NO178526B - Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porös enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porös enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler Download PDFInfo
- Publication number
- NO178526B NO178526B NO892985A NO892985A NO178526B NO 178526 B NO178526 B NO 178526B NO 892985 A NO892985 A NO 892985A NO 892985 A NO892985 A NO 892985A NO 178526 B NO178526 B NO 178526B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mass
- capsules
- nano
- agents
- micro
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 abstract description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 27
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 27
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 27
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 27
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 extrudates Substances 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 6
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 3
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OPNPUTUBENWDBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-tert-butylquinolin-4-yl)-3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C(C)(C)C)=CC=1C(O)CCC1CCNCC1 OPNPUTUBENWDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBUPOVIIWZKRX-UHFFFAOYSA-M S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OOO)CC(=O)[O-].[Na+] Chemical compound S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OOO)CC(=O)[O-].[Na+] JOBUPOVIIWZKRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006135 quinacainol Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001962 taste-modifying agent Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler.
Fremstillingen av mikropartikler og nanopartikler er hoved-sakelig benyttet for å retardere oppløsningen av aktive stoffer og har derfor en rekke anvendelser på området angående regulert frigjøring av legemidler samt på området angående maskering av smaken på legemidler beregnet for oral administrasjon. Det har ikke desto mindre alltid vært vanskelig å tilveiebringe et preparat inneholdende mikropartikler eller nanopartikler i form av enhetsdoser, og spesielt et preparat egnet for oral administrasjon.
Således nødvendiggjør den industrielle fremstilling av tabletter og gelatinøse piller risle- og/eller kohesjons-egenskaper hos granuler for oppdeling som mikropartiklene og/eller nanopartiklene nødvendigvis ikke har. Tabletten har problemer med integritet for mikropartikler og/eller nanopartikler under innvirkning av sammenpressing; dens langsomme nedbrytningshastighet tillater ikke alltid administrasjon etter nedbrytning og suspensjon i et glass vann.
Den gelatinøse pillen tillater ikke alltid dispergering av partikler i mave-tarmkanalen.
Desuten gir den gelatinøse pillen og tabletten problemer med svelging, hvilket er spesielt markert hos barn og gamle.
Sluttlig er sachet en kostbar farmasøytisk forjn, ambulla-torisk anvendelse og den tørre sirupformen er ikke ofte opp-nåelig p.g.a. tidlig frigjøring av det aktive stoff fra mikropartiklene og/eller nanopartiklene eller preparatets fysikalske og/eller kjemiske stabilitet.
FR-patentene 2.036.890 og 2.366.835 beskriver farmasøytiske former som har den egenskap at de oppløser seg eller dis-integrerer hurtig i vandig miljø eller i spytt.
I WO 86 06 626 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av sacheter hvis innhold kan tømmes i vann i anvendelses-øyeblikket. Formuleringen i sachetene omfatter et for-tykningsmiddel eller et suspensjonsmiddel og andre eksipienter. Dette gir en hurtig oppløsning uten dannelse av klumper eller fnokker. Problemet som løses i WO-referansen er suspendering av mikrokapsler hvis polymere membran som har hydrofob karakter har tilbøyelighet til å bevirke agglutina-sjoner eller adhesjon til kantene på det benyttede glasset. Ifølge WO-referansen suspenderes det mikroniserte for-tykningsmidlet i en oppløsning av bindemidlet for dannelse etter tørking av det første granulat som deretter blandes med andre eksipienter, og deretter med en forutbestemt mengde av det aktive stoff i form av mikrokapsler. Eksempel 1 i W0-referansen beskriver fremgangsmåten i detalj.. WO-ref eransen viser ikke lyofilisering av oppnådde formuleringer, men bare tørketrinnet under vanlige betingelser og separat blanding av de tørkede partiklene. All den tid man ikke har noen gjenoppløsning (eller -suspensjon) av eksipiensgranulene og mikrokapslene, og heller ikke lyofilisering, kan strukturen ikke i noe tilfelle være lik den faste og porøse strukturen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse hvor sfærene av aktivt materiale er "fanget" i et fast nettverk dannet av eksipiensene.
I US-PS 4.305.502 beskrives pakninger av på forhånd doserte, porøse farmasøytiske former som kan disintegrere hurtig i vann og eventuelt omfatter visse eksipienser som benyttes i foreliggende oppfinnelse. De farmasøytiske formene som det er tale om utgjøres av et åpent matrisenettverk, og de er lyofiliserte. US-patentet omtaler imidlertid intet preparat som omfatter mikropartikler, og heller ikke farmasøytiske former som omfatter en primær og en sekundær form. Kun den lett disintegrerbare formen er tilstede. Det dreier seg ikke om en form med forsinkelse og dessuten beskrives ingen kombinasjon av en lett oppløselig form og en form for reulert avgivelse. På den annen side, i den grad formålet med oppfinnelsen i US-patentet angår forpakning av farmasøytiske former som ikke inneholder partikler, så antydes det intet om hvordan man skal unngå sedimentering av partikler i bunnen av de der angitte fordypninger i løpet av lyofiliserings-operasjonen som nødvendigvis er en langvarig operasjon. Det vil derfor ikke være mulig å oppnå en homogen farmasøytisk form. Videre, ifølge eksemplene i US-patentet introduseres en meget stor mengde vann (370-990 % vann i forhold til tørrstoff sammenlignet med 61-6456 i eksemplene i foreliggende oppfinnelse). .Man har nå funnet at teknikker som har helt motsatte forhold, slik som retardering av oppløsningen av et aktivt stoff på den ene side og det faktum at den farmasøytiske form ned-brytes eller oppløses hurtig, på den annen side, kan forenes for oppnåelse av en enhetlig lyofilisert form, som på lett og hurtig måte er disintegrerbar i vann og inneholder mikropartikler og/eller nanopartikler, og i hvilken skyllingen og/eller oppstigningen til overflaten av partikler i løpet av lyofiliseringen har blitt unngått. Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved 1) fremstilling en blanding av mikro- (og/eller nano-) kapsler inneholdende en bestemt mengde av en eller flere aktive bestanddeler, 2) inkorporering av den oppnådde blanding i en masse beregnet for lyofilisering og inneholdende
a) minst en substans valgt blant fortyknings- og struktureringsmidler som
tjener som bærermateriale, og
fyllstoffer,
b) ett eller flere stabiliseringsmidler som hindrer dekantering og/eller oppstiging til overflaten
av mikro- (og/eller nano-) kapslene i blandingen, og som er faste, partikkelformige stoffer av mikronstørrelse hvis sedimenteringshastighet er av samme størrelsesorden som den til nevnte kapsler,
c) eventuelt en eller flere andre aktive bestanddeler eller blandinger av mikro- (og/eller
nano—) kaplser inneholdende en aktiv bestanddel ,
d) 10-90 vekt-56 vann for å justere massens viskositet på en slik måte at den blir tilstrekkelig flytende til å gi en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å unngå sedimentering av kapslene, 3) lyofilisering av den oppnådde masse, etter å ha fordelt dem i fordypninger av bestemt form og dimensjon, 4) oppdeling av lyofilisatet i enhetsdoser av bestemt form og volum.
