CN117257740A - 一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法。本发明以生物大分子玉米醇溶蛋白和肠溶性聚丙烯酸树脂为复合载材，基于反溶剂自组装原理，对右旋布洛芬进行封装，得到高载药效率、大小均匀且分散性好的微球。所得微球在人工胃液2小时溶出度低于10%，可减少对胃部的刺激；人工肠液3~10小时内完全溶出，可保证药效，溶出速率可通过改变载材配比和用量进行调控。同时所得微球具有很好的掩味效果，易制备为混悬剂，用药顺应性好，便于儿童和吞咽困难者用药，具有很好的临床价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药制造领域，涉及右旋布洛芬的一种新剂型，具体涉及一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法。
背景技术
布洛芬被认为是最安全的非甾体类抗炎药，主要由等量的左旋布洛芬和右旋布洛芬组成，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用。布洛芬是世界卫生组织基本药物标准清单中的药物之一，也是基础公共卫生体系的必备药物。研究表明，布洛芬药理活性主要来自右旋体，应用纯的右旋布洛芬可降低剂量和减少副作用。然而，目前国内外已上市的右旋布洛芬制剂品种单一，多为普通片剂、胶囊和混悬剂，未能满足临床市场需求。因此，右旋布洛芬相关优势制剂的研发具有重要意义和潜在价值。
口服给药因简单、服用方便、价格低廉等优点，是药物首选的给药方式。然而，右旋布洛芬味道苦，口服喉咙处有辛辣感，口感极差。同时，右旋布洛芬对胃具有强的刺激性，长期用药可出现消化道不良反应，包括胃烧灼感、胃痛、恶心和呕吐等。中国专利CN105250233A、CN102526000B和CN 104739773B等公开了多种右旋布洛芬缓释制剂及制备方法，但多为片剂、胶囊和微丸等制剂，对儿童或吞咽困难者使用起来不方便。中国专利CN106361695A公布了一种右旋布洛芬混悬液的制备方法，但该方法主要基于对右旋布洛芬原料药进行研磨，未能有效解决右旋布洛芬的口感和消化道不良反应等问题。
目前，掩味和改善药物口感的常用方法包括：加入苦味阻滞剂、掩蔽剂、矫味剂等，或制备为包衣、胶囊等剂型，或通过微囊化技术对主药进行预处理等。其中，通过选择合适的载材和制备方法，对原料药进行包埋，制备为载药微球，可阻碍药物与味蕾的接触，是掩味的有效方法之一。同时，通过载材的优选，可进一步实现药物在胃肠道的控缓释，减少药物的副作用。目前用于微球的载材包括聚乳酸、聚乙二醇和多嵌段共聚物等合成高分子体系，及多糖、脂类和蛋白等生物大分子载材，这些材料各具特色。近年来，玉米醇溶蛋白（Zein）被证实是一种较为理想的口服微球载材：（1）作为可食用性植物蛋白，其安全可再生，提取工艺简单，价格便宜；（2）其大分子结构和易自组装特性，对疏水性小分子药物和蛋白、多肽等大分子药物具有很高的载药效率；（3）其较强的输水性，可提高药物在胃肠道的稳定性和实现药物的控缓释。专利CN105748413B公开了一种玉米醇溶蛋白负载羟基喜树碱纳米晶体微球及其制备方法，所得载药微球表面光滑，载药量和载药效率高，粒径分布窄，分散性好。但由于玉米醇溶蛋白的强疏水性，药物的释放速度较慢，专利CN105748413B中释放70%质量药物的时间大于72h。在退烧和镇痛过程中，患者通常希望药物可快速起效，因此以单一玉米醇溶蛋白为载材制备载药微球，不利于药物在胃肠道的较快释放和发挥药效。聚丙烯酸树脂是一种常用的肠溶性包衣材料、胶囊壳或微囊的成膜剂，也可用于缓释制剂中的包衣材料和骨架材料，可实现药物在肠道的释放。聚丙烯酸树脂易成膜，而很难自组装形成微球，限制了其在肠溶微球制剂领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有右旋布洛芬制剂在口感、胃肠道释药和剂型方面存在的问题，提供一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法，得到的微球可减少对胃部的刺激，在肠道中可控溶出保证药效；同时所得微球无需矫味剂即可实现良好的掩味目的，易制备为混悬剂，用药顺应性好，便于儿童和吞咽困难者用药。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种右旋布洛芬肠溶微球，其特征是由右旋布洛芬、生物大分子载材玉米醇溶蛋白和肠溶性载材聚丙烯酸树脂组成。其中，右旋布洛芬质量分数为4%~50%；玉米醇溶蛋白和聚丙烯酸树脂质量比为4:1~1:1；聚丙烯酸树脂优选尤特奇®L100-55和尤特奇®L100。
上述右旋布洛芬肠溶微球的制备方法，包括下述工艺步骤：
（1）按照配比，将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和聚丙烯酸树脂溶于乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋中，以水为透析液，透析8~12h至透析袋内乙醇体积百分比含量低于10%，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
