enthält und eine Formulierung, die nur Nabumeton-HP₅₀ (x) enthält, dar;
• Zunächst wird die Vorrichtung zur Herstellung der Formulierungen gemäß der Erfindungen kurz beschrieben werden.
• Wie in 1 gezeigt, hat die Vorrichtung zwei Teile:
• – Unterer Teil (C): ein Gefäß mit flachem Boden, das einen Auslasshahn (C₁) hat, um die saure Lösung aus dem Inneren der Vorrichtung zu entfernen.
• – Oberer Teil (A + B): ein Gefäß, das mit drei oberen Löchern bereitgestellt ist:
• (A₁) zur Beobachtung von Variablen wie z. B. Temperatur und pH;
• (A₂) zum Rnschluß der Endlosschnecke (A₄) an den Motor;
• (A₃), das der Boden eines Trägers, in dem einige Röhrchen oder eine Düse eingetragen werden, sein wird.
• Unterhalb dieses Loches wird ein "Trichter" (B₁) angeordnet. Dieser "Trichter" ist mit einer Spule (B₂) verbunden, die sich um die Schnecke erstreckt. Diese Schnecke (A₄) hält die Flüssigkeit durch nach innen gerichtete Antriebsbewegung in Rotation, wobei die Perlen dazu gebracht werden, sich innerhalb der Spule in Richtung des Bodens der Vorrichtung zu bewegen.
• Teil B hat zwei Hähne (B₃) zur Flusskontrolle einer temperaturregelnden Flüssigkeit.
• Der obere Teil (A + B) und der untere Teil (C) sind so verbunden, dass das Überlaufen der Flüssigkeit während des Herstellungsverfahrens vermieden wird.
• Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Perlen und Mikrokügelchen eines Arzneimittels, die gleichzeitig gastroresistent sind und langsam freisetzen oder auf eine Kombination von Arzneimitteln oder ein Cyclodextrin-Arzneimittelkomplex, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
• Gemäß der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von matrizenartigen Formulierungen auf Basis der Ausfällung alkalischer Lösungen von Poylmeren, die gastroresistent sind und langsam freisetzen, in einem sauren Medium dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst:
• 1) Herstellung einer alkalischen Lösung von Polymeren und eines Weichmachers (wenn notwendig), in welche ein oder mehrere Arzneimittelmoleküle oder ein Arzneimittel und ein Cyclodextrin dispergiert und gelöst werden;
• 2) Tropfen der Lösung durch ein Rohr mit bekannten kleinen Durchmesser oder durch eine Düse unter Presslufteinwirkung in eine saure wässrige Lösung, deren Temperatur im Bereich von 10–70°C liegt;
• 3) Trocknen der Perlen und Mikrokügelchen oder Verwendung eines geeigneten Verfahrens (Wirbelschichttrockner, Lufttrockner, Eksikkator oder Lyophilisierung).
• 1) Es wird eine alkalische Lösung, die im wesentlichen aus einem Weichmacher (wenn notwendig) und einer Mischung von Polymeren, die gastroresistent sind und langsam freisetzen zusammengesetzt ist, hergestellt. Ein Arzneimittel, eine Mischung von Arzneimitteln oder ein Arzneimittel und eine Cyclodextrinmischung werden zu der Lösung hinzugegeben, und man erhält gemäß deren Löslichkeit eine Lösung oder eine Suspension. Die Feststoffkonzentration (w/v) wird durch die Viskosität der Lösung oder Suspension begrenzt.
• 2) Es wird eine zweite flüssige Phase, die aus einer wässrigen sauren Lösung besteht, hergestellt.
• 3) Der nächste Schritt des Herstellungsverfahrens beinhaltet die Verwendung der Vorrichtung, die in 1 schematisiert ist.
• 4) Die Lösung oder Suspension aus Schritt 1) wird durch ein Rohr mit bekanntem kleinem Durchmesser unter der Zuhilfenahme einer peristaltischen Pumpe getropft.
• 5) Die Lösung oder Suspension 1) kann ebenfalls mittels einer peristaltischen Pumpe durch eine Düse unter der Zuhilfenahme von verdichteter Luft hinzugefügt werden.
• 6) Das Tropfrohr oder die Düse unter 4) und 5) werden an die Halterung A₃ der Vorrichtung 3) gehängt, welche mit der Lösung, die gemäß Schritt 2) hergestellt wurde, aufgefüllt ist. Unter der Öffnung des Rohres oder der Düse, von wo die Tropfen herunterfallen, wird ein Trichter (B₁) bereitgestellt; diese Tropfen werden nach unten durch eine Spule (B₂), die mit (B₁) verbunden ist, gesaugt und rotieren um eine Schnecke (A₄) herum. Die Schnecke (A₄) ist mit einem Motor (A₂) verbunden und fördert die Rückführung der sauren Lösung unter der Antriebswirkung nach innen, wobei die gebildeten Teilchen vorwärts bewegt werden. Der Teil (B) hat zwei Hähne (B₃), die den Fluss der temperaturregelnden Flüssigkeit ermöglichen. Die so gebildeten Teilchen fallen in den unteren Teil (C), wo sie unter Rühren während der notwendigen Zeitspanne gelagert werden, damit sie die notwendige Festigkeit für die weitere Verarbeitung haben. Es ist möglich, die Dimensionen der Herstellungsvorrichtung auf die Abmessungen einer industriellen Betriebsausrüstung maßstabsgetreu zu vergrößern.