Det oppnådde lyofiliserte produkt kan oppdeles på mekanisk måte i enhetsdoser med en godt definert form og volum, men det er foretrukket å fordele massen i fordypninger av bestemt form og dimensjon forut for lyofiliseringsopera-sjonen. Dosen av den eller de aktive bestanddeler i massen og formen og dimensjonene på fordypningene er beregnet for oppnåelse av en nøyaktig definert mengde av den eller de aktive bestanddeler i hver enhetsdose.
I foreliggende sammenheng menes med "aktiv bestanddel" all substans som inneholder i det minste et terapeutisk aktivt stoff, et næringsmiddel, et diagnostisk middel eller et kosmetisk middel, idet dette kan foreligge i forbindelse med ett eller flere andre stoffer av samme type eller i forbindelse med andre mikro- (eller nano-) partikler som selv inneholder andre stoffer som angitt i det ovenstående.
I foreliggende oppfinnelse betegnes mikropartikler alle partikler som har en diameter mellom lp og 2 mm. Disse mikropartiklene kan være mikrosfærer, ekstrudater, mikrokapsler eller mikrogranulater som tillater retensjon av en aktiv bestanddel, og som således unngår fullstendig og umiddelbar tilgjengelighet ved enkel kontakt med vandige væskemiljøer. nanopartikler betegnet alle partikler med en diameter under 1 Disse nanopartiklene kan være nanosfærer elelr nano-kapsler og har de egenskaper at de holder tilbake en aktiv bestanddel på samme måte som mikropartiklene, idet det skal forstås, tatt i betraktning de små dimensjonene, at de er mottagelige for transepitelisk passasje av tarmslimhinnen og bør derfor fortrinnsvis utgjøres av bioresorberbare polymerer .
Blandingen av mikro- (eller nano-) partikler fremstilles ved hjelp av hvilken som helst kjent metode og benytter en polymer eller et makromolekylært stoff. Mer spesielt kan det anvendes mikroinnkapslingsteknikker ved inndampning av oppløsningsmiddel, mikroinnkapsling ved koaservering, mikroinnkapsling ved filmdannelse i sentrifuge, enkel ekstrudering, ekstrudering-sfæredannelse, ekstrudering-sfæredannelse og omhylling eller omhylling i hvirvelsjikt.
Utførelse av disse metodene er omtalt mer detaljert i de nedenfor angitte eksempelvise referanser:
- FR-patentsøknad 2.484.281,
- T. M. SERAJUDDIN et coil., J. Pharm. Sei., 73, (9), 1203
(1984), L. LUZZI et coil., Biochemical Applications of Micro-encapsulation, CRC Press, Franklin Lim Editor (1984),
kapittel 1, sidene 1-19,
- A.-C. VIAL-BERNASCONI et coll.,,S. T. P. Pharma, 4 (5), 397 (1988),
- EP-patentsøknad 204.596,
- F. BRIQUET et coil., S. T. P. Pharma, 2 (22), 986 (1986), N. SARISUTA et coil., Drug development and industrial
pharmacy, 15 (5), 683 (1988),
- EP-patentsøknad 193.208,
- FR-patentsøknad 2.608.988,
Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 9, 2. utgave, John Wiley and Sons, Inc. (1987), sidene 724-745 ,
Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. utgave., L.
LACHMAN, H. A. LIEBERMAN og J. L. KANIG, Ed. Lea et
Febiger, Philadelphie (1976), sidene 420-465,
Formes Pharmaceutiques nouvelles - Aspects Technologique,
biopharmaceutique et Médical, LAVOISIER Tech. et Doc. , P. BURI, F. PUISIEUX, E. D0ELKER og J. P. BENOIT, kapittel XV, side 613 (1985).
Det skal forstås at de makromolekylære polymerene eller stoffene som kan benyttes, ikke er begrenset til dem som er angitt i de ovennevnte metoder. Andre makromolekylære polymerer eller stoffer, som er farmasøytisk akseptable, kan likeledes anvendes. Eksempelvis kan det spesielt anvendes celluloseforbindelser (f.eks. cellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetoftalat, metylcellulose, etyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksymetylcelluloseftalat), akrylforbindelser (f.eks. polymetakrylat, polyakrylamid, polyakryldekstran, polyalkylcyanoakrylat), alginsyre, dekstran, gelatin, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, propylen-glykolalginat, stivelse, gluten, sakkarose, polyacetal, poly-glykolpolymelkesyre, polyhydroksysmørsyre, polyamid, poly-anhydrid, poly-c-kaprolakton, polydimetylsiloksan, poly-organofosfasen, polyortoestere, polyaminosyrer, polyvinylpyrrolidon, kitinforbindelser, kollagen, polyglutaraldehyd, polypropylen, polytetrafluoretylen, polyetylen, polyvinylklorid, polyuretaner.
Med fortyknings- og struktureringsmiddel som tjener som bærermateriale forstår alt materiale som er oppløselig eller dispergerbart i vann, som sikrer kohesjon i massen, og som fortrinnsvis er akseptable ut fra et farmasøytisk og inert synspunkt i forhold til den aktive bestanddel. Disse materialene velges spesielt blant polypeptider, slik som gelatin eller delvis hydrolysert gelatin, kolloider, polysakkarider med høy molekylvekt, høypolymerer som kan gi kolloidale oppløsninger, f.eks. naturgummier (gummi arabikum, tragantgummi), syntetiske eller halvsyntetiske gummier (glykosylglykaner, xantangummi), dekstran, dekstrin, alginater (natriumalginat), pektinater, celluloseforbindelser (mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose), vann-dispergerbare stivelsesforbindelser, kolloidale kiselforbin-delser, bentonitter, eller også andre bærermaterialer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler (spesielt PEG 20 000, PEG 6 000), akrylpolymerer eller —kopolymerer, eller også blandinger av de ovenfor nevnte materialer.
Det anvendes fortrinnsvis et vannoppløselig materiale.
Med betegnelsen "fyllstoffer" menes fortrinnsvis materialer som er oppløselige og krystalliserbare og fortrinnsvis farma-søytisk akseptable som forbedrer de "fysikalske egenskapene til den nye enhetsformen. Disse stoffene kan spesielt velges blant laktose, glycin, sorbitol, mannitol, glukose, malto-dekstriner eller også eventuelt blant oksydene (magnesiumoksyd), karbonatene (kalsiumkarbonat), fosfatene (trikalsiumfosfat) eller mikrokrystallinsk cellulose, eller blandinger av disse stoffer.