上述制备方法中，步骤（1）所述乙醇-水体系中乙醇体积百分比含量为60~90%，所得溶液总浓度为5~30 mg/mL。
上述制备方法中，步骤（2）所述透析袋截留分子量不高于10000 Da，透析液初始体积为透析溶液的10~20倍。
上述制备方法中，步骤（3）所述冷冻干燥时间为12~48 h，冷冻干燥中冷阱温度低于-30 ℃。
本发明所提供的右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法具有如下优势：
（1）本发明所述右旋布洛芬肠溶微球以具有较好自组装性的玉米醇溶蛋白和具有肠溶性的聚丙烯酸树脂为复合载材，解决了单一载材在药物控缓释和成球性方面的问题，拓宽了载材的应用领域；
（2）本发明所得右旋布洛芬肠溶微球大小分布均匀，平均粒径在0.5~5 μm，无需矫味剂即可实现良好的掩味目的，易制备为混悬剂，用药顺应性好，便于儿童和吞咽困难者用药；
（3）本发明所得右旋布洛芬肠溶微球在人工胃液2小时溶出度低于10%，可减少对胃部的刺激；人工肠液10小时内可控完全溶出，保证药效；
（4）本发明所提供的右旋布洛芬肠溶微球的制备方法，基于反溶剂膜渗析自组装原理，操作简单，制备条件温和，产品收率高，残留溶剂少。
附图说明
图1为实施例3所得右旋布洛芬肠溶微球的扫描电镜图。
具体实施方式
为更好理解本发明，结合附图和实施例对本发明作进一步描述，但需要说明的是，本发明所要求的保护范围并不局限于下面实施例所表述的范围。
实施例1
按如下配比，制备右旋布洛芬肠溶微球：
右旋布洛芬 120 mg
玉米醇溶蛋白 80 mg
尤特奇®L100-55 40 mg
具体步骤如下：
（1）按上述处方量，准确称取将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和尤特奇®L100-55溶于25 mL乙醇体积百分比含量为70%的乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋（截留分子量3000 Da）中，以500 mL纯化水为透析液，透析12h，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥18h即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
实施例2
按如下配比，制备右旋布洛芬肠溶微球：
右旋布洛芬 120 mg
玉米醇溶蛋白 400 mg
尤特奇®L100 200 mg
具体步骤如下：
（1）按上述处方量，准确称取将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和尤特奇®L100溶于50mL乙醇体积百分比含量为80%的乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋（截留分子量3000 Da）中，以500 mL纯化水为透析液，透析18h，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥24h即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
实施例3
按如下配比，制备右旋布洛芬肠溶微球：
右旋布洛芬 120 mg
玉米醇溶蛋白 800mg
尤特奇®L100 400 mg
具体步骤如下：
（1）按上述处方量，准确称取将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和尤特奇®L100溶于50mL乙醇体积百分比含量为80%的乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋（截留分子量3000 Da）中，以500 mL纯化水为透析液，透析18h，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥24h即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
实施例4
按如下配比，制备右旋布洛芬肠溶微球：
右旋布洛芬 100 mg
玉米醇溶蛋白 800 mg
尤特奇®L100-55 200 mg
具体步骤如下：
（1）按上述处方量，准确称取将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和尤特奇®L100-55溶于50 mL乙醇体积百分比含量为70%的乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋（截留分子量3000 Da）中，以500 mL纯化水为透析液，透析12h，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥18h即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
实施例5
按如下配比，制备右旋布洛芬肠溶微球：
右旋布洛芬 100 mg
玉米醇溶蛋白 500 mg
尤特奇®L100-55 500 mg
具体步骤如下：