• 7) Die Perlen oder Mikrokügelchen werden gesammelt und mit einer entionisierten Wassermenge, die ausreichend ist, um die Säure, die auf den Teilchen absorbiert ist, zu entfernen, gewaschen.
• 8) Die gewaschenen Teilchen können in einem Lufttrockner, in einem Wirbelschichttrockner, in einem Eksikkator oder im Falle der Mikrokügelchen durch Gefriertrocknung getrocknet werden.
• Als ein charakteristisches Merkmal der verwendeten gastroresistenten Polymere sind diese in einem alkalischen Medium löslich und fallen in einem sauren Medium aus. Somit ist die Bildung von Matrizen möglich. Veranschaulichend für verwendbare Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat und Cellulosetrimellitatacetat genannt. Die minimale Menge an Polymer, die in der Lösung oder Suspension, die getropft wird, vorliegen muß, wird die notwendige Menge sein, um die Gastroresistenz und die Kügelchenbildung zu erhalten; die maximale Grenze hängt von der Viskosität der Lösung oder Suspension ab. Mengen innerhalb des Bereichs von 5–15 (w/v) sind bevorzugt.
• Polymere, die Matrizen in Verbindung mit gastroresistenten Polymeren verzögerte Freisetzungseigenschaften verleihen, wirken zusammen und bilden die Matrix; sie können unter sauren Bedingungen und bei Temperaturerhöhung ausfallen, so dass die kugelförmige Form der Teilchen aufrecht erhalten wird. Es ist möglich, Zellulosederivate wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose oder Natriumcarboxymethyl cellulose, einige Methacrylsäure-Derivative (Eudragit^® RS and RL) als auch andere bekannte Mischungen auf dem Markt, z. B. Surrelease (Ethylcellulose), zu verwenden. Die verwendeten Mengen in der Formulierungsanleitung der polymeren Matrix sind im allgemeinen in Abhängigkeit des gewünschten Freisetzungsprofil und des verwendeten Polymers sehr niedrig.
• Wann immer die Polymere einen Reifungsschritt benötigen, sollten Weichmacher hinzugefügt werden, um die Dauer und die Temperatur des Reifens zu verringern. Diese Substanzen sollten in Wasser nicht sehr löslich sein, so dass sie sich nicht in der sauren Lösung verteilen. Veranschaulichende Beispiele verwendbarer Weichmacher sind Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat und Dibutylsebacat. Die Weichmacher sollten in einem Prozentsatz, der von 20% bis 30% (w/w) bezogen auf die Polymermenge, die das Reifen benötigt, reicht, verwendet werden. Die Konzentration der sauren Lösung muss groß genug sein, so dass die Ausfällung der oben genannten Lösung oder Suspension in Schritt 4) oder 5) stattfinden kann. Prozentsätze, die von 5 bis 20% (w/v) reichen werden benötigt. Der Temperaturbereich der sauren Lösung geht von 10°C bis 70°C.
• Die Arzneimittelmoleküle, oder Arzneimittel und Cyclodextrinkomplexe, z. B. nichtsteroide, entzündungshemmende Mittel (z. B. Nimesulid, Etodolac, Piroxicam, Ibuprofen) müssen innerhalb des PH-Bereichs von 1–8 stabil sein. Um perfekte kugelförmige MatrixPerlen zu erhalten, werden Arzneimittel verwendet, die in der polymeren Dispersion 1) löslich sind oder, wenn sie unlöslich sind, ist ihre Kristallgröße unter 10 μm. Um die Teilchengröße zu verringern, können chemische Verfahren (z. B. Auflösung und Ausfällung der Arzneimittelmoleküle) oder physikalische Verfahren (z. B. Kugelmühle, Lyophilisation) verwendet werden.
• Die Lösung oder Suspension, die getropft werden soll, kann, um ihre Viskosität zu erniedrigen und das Tropfen zu erleichtern, bei Raumtemperatur sein oder auf 60°C erhitzt werden. Der Durchmesser des Tropfrohres geht von 0.5 mm bis 1 mm. Die Flussgeschwindigkeit der peristaltischen Pumpe (4, 5) und der Druck der verdichteten Luft (5) hängen von der Viskosität der Lösung oder Suspension und vom beabsichtigten Teilchendurchmesser ab.
• Die Rotationsgeschwindigkeit der Schnecke (A₄) hängt von der beabsichtigten Retentionszeitspanne der Perlen innerhalb der Spule (B₂) ab, so dass ausreichend feste Teilchen im unteren Teil der Vorrichtung erhalten werden.
• Die Rührgeschwindigkeit im unteren Teil kann von 100 bis 300 U/min sein.
• Das Trocknen findet zwischen 25°C und 60°C statt.
• Die vorliegende Erfindung wird in den Beispielen 1–12 erläutert.
• Beispiel 1
• Herstellung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-(HP₅₀) und Carboxymethylcellulosenatrium-(NaCMC)Perlen, die Nimesulid enthalten. Herstellung der zu tropfenden Suspension