Det skal forstås at massen som er beregnet for lyofilisering, nødvendigvis ineholder minst ett stoff valgt blant de ovennevnte fortykningsmidler og fyllstoffer, men det er likeledes fordelaktig samtidig å benytte ett eller flere fortykningsmidler og ett eller flere fyllstoffer.
Fortyknings- og struktureringsmidlene og fyllstoffene velges for å gi massen som skal lyofiliseeres en reologisk opptreden og en viskositet som er tilpasset til å gi en god produkt-oppdeling og suspensjonsevne for de forskjellige bestanddelene (risleevne, homogenitet, regelmessighet av volum-deler, stabilitet for suspensjonen under oppdelingen). Disse stoffene velges likeledes for å sikre strukturen til det lyofiliserte sluttproduktet (f.eks. tilstrekkelig holdbarhet til å tillate ekstrudering gjennom en "blister".
Massen som er beregnet for lyofilisering, bør dessuten inneholde ett eller flere suspenderingsmidler som er beregnet for å hindre sedimentering av mikro- (eller nano-) partiklene under lyofiliseringen. Disse stabiliseringsmidlene er partikkelformige, faste stoffer av mikronstørrelse, som er inerte overfor blandingen. De kan være enten uoppløselig eller oppløselige og i overskudd med henblikk på den opp-løseliggjørende evnen til massen som skal lyofiliseres. De velges på en slik måte at deres sedimenteringshastighet blir av samme størrelsesorden som den til mikro- (eller nano-) partiklene. Det stabiliseringsmiddel som velges, er således tilpasset som funksjon av densiteten og dimensjonen til mikro- (eller nano-) partiklene, samt pH-betingelsene i oppløsningen i hvilken det innføres. Blant de egnede stabiliseringsmidlene kan angis oksyder (f.eks. titanoksyd, magnesiumoksyd, jernoksyd, silisiumdioksyd), salter slik som karbonater (f.eks. kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat), silikater (f.eks. kaolin), fosfater (f.eks. trikalsiumfosfat), sukkere (f. eks. laktose, glykose, mannitol, levulose, maltodekstrin).
I tilfelle for nanopartikler med densitet nær den til den vandige fasen til massen som skal lyofiliseres, kan det vise seg at dette additivet ikke er uunnværlig.
I foreliggende fremgangsmåte skal det forstås at innførings-rekkefølgen av de forskjellige stoffene avhenger av selve stoffene, idet enkelte av dem kan være blandet på forhånd.
Generelt utgjør fortyknings- og struktureringsmidlene 0,01-99 vekt-# med henblikk på den tørre lyofilisatmassen. Det er likeledes mulig bare å innføre fyllstoffene og ikke anvende fortykningsmiddelet.
Fyllstoffene foreligger generelt i overskudd i forhold til den oppløseliggjørende evnen til massen som skal lyofiliseres. De utgjør 1-99 vekt-# i forhold til den totale tørre lyofilisatmassen. Det er imidlertid mulig bare å innføre fortykningsmiddelet uten å anvende fyllstoff.
Stabiliseringsmiddelet er en funksjon av artiklene som utgjør massen som skal lyofiliseres og representerer 1-70 vekt-# m.h.t. den tørre lyofiliserte massen.
Mengden vann som innføres, bestemmes på en slik måte at massen som skal lyofiliseres, får en reologisk konsistens og en tilpasset viskositet. Det er således ønskelig å justere viskositeten til massen som skal lyofiliseres på en slik måte at den blir tilstrekkelig flytende til å tillate en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å ,unngå sedimentering ava mikro- (og/eller nano-) partiklene.
Mengden av vann som innføres i blandingens sammensetning representerer 10-90 vekt-# i forhold til den fuktige massen som skal lyofiliseres, som en funksjon av beskaffenheten til stoffene som velges til å utgjøre blandingen.
Sluttlig blir blandingen av partikler inneholdende den eller de aktive bestanddelene fremstilt på en slik måte at polyme-ren eller det makromolekylære stoffet som innføres, representerer 0,1-80 vekt-# i forhold til den tørre lyofilisatmassen.
Dessuten kan preparatet som skal lyofiliseres eventuelt inneholde andre additiver som f.eks. overflateaktive midler, eller andre stoffer som er kompatible, og fortrinnsvis farma-søytisk akseptable slik som fargestoffer, søtningsmidler eller smaksmodifiserende midler, konserveringsmidler, eller annet stoff som er forenlig med resten av blandingen.
De overflateaktive midlene kan f.eks. velges blant ikke-ioniske midler [polyoksyetylenpolysorbater (Tween), sorbitan-estere (Span), etylenoksyd- og propylenoksydkopolymerer, polyoksyetylenglykoletere og fettalkoholer], anioniske midler [sulforavsyreesterer:dialkylsulfosuksinater, f.eks. natrium-dioktylsulfosuksinat], kationiske midler (kvaternære ammoniumsalter).
Søtningsstoffene eller de smaksmodifiserende midlene kan spesielt være sakkarose, glukose, xylose, sorbitol, sakkarin, sakkarinater, cyklamater, aspartam, ammoniuiriglycyrrhizinat, eller også sitronsyre, askorbinsyre elle vinsyre, eller alle andre stoffer som vanligvis benyttes for modifisering av smak i næringsmiddel- eller den farmasøytiske industri og som er forenlige med de tilstedeværende produkter.
Alle disse stoffene kan tilsettes enten i begynnelsen, i løpet av eller ved slutten av sammensetningen av massen som skal lyofiliseres.
Det skal forstås at denne nye faste enhetsform kan anvendes for administrasjon av alle typer stoffer og mer spesielt farmasøytisk aktive bestanddeler som kan benyttes oralt og er beregnet for human- og veterinærmedisin. Den kan også benyttes for næringsmidler, diagnostiske midler og kosmetiske midler.
Blant de farmasøytisk aktive stoffer som kan administreres i denne formen, kan som eksempel nevnes antiinfeksjonsmidler (spiramycin, pristinamyciner, tetracykliner, metronidazol, perfloksazin og forbindelser i kinolonfamilien, cefiksim, josamycin), antiinflammatoriske midler og antireumatiske midler (ketoprofen), analgetiske midler (aspirin, paracetamol, klometacin), beroligende midler (lorazepam, oksazepam, zopiklon og andre forbindelser i cyklopyrolonfamilien, forbindelser i fenotiazinfamilien), kardiovaskulære midler og hjernevasodilatorer (isosorbididedinitrat, trinitrin, dihydroergotoksin, digoksin, kinacainol, propranolol, oksprenolol, vincamin, nicergolin), hjernebeskyttende midler (f.eks. gangliosider), antikrampemidler og antisekretoriske midler, antiastmatiske midler, terapeutiske midler for sykdommer i mage-tarmkanalen, hepatittbeskyttende midler, hormoner, kontraceptiver, legemidler beregnet for behandling av allergier, vitamier eller også peptider, polypeptider eller proteiner.