（1）按上述处方量，准确称取将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和尤特奇®L100-55溶于50 mL乙醇体积百分比含量为80%的乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋（截留分子量5000 Da）中，以500 mL纯化水为透析液，透析12h，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥24h即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
实施例1-5严格按照上述配比和步骤执行，得到的右旋布洛芬肠溶微球载药效率、平均粒径、形貌和溶出情况见表1。
表1 实施例1-5所得样品表征结果
表1中载药效率为产品中右旋布洛芬实际量与起始右旋布洛芬加入量的质量比，右旋布洛芬的含量参照《中华人民共和国药典》（2020版，第二部）中右布洛芬胶囊的含量测定方法进行测定；平均粒径基于马尔文激光粒度仪进行测试；形貌基于扫描电子显微镜进行观察。表1中溶出度测试方法如下：取一定质量的样品分散在3 mL人工胃液中并装入截留分子量为50000 Da的透析袋中，之后将装有样品的透析袋放进300 mL的人工胃液中，过2 h后将该透析袋从人工胃液中取出并置于300 mL人工肠液中释放9 h，温度控制在37.0±0.5℃。并且1h、2h、3h、5h、7h、9h和12h时取3 mL溶出液，并加入3 mL新鲜的人工胃液或人工肠液作为补偿。参照《中华人民共和国药典》（2020版，第二部）中右布洛芬胶囊的含量测定方法，通过高效液相色谱法测定并计算右旋布洛芬的溶出度。
由表1数据可见，本发明所选复合载材和方法可对右旋布洛芬进行很好的封装，得到载药效率>75%，平均粒径在0.5~5 μm的微球。所得微球在人工胃液2小时溶出度低于10%，可减少对胃部的刺激；人工肠液3~10小时内完全溶出保证药效，溶出速率可通过改变载材配比和用量进行调控。
图1为实施例3所得右旋布洛芬肠溶微球的扫描电镜图，可见所得样品具有明显的球形轮廓和光滑的表面，大小均匀且分散性好，表明右旋布洛芬被很好的包封于载材内部。
此外，对实施例1-5样品分散在水中进行口感评价，皆无苦味和喉咙辛辣感，这主要是由于右旋布洛芬被封装于载材内部，与人的味蕾完全隔绝，实现了很好的掩味目的，避免了矫味剂的使用。同时，实施例1-5所得冻干后样品皆可被很好的再分散到水中，加入少量黄原胶、海藻酸钠和/或羟丙基甲基纤维素等助悬剂，可满足口服混悬剂对沉降体积比的要求，易制备为混悬剂，用药顺应性好，便于儿童和吞咽困难者用药。
Claims (4)
1.一种右旋布洛芬肠溶微球，其特征在于：由右旋布洛芬、生物大分子载材玉米醇溶蛋白和肠溶性载材聚丙烯酸树脂组成，大小分布均匀，平均粒径在0.5~5 μm，在人工胃液2小时溶出度低于10%，人工肠液10小时内可完全溶出；
所述右旋布洛芬肠溶微球中右旋布洛芬质量分数为4%~50%；玉米醇溶蛋白和聚丙烯酸树脂质量比为4:1~1:1；聚丙烯酸树脂优选尤特奇®L100-55和尤特奇®L100；
所述右旋布洛芬肠溶微球的制备方法为：
（1）按照配比，将右旋布洛芬、玉米醇溶蛋白和聚丙烯酸树脂溶于乙醇-水体系中；
（2）将步骤（1）所得溶液转移至透析袋中，以水为透析液，透析8~12h至透析袋内乙醇体积百分比含量低于10%，得右旋布洛芬肠溶微球混悬液；
（3）将步骤（2）所得混悬液冷冻干燥即得右旋布洛芬肠溶微球粉末。
2.根据权利要求1所述的右旋布洛芬肠溶微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述乙醇-水体系中乙醇体积百分比含量为60~90%，所得溶液总浓度为5~30 mg/mL。
3.根据权利要求1所述的右旋布洛芬肠溶微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述透析袋截留分子量不高于10000 Da，透析液初始体积为透析溶液的10~20倍。
4.根据权利要求1所述的右旋布洛芬肠溶微球的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述冷冻干燥时间为12~48 h，冷冻干燥中冷阱温度低于-30 ℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210660918.3A CN117257740A (zh) | 2022-06-13 | 2022-06-13 | 一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210660918.3A CN117257740A (zh) | 2022-06-13 | 2022-06-13 | 一种右旋布洛芬肠溶微球及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CN117257740A true CN117257740A (zh) | 2023-12-22 |
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2022
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