  Entionisiertes Wasser	100 ml
  NaHCO3	1.7 g
  Weichmacher (Triethylcitrat)	0.114 g
  NaCMC	0.380 g
  HP50	12.0 g
  Nimesulid	6.6 g
  NaOH (5 M)	6.0 ml
  HCL (5 M)	4.5 ml

• Der Weichmacher wird in 50 ml einer alkalischen Natriumbicarbonatlösung dispergiert; dann werden NaCMC und HP₅₀ hinzugegeben. Das Nimesulid wird getrennt davon in 50 ml entionisierten Wasser unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitshomogenisierers dispergiert; dann wird das Nimesulid in der NaOH-Lösung gelöst und danach mit der HCl-Lösung ausgefällt. Danach wird die polymere Lösung zu der Arzneimittellösung hinzugegeben. Gleichzeitig wird eine wässrige Lösung von 10% (w/v) Zitronensäure hergestellt. Die fertige Suspension wird durch ein Rohr mit 0.9 mm Durchmesser in die Zitronensäurelösung bei 60°C getropft. Die erhaltenen Teilchen werden für 2 Stunden mechanisch gerührt. Danach werden sie mit entionisierten Wasser gewaschen und in einem Wirbelschichttrockner bei 40°C getrocknet.
• Tabelle 1 zeigt die physikalisch-chemischen Eigenschaften des erhaltenen Produkts.
• Tabelle 1