Blant næringsmidlene kan spesielt angis aminosyrer, f.eks. metionin, lysin, karnitinlysinat.
Den fremstilte nye, faste enhetsformen kan også anvendes til diagnostiske midler in vitro, f.eks. akridinoransje (phago-cytosemarkør), eller til diagnostiske midler in vivo.
Når den fremstilte nye, faste enhetsformen anvendes til kosmetiske midler, velges den aktive bestanddel spesielt blant duftmodifiserende stoffer slik som f.eks. mentol og mynte- og eukalyptusessens.
Mengden av aktiv bestanddel som innføres, varierer som funksjon av dens type, men det skal forstås at den fremstilte nye, faste formen tillater tilberedelse av enhetsdoser med betydelig innhold av aktiv bestanddel, hvilket således tillater en minsking av antall administrasjoner tatt i betraktning den regulerte frigjøring av den aktive bestanddel. Generelt kan mengden av aktiv bestanddel være opptil 95 vekt-$ basert på tørrmateriale.
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte nye, faste formen fremviser således den fordel at den forbinder en primær-enhetsform som har umiddelbar disintegrering i vandig miljø med en sekundær form som har regulert oppløsning, og som utgjøres av et partikkelformig mikrosystem (og/eller nanosystem).
Den primære formen tillater lettere anvendelse, unngår spesielt aglomerering av partiklene og har særlig den fordel at den inneholder en bestemt mengde aktiv bestanddel.
Den sekundære formen regulerer frigjøringen av den aktive bestanddel ved kontakt med vandige miljøer. Den egner seg spesielt for stoffer som er ustabile i oppløsning. F.eks., når den aktive bestanddel er beregnet for administrasjon ad oral vei, så tillater mikro- (og/eller nano-) partikkelformen regulering av tilveiebringelsen av den aktive bestanddel; stoffet befinner seg beskyttet helt til den ønskede sone eller helt til det ønskede øyeblikk. Frigjøringen av aktivt materiale er således forbundet med faktorer som pH-verdi, ionestyrke, tilstedeværelse av et enzym, tilstedeværelse av en spesiell bakterieflora eller ikke. Valget av dimensjonen på mikro- (og/eller nano-) partiklene tillater bestemmelse av frigjøringshastiogheten for den aktive bestanddel; f.eks. frigjøringshastigheten i mage-tarmkanalen når den aktive bestanddel administreres oralt. Denne sekundære formen kan naturligvis inneholde flere serier av mikro- (eller nano-) partikler enten blandet med hverandre og i hvilke de aktive materialene vil bli frigjort samtidig eller suksessivt, eller den ene type partikler inneholdende den andre type partikler og i hvilke de aktive materialene vil bli frigjort suksessivt. Den sekundære formen tillater likeledes maskering av smaken på aktive materialer, f.eks. bitre produkter.
De fremstilte nye, faste enhetsformene når den benyttes i forbindelse med farmasøytiske preparater p.g.a. dette faktum spesielt indikert for oral administrasjon, men den kan likeledes anvendes for rektal eller vaginal administrasjon.
Tatt i betraktning de fordeler som den gir, er den fremstilte nye, faste enhetsformen spesielt indikert for orale farmasøy-tiske preparater beregnet for pediatri eller geriatri, for preparater med bukal bioadhesjon slik som f.eks. pust-forfriskende systemer, for preparater med kolon-vektorise-ring, eller også veterinærmedisin, i tilfelle for nærings-hjelpemidler eller i tilfelle for diagnostiske legemidler.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av et lyofilisat inneholdende spiramycinmikrosfærer med en diameter på 50-400 jj : a) 33 g spiramycin basismateriale og 27 g Eudragit E 100 oppløses i 100 cm<3> diklormetan. Den oppnådde oppløsning-betegnes oppløsning A. b) 14 g polyvinylalkohol (Mowiol '8,88 fra Eoechst), 3 g spiramycinbasismateriale og 70 g natriumklorid oppløses i 700
cm<3> vann. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning B.
c) Oppløsning A dispergeres i oppløsning B under mekanisk omrøring. Omrøringen fortsettes helt til det organiske
oppløsningsmiddelet er fjernet, slik som 10 timer ved omgivelsestemperatur.
d) De oppnådde mikrosfaerer filtreres, vaskes og tørkes (50 g tørrmateriale). Det oppnås således et "blekgult pulver
uten smak. Mikrroskopisk undersøkelse viser individuelle og sfæriske mikropartikler med en diameter på 50-400 pm. Deres spiramycininnhold er omkring 5596.
e) Spiramycinmikrosfærene som oppnådd ovenfor blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g titanoksyd. f) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 85 mg xantangummi, 5 g dekstran 70 og 250 mg natriumdioksylsulfo-suksinat i 76 cm<3> vann. g) Denne flytende gelen tilsettes til poilverblandingen fremstilt i e), og blandingen omrøres under redusert trykk
(ca. 0,1 bar). Det oppnås en masse med en viskositet på ca. 685 mPa.s i forhold til forskyvningsgradienten 44 s_<1 >(koaksialviskometer).
h) Massen fordeles i 1,2 cm<3> fordypninger eller celler av transparent polyvinylkloridi på grunnlag av 1150 ± 57,5
mg.
i) I en lyofiliseringsanordning fryses massen ved —25°C og lyofiliseres deretter i 5 timer; produktets temperatur passerer fra—25 til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.
Det oppnådde lyofilisat inneholder 750.000 Ul spiramycin. Det har ingen ssmak. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra den termoformede platen og manupulering helt til administrasjonsøyeblikket.
Disintegreringstidene for lyofilisatet i vann varierer fra 1 til 3 minutter. Mikrosfærene frigjør ikke spiramycinen i et glass vann etter 15 min.; de frigjør spiramycinen i pH-miljøer med verdier under 5, slik som f.eks. magesaft.
Eksempel 2
Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av mikrosfærene med spiramycin.
e) Spiramycinmikrosfærene som oppnådd ovenfor, blandes i tør tilstand med 46 g mannitol, 8,5g titanoksyd og 8,5 g
kalsiumkarbonat.
En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av mikrosfærene av spiramycin.
e) Mikrosfærene av spiramycin oppnådd som angitt ovenfor blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol, 8,5 g titanoksyd
og 8,5 g trikalsiumfosfat.
En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde masse fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.
Eksempel 4
Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer.
e) Spiramycinmikrosfærene som tidligere oppnådd blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol, 8,5 g titanoksyd og 8,5 g
kaolin.
En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofilisseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.
Eksempel 5
Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer. e) Spiramycinmikrosfærene oppnådd som angitt ovenfor, blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g trikalsiumfosfat.
En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde masse fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.
Eksempel 6
Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer. e) Mikrosfærene av spiramycin som oppnådd tidligere blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g kaolin.
En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.
Eksempel 7
Fremstilling av et lyofilisat inneholdende spiramycinmikrosfærer med en diameter på 50-150 p.
a) 66,6 g spiramycinbasismateriale og 33,4 g etyl-cellulose (kvalitet N 100 fra Hercules) oppløses i 700 cm<3>
diklormetan. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning a).
b) 45 g polyvinylalkohol (Mowiol 8,88 g fra Hoechst), 9,5 g spiramycinbasismateriale og 225 g natriumklorid opp-løses i 2100 cm<3> vann. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning B. c) Oppløsning A dispergeres i oppløsning B under konstant mekanisk omrøring (350 omdr./min.), og omrøringen opprettholdes helt til det organiske oppløsningsmiddelet er eliminert, dvs. 18 timer ved omgivelsestemperatur. e) Fraksjonene med en størrelse over 150 p og under 50 p fjernes ved våtsikting. Fraksjonen 50-1150 p vaskes og tørkes. Dette gir 72,5 gav et blekgult pulver som utgjøres av individuelle og kuleformede mikrosfærer med en diameter på 50-150 p. De har ingen smak. Mengden av spiramycin er omkring 66,7$. e) Mikrosfærene av spiramycin som oppnådd ovenfor, blandes i tørr tilstand med 130 g mannitol og 15 g titanoksyd . f) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 40 mg xantangummi, 2,9 dekstran 70 og 73 mg natriumdioktylsulfo-suksinat i 135 cm<3> vann. g) Denne flytende gelen tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e), og blandingen omrøres under redusert trykk
(ca. 0,1 bar).
h) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparent polyvinylklorid i et omfang av 1200 mg.
i) Massen blir frosset ved -25°C i en lyofiliseringsanordning og deretter lyofilisert i løpet av 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25°C til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.
Det oppnådde lyofilisatet inneholder 750 ui spiramycin. Det har ingen smak. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning av cellene i den termoformede platen og manipulering helt til administrasjonsøyeblikket.
Disintegreringsatidene for lyofilisatet i vann varierer fra 15 til 30 sek. Mikrosfærene frigjør ikke spiramycinen i et glass vann etter 15 min; de frigjør spiramycinen i miljøer med pH-verdi lavere enn 5, slik som f.eks. mageaft.
Eksempel 8
Fremstilling av et lyofilisat inneholdende nanosfærer av akridinoransje med en diameter på 100-200 nm. Akridinoransje anvendes i dette eksempelet for in vitro-diagnostikk av makrofagers phagocytose av nanopartikler.
a) 0,001 g akridinoransje og 0,5 g poly(melkesyre D.L)
(PLA 50 med en molekylmasse på 49.000 fra Rh6ne-Poulenc)
oppløses i 100 cm<3> aceton. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning A.
b) 0,5 g blandet polymer av etylenoksyd og propylen-glykol (Pluronic F 68® eller Polaxamer 188®) oppløses i 200
cm^ destillert vann. Den oppnådde oppløsning betegnes opp-løsning B. c) Oppløsning A emulegeres i oppløsning B under omrøring med en magnetstav i en hastighet på 100 omdr. pr. min. d) Omrøringen opprettholdes i 24 timer ved omgivelsestemperatur og atmosfæretrykk for å eliminere aceton ved
fordampning.
e) Den oppnådde suspensjon filtreres på et filter med en porøsitet på 0,8 p. f) For å eliminere 155 cm<3> supernatant foretas sentrifugering ved 10.000 omdr./min. i 1 time. Dette gir et sediment av nanosfærer av akridinoransje (ca. 0,5 g) som er redispergerbart i de resterende 45 cm3 av vandig fase. Mikro-skopisk undersøkelse viser inividuelle og sfæriskenanopartik-ler med en diameter på 100-300nm. Innholdet av akridinoransje er ca. 0,256. g) Sedimentet av nanosfærer som oppnådd ovenfor, blir på nytt dispergert i de resterende 45 cm<3> vandig fase. Det tilsettes 12,5 mg xantangummi (Rhodigel 23 fra Rhone-Poulenc) og 1 g dekstran 70 og omrøring foretas til oppnåelse av en flytende gel. h) 10 g titanoksyd blandes i tørr tilstand med 62 g mannitol.
i) Den flytende gelen fremstilt i g) tilsettes til-pulverblaningen fremstilt i h) og blandingen omrøres under redusert trykk (ca. 0,1 bar).
j) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparentpoly-vinylklorid på grunnlag av 1200 mg.
k) Massen fryses ved —25°C i en lyofiliseringsanordning og lyofiliseres i 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25 til +40°C. Cellene varmef orsegles med et arkmateriale av aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.
Det oppnådde lyofilisat inneholder ca. 0,01 mg akridinoransje. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra cellene i den termoformede platen og manipulering helt til administrasjonsøyeblikket.
Lyofilisatets disintegreringstid i vann er under 1 min.
Eksempel 9
Fremstilling åv et lyofilisat inneholdende mikrogranuler av paracetamol med en diameter på 0,8-1,6 mm.
a) 182 g paracetamol (pulverkvalitet Rhone-Poulenc) blandes i tørr tilstand med 728 g mikrokrystallinsk cellulose
(kvalitet Avicel PH 101 fra FMC Corp.).
b) Den oppnådde blanding fuktes med 6 liter vandig opp-løsning av 1,556 natriumkarboksymetylcellulose. c) Den fuktige massen ekstruderes gjennom en 1 mm hull-plate og underkastes sferonisering i løpet av ca. 5 min.
d) Tørking foretas i en ovn ved 35°C.
e) Fraksjonen med en diameter mellom 1 og 1,5 mm ut-velges ved sikting. Dette gir ca. 900 g av ikke-belagte
sfæriske paracetamolmikrogranuler av en størrele mellom 1 og 1,5 mm (utbytte ca. 90%).
f) I et hvirvelsjiktapparat blir 1800 g av den nedenfor angitte oppløsning forstøvet på 900 g mikrogranuler oppnådd
i e):
Dette gir ca. 1 kg mikrogranuler med forlenget paracetamol-frigivning og av en diameter mellom 0,8 og 1,6 mm og med kastanjebrun farge. Innholdet av paracetamol er ca. 15,256. g) 110 g belagteparacetamolmikrogranuler som oppnådd i f) blandes i tørr tilstand med 96 g mannitol og 33 g titanoksyd. h) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 500 mg xantangummi (Rhodigel 23 fra Rh6ne-Poulenc), 500 mg natrium-dioktylsulfosuksinat og 10 g dekstran 70i 150 cm<3> vann.
i) Denne flytende gelen tilsettes til pulverblandingen fremstilt i g), og blandingen omrøres under redusert trykk (ca. 0,1 bar ).
j) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparent polyvinylklorid, på grunnlag av 1200 mg.
k) Massen fryses ved —25°C i en lyofiliseringsanordning og lyofiliseres deretter i 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25 til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.