  
• Die in vitro Freisetzungstests gemäß des Verfahrens nach USP 23 für gastroresistente Zusammensetzung bestätigen, dass das Verfahren, das auf dem Tropfen einer Suspension, die die Vereinigung sowohl der Polymere als auch der Wirkstoffmoleküle (z. B. Nimesulid) enthält, in eine saure Lösung basiert, zu einer gastroresistenten Formulierung, die langsam freisetzt, führt.
• 2 zeigt die Kurve der Freisetzungsgeschwindigkeit für Nimesulid (%) aus dieser Zusammensetzung in 0.1 M HCl und einem Phosphatpuffer pH 8.0 gegen die Zeit (Std.).
• Beispiel 2: (Variante von Beispiel 1)
• Das Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, ausgenommen, dass die Trockentemperatur 50°C ist.
• Beispiel 3: (Variante von Beispiel 1)
• Das Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, ausgenommen, dass die Trockentemperatur 60°C ist. Da die Perlen bei einer höheren Temperatur getrocknet werden, ist die Trocknungsgeschwindigkeit viel schneller und deshalb führt es zu einer Arzneimittelwanderung in Richtung der Oberfläche der polymeren Matrix und die Freisetzung tritt viel schneller auf. Auf der anderen Seite sind alle physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes recht unterschiedlich (Tabelle 2).
• Tabelle 2

  
• 3 zeigt die Kurve der Auflösungsgeschwindigkeit für Nimesulid durch dieselbe Flüssigkeit gegen die Zeit (Std.).
• Beispiel 4: (Variante nach Beispiel 1)
• Das Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, ausgenommen, dass die Trocknung in einem Eksikkator stattfindet.
• Beispiel 5: (Variante nach Beispiel 1)
• Das Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1, aber die Trocknung findet in einem Lufttrockner bei einer Temperatur von 40°C statt.
• Beispiel 6: (Variante nach Beispiel 1)
• Das Verfahren ist ähnlich dem von Beispiel 1, ausgenommen, dass der verwendete Weichmacher Triacetin ist.
• Beispiel 7: (Variante nach Beispiel 1)
• Das Verfahren ist ähnlich dem von Beispiel 1, wobei der verwendete Weichmacher Dibutylsebacat ist.
• Beispiel 8: (Variante nach Beispiel 1)
• Das Verfahren ist ähnlich dem von Beispiel 1, wobei aber kein Weichmacher hinzugefügt wird.
• Aus den Beispielen 1, 6, 7 und 8 ist es möglich zu schließen, dass der wichtigste Parameter zum Erreichen konstanter Freisetzungsprofile nicht der Einschluß eines Weichmachers in die polymere Matrix ist, sondern die Tatsache, dass die verwendete Temperatur 60°C ist.
• 4 zeigt die Kurve der Freisetzungsgeschwindigkeit für Nimesulid (%) aus Formulierungen der Beispiele 1, 6, 7 und 8 in Phosphatpufferlösungen pH 8.0.
• Beispiel 9:
• Herstellung von HP₅₀- und NaCMC-Mikrokügelchen, die Nimesulid enthalten.
• Das Verfahren ist ähnlich dem von Beispiel 1, wobei eine Düse und Pressluft anstelle des Tropfrohres verwendet werden.
• Beispiel 10:
• Herstellung von HP₅₀- und NaCMC-Perlen, die Etodolac enthalten

  Entionisiertes Wasser	100 ml
  NaHCO3	1.7 g
  Weichmacher (Triethylcitrat)	0.114 g
  NaCMC	0.380 g
  HP50	12.0 g
  Etodolac	6.6 g

• Nach Herstellung der polymeren Lösung, die den Weichmacher enthält, wird Etodolac in einer solchen Lösung dispergiert. Das weitere Verfahren ist identisch dem von Beispiel 1.
• Der erhaltenen Ergebnisse sind dieselben wie die Ergebnisse für Nimesulid.
• Beispiel 11:
• Herstellung von HP₅₀- und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Perlen, die Nimesulid enthalten.

  Entionisiertes Wasser	100 ml
  NaHCO3	1.7 g
  Weichmacher (Dibutylsebacat)	0.06 g
  HPMC	0.200 g
  HP50	12.0 g
  Nimesulid	6.6 g
  NaOH (5 M)	5.0 ml
  HCL (5 M)	4.5 ml

• Das experimentelle Verfahren ist identisch mit dem von Beispiel 1.
• Beispiel 12:
• Herstellung von HP₅₀-Perlen die einen Nabumeton/DM-β-Cyclodextrinkomplex enthalten.