Det oppnådde lyofilisat inneholder 5 0 mg paracetanol. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra den termoformede platen og manipulering helt til administrrasjons-øyeblikket.
Lyofilisatets disintegreringstid i vann varierer fra 1 til 3 min. Mikrogranulene med forlenget frigjøringseffekt frigjør praktisk talt ikke paracetamol ved disintegrering av lyofilisatet i vandige miljøer.
Frigjøringen av paracetamol, fra mikrogranulene, reguleres av polymermembranen.
Oppløsningskinetikken in vitro for paracetamol, regulert av metode nr. 2 i anvisningen beskrevet i USP XXI, representeres av resultatene angitt i nedenstående tabell.
Oppløsningskinetikk in vitro for paracetamol fra belagte mikrogranuler med forlenget frig. iøringseffekt
(Metode fra USP XXI anvisning nr. 2 - 37°C - 120 omdr./min-miljø pH 1 = HC1 0,1 N- miljø pH 7,4 = bufferoppløsning di-natriumfosfat/sitronsyre - spektrofotometrisk UV-avlesning ved 242 nm)
Eksempel 10
Fremstilling av et oralt lyofilisat inneholdende ketoprofen-mikrosfaerer.
a) 60 g ketoprofen og 240 g av en etylcellulose/Eudragit RS 100-blanding (9:1) oppløses i 1,5 liter diklormetan ved
hjelp av en propellomrøringsanordning (Heidolph) ved 500 omdr./min.,
b) til den ovenfor oppnådde oppløsning tilsettes 1,5 liter av en vandig oppløsning av 0,27$ (vekt/vol) Metocel K4M
for oppnåelse av en emulsjon,
c) etter inndampning av diklormetanen under redusert trykk separeres mikrosfærene ved sentrifugering og vaskes med
3 liter vann.
Mikrosfærene tørkes ved omgivelsestemperatur i løpet 2-3 timer i et hvirvelsjiktapparat, d) 500 mg mikrosfærer oppnådd som beskrevet ovenfor (doser på 20,256 av aktiv bestanddel) blandes i tørr tilstand
med:
deretter tilsatt 500 mg vann,
e) Massen fordeles i celler av polyvinylklorid og lyofiliseres deretter under de betingelser som er beskrevet i
eksemplene ovenfor.
Det oppnådde lyofilisat inneholder 100 mg ketoprofen.
Disintegreringstiden for lyofilisatet er 1 mn 20 s.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform, karakterisert ved1) fremstilling av en blanding av mikro- (og/eller nano-) kapsler inneholdende en bestemt mengde av en eller flere aktive bestanddeler, 2) inkorporering av den oppnådde blanding i en masse beregnet for lyofilisering og inneholdende a) minst en substans valgt blantfortyknings- og struktureringsmidler somtjener som baerermateriale, og fyllstoffer, b) ett eller flere stabiliseringsmidler som hindrer dekantering og/eller oppstiging til overflaten av mikro- (og/eller nano-) kapslene i blandingen, og som er faste, partikkelformige stoffer av mikronstørrelse hvis sedimenteringshastighet er av samme størrelsesorden som den til nevnte kapsler, c) eventuelt en eller flere andre aktive bestanddeler eller blandinger av mikro- (og/eller nano—) kaplser inneholdende en aktiv bestanddel , d) 10-90 vekt-# vann for å juste.re massens viskositet på en slik mate at den blir tilstrekkelig flytende til å gi en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å unngå sedimentering av kapslene,3) lyofilisering av den oppnådde masse, etter å ha fordelt dem i fordypninger av bestemt form og dimensjon, 4) oppdeling av lyofilisatet i enhetsdoser av bestemt form og volum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809864A FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892985D0 NO892985D0 (no) | 1989-07-20 |
| NO892985L NO892985L (no) | 1990-01-22 |
| NO178526B true NO178526B (no) | 1996-01-08 |
| NO178526C NO178526C (no) | 1996-04-17 |
Family
ID=9368634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892985A NO178526C (no) | 1988-07-21 | 1989-07-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porös enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5384124A (no) |
| EP (1) | EP0352190B1 (no) |
| JP (1) | JP2812723B2 (no) |
| KR (1) | KR0146960B1 (no) |
| AT (1) | ATE82118T1 (no) |
| AU (1) | AU626031B2 (no) |
| CA (1) | CA1340576C (no) |
| DE (1) | DE68903442T2 (no) |
| DK (1) | DK175095B1 (no) |
| ES (1) | ES2052947T3 (no) |
| FI (1) | FI97275C (no) |
| FR (1) | FR2634376B1 (no) |
| GR (1) | GR3006518T3 (no) |
| IE (1) | IE64907B1 (no) |
| IL (1) | IL91010A (no) |
| NO (1) | NO178526C (no) |
| NZ (1) | NZ230005A (no) |
| PT (1) | PT91237B (no) |
| ZA (1) | ZA895546B (no) |
Families Citing this family (142)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2649888B1 (fr) * | 1989-07-18 | 1994-08-26 | Exsymol Sa | Produits pour applications cutanees, a effets cosmetiques ou/et therapeutiques |
| US5417985A (en) * | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
| FR2657258A1 (fr) * | 1990-01-19 | 1991-07-26 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des particules sous forme de perles ainsi que sa preparation. |
| US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
| FR2661610B1 (fr) * | 1990-05-02 | 1994-09-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme lyophilisee de la diosmine et sa preparation. |
| US5458884A (en) * | 1992-09-10 | 1995-10-17 | Britton; Peter | Bioerodible device for administering active ingredients |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| CA2128821A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Dilip J. Gole | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof |
| US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
| US5962477A (en) * | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
| FR2720645B1 (fr) * | 1994-06-03 | 1996-08-02 | Oreal | Procédé d'obtention d'une matière première sous forme de granulés, matière première sous forme de granulés et son utilisation dans le domaine cosmétique, capillaire, vétérinaire ou pharmaceutique. |
| WO1996011672A1 (fr) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation lyophilisee permettant d'obtenir une composition pharmaceutique a base d'eau se transformant de maniere reversible en gel sous l'effet de la chaleur |
| FR2726469B1 (fr) * | 1994-11-08 | 1996-12-13 | Adir | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US20050267302A1 (en) * | 1995-12-11 | 2005-12-01 | G.D. Searle & Co. | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate |
| US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| US20010018417A1 (en) | 1996-07-01 | 2001-08-30 | Carson James W. | Virginiamycin mixture |
| US6020004A (en) * | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| EP2266542A3 (en) * | 1998-10-01 | 2013-07-31 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
| PT1126826E (pt) * | 1998-11-02 | 2008-11-25 | Elan Pharma Int Ltd | Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| DE19931708A1 (de) | 1999-07-08 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung schnell zerfallender, fester pharmazeutischer Zubereitungen |
| US20030096798A1 (en) * | 1999-11-09 | 2003-05-22 | Williams Gordon H. | Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist |
| US20030203884A1 (en) * | 1999-11-09 | 2003-10-30 | Pharmacia Corporation | Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist |
| US20030083493A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-05-01 | Barton Kathleen P. | Eplerenone drug substance having high phase purity |
| UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
| CA2362845A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Pharmacia Corporation | Eplerenone crystalline form |
| ES2236007T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| DE10008305A1 (de) * | 2000-02-23 | 2001-09-06 | Henkel Kgaa | Mittel zur Reinigung und Pflege von Haut und/oder Haaren |
| US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| AR035642A1 (es) * | 2000-05-26 | 2004-06-23 | Pharmacia Corp | Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| US6716829B2 (en) | 2000-07-27 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders |
| JP2004511435A (ja) * | 2000-07-27 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | うっ血性心不全の処置のための、エポキシ−ステロイド型アルドステロン拮抗薬とβ−アドレナリン作動性拮抗薬の併用療法 |
| EP1313485B1 (en) * | 2000-08-28 | 2005-10-12 | Pharmacia Corporation | Use of an aldosterone receptor antagonist to improve cognitive function |
| AU2002212200A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Universiteit Gent | Controlled release pharmaceutical pellet compositions for reducing side effects of drugs |
| US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US20020131990A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-09-19 | Barkalow David G. | Pullulan free edible film compositions and methods of making the same |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| ATE374641T1 (de) * | 2001-01-26 | 2007-10-15 | Schering Corp | Kombinationen vom ppar-aktivator fenofibrat mit dem hemmer der sterol-absorption ezetimibe zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
| ATE329578T1 (de) * | 2001-02-14 | 2006-07-15 | Forte Iq B V | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend xanthangummi |
| US6465014B1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-15 | Isp Investments Inc. | pH-dependent sustained release, drug-delivery composition |
| WO2002100381A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Functional grain-containing preparations quickly disintegrated in the oral cavity |
| US20030220310A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-11-27 | Schuh Joseph R. | Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure |
| ATE345793T1 (de) * | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| JP2005529060A (ja) * | 2001-09-25 | 2005-09-29 | ファルマシア コーポレイション | Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの固体形態 |
| DE60222160T2 (de) * | 2001-10-12 | 2008-06-12 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
| AU2003210517A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
| US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
| GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
| EP1490030B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| JP2005526095A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-09-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 脆砕性の低い急速溶解投与剤型 |
| US7131997B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7462366B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7094369B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7053134B2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
| EP1551457A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| GB2399084B (en) | 2002-07-30 | 2007-01-31 | Univ Liverpool | Porous beads and method of production thereof |
| US7449236B2 (en) * | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| US8012454B2 (en) * | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| JP2006504799A (ja) | 2002-10-16 | 2006-02-09 | ドクトル ズベラック スキン ウント ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 形成物の身体表面への利用法 |
| US7588825B2 (en) * | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) * | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| CA2504610C (en) * | 2002-11-12 | 2012-02-21 | Elan Pharma International Ltd. | Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan |
| US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| KR100638104B1 (ko) * | 2003-03-05 | 2006-10-25 | 학교법인 포항공과대학교 | 산화철 나노입자 함유 콜로이드 조성물의 제조방법 |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ES2311806T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| EP1601669B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| US7976823B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US20050123596A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-06-09 | Kohane Daniel S. | pH-triggered microparticles |
| US7943179B2 (en) * | 2003-09-23 | 2011-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | pH triggerable polymeric particles |
| US7901770B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| DE102004007526A1 (de) * | 2004-02-17 | 2005-09-01 | Oetjen, Georg-Wilhelm, Dr. | Verfahren und Einrichtung zur Gefriertrocknung von Produkten |
| US7736671B2 (en) * | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US20050238870A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Marcia Buiser | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| CA2587710C (en) * | 2004-11-16 | 2014-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US8425550B2 (en) * | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7727555B2 (en) * | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) * | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| WO2006096462A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| WO2006117958A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 即溶性顆粒及びその製造方法 |
| US7963287B2 (en) * | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US20070004973A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-04 | Tan Sharon M L | Tissue treatment methods |
| US9463426B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US20070083219A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-12 | Buiser Marcia S | Embolic coil introducer sheath locking mechanisms |
| US8007509B2 (en) * | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US20070142859A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8152839B2 (en) * | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7947368B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7501179B2 (en) * | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| EP1870649A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
| US20070299461A1 (en) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils and related components, systems, and methods |
| EP1905429A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-04-02 | Cephalon France | Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected particles |
| EP1891938A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-02-27 | Cephalon France | High dose orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage form |
| US20080031947A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-02-07 | Cima Labs Inc. | Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected |
| CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
| TWI343262B (en) * | 2006-09-26 | 2011-06-11 | Schering Corp | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US20080145658A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Freeze Thaw Methods For Making Polymer Particles |
| EP1980245A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
| US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
| JP5909750B2 (ja) | 2007-11-13 | 2016-04-27 | マリンクロット アイピー | 低用量静脈内アセトアミノフェン |
| US20100218781A1 (en) * | 2007-11-19 | 2010-09-02 | Avon Products, Inc. | Composition and Method for Dry Application of Mascara |
| US20090238867A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-09-24 | Scott Jenkins | Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| EP2201939A1 (en) * | 2008-12-25 | 2010-06-30 | Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. | Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same |
| US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
| TWI471127B (zh) | 2009-04-29 | 2015-02-01 | Intervet Int Bv | 供人類使用之口服崩解錠劑的製備方法、所製得之口服崩解錠劑、以及含有該口服崩解錠劑的包裝物 |
| FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
| US20100323067A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Hershey Foods Corporation | Temperature resistant chocolate composition and method |
| AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
| JP5520389B2 (ja) | 2010-01-04 | 2014-06-11 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | ロドコッカス・エクイに対する動物保護用組成物のための投与経路 |
| US9150513B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-10-06 | Chemocentryx, Inc. | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