  Entionisiertes Wasser	100 ml
  NaHCO3	1.7 g
  HP50	15.0 g
  Nabumeton	2.5 g
  DM-β-Cyclodextrin

• Das HP₅₀ wird in der wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu letzterem wird das Arzneimittel und DM-β-Cyclodextrin zugegeben und gerührt bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird dann in die Zitronenlösung getropft.
• Die granularen Matrizen, die erhalten werden, umfassen einen Nabumeton-DM-β-cyclodextrin-Komplex, was durch DSC der Perlen bewiesen wird.
• 6 zeigt die Thermogramme (DSC) von Nabumeton (1) und von den Perlen, die den Nabumeton/DM-β-cyclodextrin-Komplex (2, 3 und 4) enthalten. Das Fehlen des Nabumeton-Fusions-Peaks in den Perlen ist aufgrund der Nabumeton/DM-β-cyclodextrin-Komplex-Bildung.
• 7 zeigt die Profile der Freisetzungsgeschwindigkeit einer Formulierung, die Nabumeton-HP₅₀-Perlen (x) enthält, und einer Formulierung, die Nabumeton-DM-β-cyclodextrin-Komplex-Perlen (♢) enthält, in einem Phosphatpuffer, pH 6.8.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von matrizenartigen Formulierungen auf Basis der Ausfällung alkalischer Lösungen von Polymeren, die gastroresistent sind und langsam freisetzen, in einem sauren Medium, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: 1) Herstellung einer alkalischen Lösung aus Polymeren und Weichmacher (wenn notwendig), in der eine oder mehrere Arzneimittelmoleküle, oder ein Arzneimittel und ein Cyclodextrin dispergiert oder gelöst sind; 2) Tropfen der Lösung durch ein Rohr mit bekanntem kleinen Durchmesser oder durch Presslufteinwirkung durch eine Düse in eine saure wässerige Lösung, die eine Temperatur im Bereich von 10–70°C aufweist; 3) Trocknen der Perlen und Mikrokügelchen mittels einer geeigneten Methode (Wirbelschichttrockner, Lufttrockner, Eksikkator oder Lyophilisierung).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Schritte mit der in 1 aufgezeigten Vorrichtung durchgeführt werden: eine Lösung oder eine Suspension des Arzneimittels, der Mischung der Arzneimitteln oder der Mischung von Arzneimittel(n) und Cyclodextrin wird durch ein Rohr von bekanntem Durchmesser, das an der Halterung der Vorrichtung (A₃) befestigt ist, ins Innere der Vorrichtung getropft, wobei diese Tropfen in einen, mit einer sauren Lösung gefüllten Trichter (B₁) fallen; eine Endlosschnecke (A₄) bewirkt die Rückführung der sauren Lösung und treibt die über die Ausfällung von HP₅₀ gebildeten Körner über eine Spule (B₂); die so gebildeten Perlen und Mikrokügelchen werden durch Rührung in Bewegung gehalten, bis sie die notwendige Festigkeit für die Weiterverarbeitung erreichen; und zuletzt werden die Perlen entnommen und mit destilliertem Wasser gewaschen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Perlen, die eine beliebige Kombination von Polymeren, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulosephtalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatphtalat, Zellulosetrimellitatacetat, Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose oder irgendeine Kombination von in alkalischem Medium löslichen und in saurem Medium ausfällbaren Polymeren und eine oder mehrere Arzneimittelmoleküle, enthalten, erhalten werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Mikrokügelchen, die Polymere und ein oder einige Arzneimittelmoleküle, oder ein Arzneimittel und ein Cyclodextrin wie in Anspruch 3 definiert enthalten, erhalten werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saure wässerige Lösung, eine Apfel-, Wein-, Glycol-, Malon-, Malein-, Fumar-, Zimt-, Zitronen oder Mandelsäurelösung verwendet wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ermöglicht, einen festen Komplex zwischen einem Arzneimittel und einem Cyclodextrin zu erhalten.
7. Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung (z. B. Kapseln oder Tabletten) unter Verwendung der granulären Matrizen, die durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 erhalten werden.