| HUE032747T2 (en) | 2011-07-22 | 2017-10-30 | Chemocentryx Inc | Crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-N- [4-chloro-2- (1-oxypyridine-4-carbonyl) phenyl] benzenesulfonamide |
| MY172885A (en) | 2011-09-01 | 2019-12-13 | Glaxo Group Ltd | Novel crystal form |
| WO2014116770A1 (en) * | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Arx, Llc | Production of unit dose constructs |
| ES2869374T3 (es) | 2014-06-25 | 2021-10-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Sales cristalinas de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il)-2-hidroxipropil)pirimidin-4-carboxamida |
| CN107148418A (zh) | 2014-09-08 | 2017-09-08 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型 |
| EP3681471A1 (en) * | 2017-09-15 | 2020-07-22 | Oxular Limited | Ophthalmic delivery device |
| BR112022021040A2 (pt) | 2020-04-16 | 2022-12-06 | Tavanta Therapeutics Hungary Incorporated | Métodos e composições para o tratamento de câncer de próstata |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1216349A (en) * | 1966-12-21 | 1970-12-16 | Luis Picas Tort | A process for the manufacture of dispersible granulates |
| DE1916084A1 (de) * | 1968-03-28 | 1969-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Suppositorien mit Wasser als Vehiculm |
| DE1916884A1 (de) * | 1969-04-02 | 1970-10-15 | Vaillant Joh Kg | Zuendbrenneranordnung |
| FR2036890B1 (no) * | 1969-04-15 | 1973-01-12 | Orsymonde | |
| DE2017373A1 (de) * | 1969-04-15 | 1971-04-22 | Orsymonde S A , Paris | Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
| IE45770B1 (en) | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
| US4698264A (en) * | 1982-08-02 | 1987-10-06 | Durkee Industrial Foods, Corp. | Particulate composition and process for making same |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4818542A (en) * | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| US4693912A (en) * | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| IT1183574B (it) * | 1985-05-08 | 1987-10-22 | Eurand Spa | Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule |
| FR2581541B1 (fr) | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| HU207452B (en) * | 1986-03-21 | 1993-04-28 | Eurasiam Lab | Method for producing therapeutical preparations containing active ingredient having biologicallu active protein structure |
| GB2192128A (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-06 | Fa Ez Khan | Production of pharmaceutical unit dosage forms |
| US4936901A (en) * | 1986-07-09 | 1990-06-26 | Monsanto Company | Formulations of water-dispersible granules and process for preparation thereof |
| FR2608988B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
| FR2613223B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-09-13 | Biogalenique Laboratoires | Forme galenique se presentant sous la forme de grains hydrosolubles, en particulier a base d'un extrait sec de ginkgo biloba, et son procede de preparation |
-
1988
- 1988-07-21 FR FR8809864A patent/FR2634376B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-17 IL IL91010A patent/IL91010A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 IE IE236089A patent/IE64907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 EP EP89402061A patent/EP0352190B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 CA CA000606206A patent/CA1340576C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 NZ NZ230005A patent/NZ230005A/xx unknown
- 1989-07-20 ES ES89402061T patent/ES2052947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 ZA ZA895546A patent/ZA895546B/xx unknown
- 1989-07-20 AU AU38819/89A patent/AU626031B2/en not_active Expired
- 1989-07-20 DK DK198903604A patent/DK175095B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 KR KR1019890010297A patent/KR0146960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 DE DE8989402061T patent/DE68903442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 NO NO892985A patent/NO178526C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 FI FI893504A patent/FI97275C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-20 AT AT89402061T patent/ATE82118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 PT PT91237A patent/PT91237B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 JP JP1187588A patent/JP2812723B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-12 US US07/835,012 patent/US5384124A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 GR GR920402305T patent/GR3006518T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI97275B (fi) | 1996-08-15 |
| CA1340576C (fr) | 1999-06-01 |
| DE68903442T2 (de) | 1993-05-06 |
| PT91237A (pt) | 1990-02-08 |
| US5384124A (en) | 1995-01-24 |
| NO892985L (no) | 1990-01-22 |
| AU3881989A (en) | 1990-01-25 |
| FI893504A (fi) | 1990-01-22 |
| EP0352190A1 (fr) | 1990-01-24 |
| IE892360L (en) | 1990-01-21 |
| GR3006518T3 (no) | 1993-06-30 |
| NO178526C (no) | 1996-04-17 |
| KR900001362A (ko) | 1990-02-27 |
| NO892985D0 (no) | 1989-07-20 |
| FR2634376B1 (fr) | 1992-04-17 |
| NZ230005A (en) | 1991-08-27 |
| ATE82118T1 (de) | 1992-11-15 |
| JP2812723B2 (ja) | 1998-10-22 |
| FI97275C (fi) | 1996-11-25 |
| DK360489D0 (da) | 1989-07-20 |
| DK175095B1 (da) | 2004-06-01 |
| JPH0288520A (ja) | 1990-03-28 |
| PT91237B (pt) | 1995-03-01 |
| KR0146960B1 (ko) | 1998-08-17 |
| FI893504A0 (fi) | 1989-07-20 |
| FR2634376A1 (fr) | 1990-01-26 |
| IL91010A (en) | 1993-03-15 |
| IE64907B1 (en) | 1995-09-20 |
| DK360489A (da) | 1990-01-22 |
| DE68903442D1 (de) | 1992-12-17 |
| IL91010A0 (en) | 1990-02-09 |
| ES2052947T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0352190B1 (fr) | 1992-11-11 |
| ZA895546B (en) | 1990-04-25 |
| AU626031B2 (en) | 1992-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178526B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porös enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler | |
| US5824339A (en) | Effervescent composition and its production | |
| JP4129995B2 (ja) | 水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物 | |
| US5260072A (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| ES2215404T3 (es) | Preparaciones farmaceuticas de retardo de unidades multiples independientes de la agitacion y procedimiento para su fabricacion. | |
| NL8601961A (nl) | Granulaire vorm van farmaceutisch werkzame stoffen met vertraagde afgifte. | |
| IE69042B1 (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| NO300758B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en smaksmaskert tablett som kan tygges og som har egenskaper med regulert frigjörelse | |
| JPS62103013A (ja) | 薬物のマイクロカプセル封入方法 | |
| JPH01502589A (ja) | 味がマスクされた医薬組成物 | |
| US20100080829A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same | |
| CA2500062A1 (en) | Fast-release administration form with slightly soluble active ingredient | |
| WO2008127679A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same | |
| AU2008241690A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| US5460825A (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| EP0538034B1 (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| EP0473431A1 (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| US20210228492A1 (en) | Multiparticulate including pharmaceutical or probiotic active ingredients for delivery via a shelf stable liquid dosage form | |
| Patel et al. | A review on enteric coated pellets composed of core pellets prepared by extrusion-spheronization | |
| IL104093A (en) | Prolamine is expected to mask the taste of drugs given orally | |
| JP4944327B2 (ja) | 急速に崩壊するキトサンを原料とするペレット | |
| Mansoori et al. | An overview of pelletization techniques used in multiparticulate drug delivery system | |
| Ibraheem et al. | Microencapsulation: methodologies and applications | |
| JPH02193914A (ja) | マトリックス型持続性製剤 | |
| CN117257740A (zh) | 一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |