RU2139046C1 - Микрокапсулы, способ изготовления и их применение - Google Patents
Микрокапсулы, способ изготовления и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139046C1 RU2139046C1 RU96117128A RU96117128A RU2139046C1 RU 2139046 C1 RU2139046 C1 RU 2139046C1 RU 96117128 A RU96117128 A RU 96117128A RU 96117128 A RU96117128 A RU 96117128A RU 2139046 C1 RU2139046 C1 RU 2139046C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microcapsules
- microcapsule
- biodegradable
- mixture
- group
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims abstract description 3
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 claims description 28
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 25
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 20
- -1 phytosterol Chemical compound 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 13
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGCSPKPEHQEOSR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)C(F)(Cl)Cl UGCSPKPEHQEOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 3
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001805 chloramphenicol palmitate Drugs 0.000 claims description 3
- PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N chloramphenicol palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N 0.000 claims description 3
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 4
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Chemical class 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KMEHEQFDWWYZIO-UHFFFAOYSA-N triacontyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KMEHEQFDWWYZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- KCVWRCXEUJUXIG-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(icosanoyloxy)propan-2-yl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC KCVWRCXEUJUXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHQZNGJUGFTGR-LURJTMIESA-N 7-[(2s)-2-hydroxypropyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C[C@@H](O)C KYHQZNGJUGFTGR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-ASMJPISFSA-N alpha-maltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-ASMJPISFSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001462 antimony Chemical class 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Chemical class 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Chemical class 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004767 proxyphylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается микрокапсул. Изобретение заключается в том, что микрокапсулы со средним размером от доли микрометра до 1000 мкм содержат биоразлагаемую мембрану, инкапсулирующую в сердцевине газ. Мембрана, включающая один или более биоразлагаемых водонерастворимых липидов или их смеси и, возможно, смеси липидов с вплоть до 75 мас.% биоразлагаемых полимеров, инкапсулирует сердцевину, которая наполнена воздухом или газом. Микрокапсулы согласно изобретению могут быть неслипающимися, сухими и мгновенно диспергируемыми, тогда как в суспензии в физиологически приемлемом носителе они пригодны в качестве переносящих средств для терапевтически активных агентов и/или в качестве контрастных агентов для эхографической визуализации органов человеческого или животного организма. Микрокапсулы согласно изобретению получают по способу, в котором эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают. Изобретение обеспечивает получение плавающих микрочастиц или плавающих таблеток, которые могут нести различные активные ингредиенты, микрокапсулы могут быть использованы для эхокардиографии. 4 с. и 26 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.
Description
Изобретение относится к микрокапсулам со средним размером от доли микрометра до 1000 мкм, имеющим поддающуюся биологическому разложению мембрану, инкапсулирующую воздух или газ, заполняющий внутреннюю часть (сердцевину). Предлагаемые согласно изобретению микрокапсулы могут быть неслипающимися, сухими и мгновенно деспергируемыми. Изобретение относится к способу изготовления микрокапсул и их применению для введения терапевтически и/или диагностически активных веществ. Когда они находятся в виде суспензии в физиологически приемлемом носителе, микрокапсулы пригодны в качестве переносящих средств для терапевтически активных агентов и/или в качестве контрастных агентов для эхографической визуализации органов человеческого или животного организма. Изобретение также относится к способу изготовления контрастных агентов для ультразвуковых исследований, где используют микрокапсулы.
Признание преимуществ, достигаемых путем заданного и/или контролируемого высвобождения при введении терапевтических и диагностических агентов, вызвало массу исследований и создание множества систем-носителей. Они простираются от систем контролируемого или непрерывного высвобождения общего назначения до систем, которые специфически предназначены для особого применения. В зависимости от типа и природы включаемого активного вещества, созданы многочисленные системы для введения антибиотиков, витаминов, протеинов, и т.д. Некоторое количество различных носителей, от альгинатных или агаровых шариков и фосфолипидных оболочек или липосом до очень сложных полимерных материалов, известно или общепринято для применения в целях инкапсуляции активных веществ. Однако многие из известных систем также слишком специфичны, т. е. предназначены для одного вещества или самое большее для одного класса веществ, и они малоприемлемы, когда принимают во внимание различные активные вещества. При специфическом выборе носителя для переноса специфического вещества многие из известных переносчиков не обеспечивают достаточной гибкости при изменении их характеристик в отношении высвобождения или биоразлагаемости. Любые изменения природы носителя и/или соотношения между активным и неактивным ингредиентами неизбежно требует дополнительного экспериментирования.
Кроме того, известные системы, далее, сами по себе непригодны для получения плавающих микрочастиц или плавающих таблеток, которые могут нести различные активные ингредиенты. Они не предусмотрены ни для пригодного сочетания различных функций или включения различных активных веществ в одну и ту же микрокапсулу, как например, включение терапевтически активного ингредиента в наружную инкапсулирующую мембрану и диагностически активного ингредиента в сердцевину, они не предусмотрены ни для готовых биоразлагаемых микрокапсул, которые могут быть заполнены пригодным образом соответствующим лекарственным средством в соответствующем количестве.
В европейском патенте EP-A-0458745 (Sintetica) раскрываются заполненные воздухом или газом микробаллончики, снабженные расположенной на поверхности раздела биоразлагаемой мембраной. Эти микробаллончики используются в качестве очень эффективных звуковых рефлекторов при эхографической визуализации полостей организма и кровотока. Для получения микробаллончиков, пленкообразующий полимер растворяют в смеси из летучих органических растворителей и полученный в результате органический раствор смешивают с водной фазой-носителем с получением эмульсии масло-в-воде. Эмульсию затем обрабатывают, например, путем выпаривания или переведения в нерастворимую форму так, что полимер осаждается и отлагается с образованием мембраны на границе капелька воды/раствор. Органический растворитель в микробаллончиках со временем удаляется и, путем лиофилизации суспензии, растворитель в микробаллончиках заменяется воздухом или газом. Для того, чтобы увеличить их гидрофобность, микробаллончики, получаемые из биоразлагаемых полимеров, могут содержать вплоть до 20% жиров, восков и высокомолекулярных углеводородов.
В патенте США A-4684479 (D'Arrigo) раскрываются стабилизированные суспензии пузырьков, пригодные для ультразвуковых эхографических измерений для различных применений, включая эхокардиографию. Суспензии получают путем интенсивного встряхивания в присутствии воздуха (вспенивание) смесей поверхностно-активных веществ с водой или минеральным маслом. Смеси поверхностно-активных веществ включают (а) моноглицериды кислот жирного ряда, (б) сложные эфиры ароматических кислот (как бензойной, фенилуксусной, фталевой, салициловой кислот и т.д.) со стеринами (как холестерин, эргостерин, ланостерин, фитостерин, и т.д.), (в) компонент из группы, состоящей из стеринов, терпенов, желчных кислот и солей щелочных металлов желчных кислот, и, возможно, (г) сложные эфиры стерина алифатических кислот, и (д) член группы, состоящей из глицерина и ди- и триглицеридов (например, как дилаурин, трилаурин, дипальмитин, трипальмитин, дистеарин, тристеарин, димиристин, тримиристин, и тому подобные).
В O-A-93/02712 (Danbiosyst) раскрываются твердые микросферы или полые (заполненные газом или паром) амилодекстриновые микрокапсулы, получаемые путем образования оболочки из растворимого в воде производного крахмала вокруг твердой или жидкой сердцевины и затем удаления сердцевины. Сердцевиной может быть летучее масло, такое как перфторгексан. Микрокапсулы могут быть получены путем приготовления двойной эмульсии масло-вода-масло с последующим превращением в твердое состояние химическим путем или за счет нагрева. Микрокапсулы могут быть использованы для эхокардиографии.
Кратко суммируя, изобретение относится к твердой микрокапсуле со средним размером от доли микрометра до 1000 микрометров (1ММ), имеющей биоразлагаемую липидную мембрану, инкапсулирующую воздух или газ сердцевины. Липидная мембрана включает один или более биоразлагаемых, нерастворимых в воде, твердых при комнатной температуре липидов или смесь биоразлагаемых, водонерастворимых липидов, выбираемых из моно-, ди- или триглицеридов, кислот жирного ряда, сложных эфиров кислот жирного ряда, стеринов, восков и их смесей. Особенно пригодны моно-, ди-, тримиристин, -пальмитин и -стеарин, однако предпочтительны трипальмитин и тристеарин. Неслипающиеся, сухие и мгновенно диспергируемые микрокапсулы, когда они находятся в виде суспензии в физиологически приемлемом носителе, пригодны в качестве переносящих средств для терапевтически активных веществ и/или в качестве контрастных агентов для ультразвуковых исследований. Возможно, липидная мембрана может содержать вплоть до 75 мас.% биоразлагаемых полимеров.
Также раскрываются инъецируемые композиции, включающие суспензию эффективного количества микрокапсулы согласно изобретению в фармацевтически приемлемом жидком носителе вместе с обычными добавками и стабилизаторами, пригодными в качестве терапевтических и/или контрастных агентов.
Микрокапсулы согласно изобретению получают путем приготовления эмульсии масло-в-воде из органического раствора, содержащего, в растворенном состоянии, моно-, ди-, три-глицериды или их смесь, и водного раствора, возможно содержащего поверхностно-активное вещество, возможно, выпаривания части растворителя, добавления редиспергирующего агента и замораживания получаемой смеси. Замороженную смесь затем лиофилизируют с получением полусферических или сферических микрокапсул.
Также раскрывается способ получения контрастных агентов для ультразвуковых исследований путем суспендирования микрокапсул (микробаллончиков) в физиологически приемлемой фазе-носителе.
На фиг. 1 представлен фотографический снимок, полученный на сканирующем (раствором) электронном микроскопе (СЭМ), микрокапсул согласно изобретению, полученных из трипальмитина.
На фиг. 2 представлен полученный на СЭМ фотографический снимок осадка трипальмитина, полученного путем выпаривания органического растворителя.
На фиг. 3 графически представлены изменения в эхогенности микрокапсул в зависимости от толщины стенок.
На фиг. 4 представлен график изменения ослабления эхографического сигнала в зависимости от толщины стенок и концентрации микрокапсул.
Изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что особенно пригодная твердая микрокапсула со средним размером от доли микрометра до 1000 мкм может быть получена, когда один или более биоразлагаемых, водонерастворимых, твердых при комнатной температуре липидов используют для инкапсуляции сердцевины, которая включает воздух или газ. Пригодными биоразлагаемыми липидами являются твердые, водонерастворимые моно-, ди- или три-глицериды, кислоты жирного ряда, сложные эфиры кислот жирного ряда, стерины, такие, как холестерин, воски их смеси. Моно-, ди- или три-глицериды включают главным образом моно-, ди- или три-дауриновые соединения, также как соответствующие -миристиновые, -пальмитиновые, -стеариновые, -арахидиновые и -бегениновые производные. Особенно пригодны моно-, ди- или три-миристин, -пальмитин, -стеарин и смешанные триглицериды, такие, как дипальмитоилмоноолеилглицерид, однако предпочтительны трипальмитин и тристеарин. Когда получение осуществляют из кислот жирного ряда или смесей кислот жирного ряда с глицеридами и/или стеринами, кислоты жирного ряда включают любые, твердые при комнатной температуре кислоты жирного ряда (предпочтительно насыщенные) с 12 атомами углерода или более. Эти кислоты жирного ряда включают, например, лауриновую, арахидоновую, бегеновую, пальмитиновую, стеариновую, себациновую, миристиновую, циротиновую, мелиссиновую и эруковую кислоты, сложные эфиры жирных кислот. Предпочтительно, кислоты жирного ряда и их сложные эфиры используют в смеси с другими глицеридами.
Стерины предпочтительно используют в смеси с другими глицеридами и/или кислотами жирного ряда и их выбирают из группы, состоящей из холестерина, фитостерина, ланостерина, эргостерина и т.д. и сложных эфиров стерина с вышеуказанными кислотами жирного ряда, однако предпочтителен холестерин.
Наилучшие результаты с точки зрения выхода микрокапсул и их общих свойств получают с триглицеридами, такими как трипальмитин, тристеарин, или смесями вышеуказанных триглицеридов. Низкие выходы и микрокапсулы с незначительной тенденцией к агломерации получают тогда, когда используют диглицериды. Самые низкие выходы микрокапсул получают при использовании моноглицеридов. Точное объяснение такого поведения неясно, однако принимается без доказательств, что степень гидрофобности может быть причиной, которая может объяснить тот факт, что наилучшие микрокапсулы или микробаллончики получают из фактически гидрофобных материалов, и, когда уменьшается гидрофобность или увеличивается поверхностная активность, то ухудшается качество и уменьшается количество получаемых микрокапсул. Это может быть объясняет, почему в экспериментах со смесями моно-, ди- и триглицеридов (например, смесь моно-, ди- и три-пальмитинов) выход неизменно повышается, когда увеличивается количество триглицерида. Большее участие более гидрофобного триглицерида (липида) ведет к лучшему выходу микробаллончиков и более ровному протеканию процесса получения.
Возможно (необязательно), биоразлагаемые, нерастворимые в воде липиды могут быть смешаны с количеством вплоть до 75 мас.% биоразлагаемых полимеров. Количество биоразлагаемых полимеров ограничивается 75 мас.%, так как неожиданно было найдено, что биоразлагаемость смесей глицерида с полимером не является линейной функцией от состава, т.е. биоразлагаемость не увеличивается или не уменьшается в прямой зависимости от количества присутствующего в смеси полимера, а что она больше определяется или на нее больше влияет биоразлагаемость глицеридов, чем биоразлагаемость полимеров. Это имеет место исключительно в том случае, пока количество глицеридов равно или больше, чем 25 мас. %, т. к. смеси, содержащие 25 мас.% или более глицерида имеют биоразлагаемость, более близкую к таковой липидов, чем к таковой полимеров. Однако смеси с 75 мас.% или более полимера обладают биоразлагаемостью, более близкой к таковой чистых полимеров. Это означает, что смеси с менее, чем 25% глицеридов с точки зрения биоразлагаемости ведут себя почти как чистые полимеры. Когда, однако, количество липидов приближается к 25%, характер смеси изменяется и дальнейшее повышение количества липидов оказывает большее влияние на биоразлагаемость смеси за счет наложения скорости биоразлагаемости липидов на полимеры, т.е. получают более биоразлагаемую смесь, чем ожидают или могут ожидать, принимая во внимание количество присутствующего полимера. Это несомненно демонстрирует, что биоразлагаемость смеси не является простой суммой индивидуальных биоразлагаемостей, а обусловлена присутствующим в избытке компонентом, однако учитывая, что влияние глицеридов является преобладающим. Для композиций с более, чем 75 мас.% полимера, биоразлагаемость быстро приближается к таковой чистого полимера.
Когда осуществляют получение согласно изобретению, то содержащие глицериды полые микрокапсулы со средним размером от 1 мкм до 1000 мкм получают путем диспергирования, в воде в качестве фазы-носителя, смеси одной или более твердых составляющих оболочки микрокапсулы, растворенных в органическом растворителе так, чтобы получить эмульсию масло-в-воде. Водная эмульсионная фаза может содержать эффективное количество поверхностно-активных веществ, которые используют для стабилизации эмульсии. Поверхностно-активными веществами являются такие, как поливиниловый спирт (ПВС), блоксополимеры полиэтиленоксида с полипропиленоксидом, фосфолипиды, такие как фосфатидиловая кислота, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, и их смеси, простые и сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, этоксилированные насыщенные глицериды и неполные глицериды или полиглицериды кислот жирного ряда, и т.д., но предпочтительны блоксополимеры полиэтиленоксида с полипропиленоксидом (например, Pluronic® или Synperonic® ) и фосфолипиды. Присутствие поверхностно-активных веществ обязательно только в том случае, если размер частиц конечного продукта или гранулометрический состав имеют значение. Если микрокапсулы используют для препарата, предназначенного для орального введения, то поверхностно-активное вещество (стабилизатор) может быть ненужным, так как конечная величина частиц практически несущественна. Однако, если препарат предназначен для парентерального введения, присутствие поверхностно-активного вещества в водной фазе существенно. До замораживания при температуре ниже -30oC, к мелкокапельной эмульсии органического раствора в водной фазе добавляют некоторое количество редиспергирующего агента. Замерзшую эмульсию затем повергают воздействию пониженного давления для осуществления лиофилизации, т.е. удаления путем отгонки органического растворителя из капелек и воды фазы-носителя. Принимается без доказательств, что во время этого относительно медленного удаления составляющие мембраны мигрируют снаружи к периферии капелек, пока они не достигнут границы замерзшей воды, где их дальнейшее движение приостанавливается, вызывая образование плотного осадка с молекулярной организацией на поверхности раздела растворитель-лед, который может приобретать полукристаллическую структуру в области соединения между растворителем и льдом, т.е. на поверхности раздела растворитель-лед. Таким образом, составляющие мембраны объединяются в по крайней мере частично не аморфную, плотную структуру значительной прочности и с пониженной пористостью, которая может объяснять необычно благоприятные свойства данных микрокапсул.
Может быть использован любой пригодный редиспергирующий агент, однако предпочтительны редиспергирующие агенты, выбираемые из группы, состоящий из альбумина, желатины, поливинилпирролидона (ПВП), поливинилового спирта (ПВС), полиэтиленгликоля (ПЭГ) и блоксополимера полиэтиленоксида с полипропиленоксидом (например, Pluronic® или Synperonic® ). Редиспергирующие агенты, которые добавляют для предотвращения агломерации частиц, особенно пригодны тогда, когда микрокапсулы находятся в форме неслипающихся, сухих и мгновенно диспергируемых порошков. Предназначенные для длительного хранения или полученные из гидрофобных триглицеридных материалов, таких, как трипальмитин или тристеарин, препараты с микрокапсулами согласно изобретению, далее, содержат один или более редиспергирующих агентов.
Пористость полых микрокапсул, полученных согласно изобретению, обычно очень низкая, и иногда микрокапсулы вообще не имеют пор. Оказывается, что пористость зависит от концентрации липида или толщины стенки микрокапсулы. Когда они пористые, микрокапсулы согласно изобретению имеют размер пор в пределах 20-2000 нм.
Как уже упоминалось, когда микрокапсулы изобретения получают из смесей одного или более биоразлагаемых, водонерастворимых липидов с биоразлагаемыми полимерами, то можно использовать вплоть до 75 мас.% полимера. Микрокапсулы, полученные из биоразлагаемых липидов, после введения, сохраняются в организме примерно от 1 часа до нескольких часов, тогда как биоразлагаемые полимеры могут сохраняться в течение нескольких дней или нескольких недель. Следовательно, микрокапсулы с контролируемым периодом полураспада после введения могут быть получены путем установления соответствующих количественных соотношений липидов и биоразлагаемых полимеров в процессе получения. Точное количество полимера зависит от употребления и непосредственно связано с необходимой степенью биоразложения. Например, для некоторых употреблений с непрерывным высвобождением (лекарства) количество биоразлагаемого полимера может колебаться в пределах 30-60 мас.% и в некоторых случаях составляет величину вплоть до 75 мас.%. Однако, если микрокапсулы изобретения используют для эхографической визуализации органов и тканей, в зависимости от желательной скорости клиренса из организма, количество биоразлагаемого полимера может составлять 1-50 мас.%, предпочтительно 0,5-10 мас.% или менее чем 0,1 мас. %. Очевидно, для некоторых употреблений, таких как визуализация печени или селезенки или для эхокардиографии, визуализацию можно осуществлять с помощью водных суспензий микрокапсул (микробаллончиков), содержащих микрокапсулы, полученные из чистых глицеридов, например из чистого тристеарина и чистого трипальмитина, или чистых смешанных триглицеридов, как дипальмитоил-моноолеилглицерид, или смесей глицерид /кислота жирного ряда/ стерин.
Микрокапсулы, используемые для эхографии и обычно обладающие относительно тонкими стенками, например, 50-500 нм толщины, особенно предпочтительны, так как их биоразлагаемость очень быстрая, т.е. что клиренс липидных оболочек из организма происходит в течение относительно короткого периода времени, например максимально в течение 24-х часов. Для известных микробаллончиков это очень быстро, так что, с точки зрения реакции в организме, контрастные агенты для ультразвуковых исследований согласно изобретению могут быть сравнены с контрастными агентами, включающими водные, с микропузырьками газа суспензии, в которых микропузырьки ограничены поверхностью раздела жидкость/газ, т.е. не имеют заметной материальной оболочки. В таких суспензиях поверхность раздела газ-жидкость стабилизируется поверхностно-активными веществами, обычно фосфолипидами, диспергированными в жидком носителе. Таким образом, отсюда следует, что микрокапсулы изобретения обеспечивают уникальные контрастные агенты пригодными и с контролируемым "жизненным циклом" микробаллончиками. Речь идет об агенте, в котором микробаллончики имеют необходимую стабильность для их введения в желательные места и достаточную биоразлагаемость, так что после эхографической визуализации их удаление из организма происходит быстро.
Когда микрокапсулы получают из смесей одного или более водонерастворимых липидов с биоразлагаемым полимером, используемый полимер выбирают из частично этерифицированных до сложных эфиров полиаминокислот, полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и их сополимеров, сополимеров лактидов и лактонов, полипептидов, сложных поли-(орто)эфиров, полиглутаминовой кислоты, полиаспарагиновой кислоты, и их сополимеров, поли -β- аминокетонов, полифосфазинов, полиангидридов, полигидроксибутирата, полиамидов, полидиоксанона, сополимера (DL-лактид -δ- капролактон), сополимера (DL-лактид -δ- валеролактон) и полиалкил(циано)акрилатов, однако предпочтительны полилактиды и полигликолиды и их сополимеры. Когда желательно придавать некоторые особые свойства полимеров целевой композиции, например, биодгезивность, то также могут быть использованы другие, небиоразлагаемые полимеры, такие как сополимеры этилена с винилацетатом, полиакриловая кислота, и т.д., индивидуально или в смеси с вышеуказанными биоразлагаемыми полимерами.
Микрокапсулы изобретения могут быть использованы для введения терапевтически активных веществ, в этом случае активное вещество может быть включено в мембрану или может быть введено в сердцевину. Вещества, которые являются липофильными, особенно пригодны для включения в липидный или липидно/полимерный материал мембраны. Количество липофильного активного вещества, включенного в мембрану, зависит от природы и молекулярного веса, однако очень высокое соотношение активное вещество/липид получают, когда используют липофильные вещества, такие как витамин E, преднизолон, хлорамфениколпальмитат и салбутамол. Фактически с микрокапсулами согласно изобретению может быть использовано любое биологически активное вещество. Такие вещества включают, но не ограничиваясь этим, антибактериальные соединения, такие как гентамицин, противовирусные соединения, такие как рифампацин, противогрибковые соединения, такие как амфотерицин B, антипаразитарные соединения, такие как производные сурьмы, антибластомное соединение, такие как митомицин C, доксорубицин и цисплатин (cisplatinum), контрацептивы, такие как норгестрел, стероиды, такие как спиронолактон, эстрадиол, глюкокортикоиды, такие как преднизолон, флуоресцентные соединения, такие как карбоксифлуоросцеин, противовоспалительные соединения, такие как салициловая кислота и ибупрофен, анестизирующие вещества, такие как бупивакаин, лидокаин и т.д. Особенно хороших результатов достигают, когда микрокапсулы используют для введения антибактериальных антибластомных соединений.
Эксперименты показывают, что, когда микрокапсулы изобретения используют в качестве переносящих средств для активных веществ, можно добиваться различных эффектов путем изменения концентрации липида или смеси липид/полимер в исходном материале. Установлено, что микрокапсулы с относительно тонкими стенками и высоким соотношением активного вещества к липиду или липиду полимеру, т. е. с высокой концентрацией активного ингредиента, создают шоковое лечение в окружающей ткани. Особая предпочтительность микрокапсул изобретения следует из того факта, что шоковое лечение можно осуществлять путем изменения соотношения или толщины стенки, в то время как концентрация активного вещества поддерживается на постоянном уровне, создавая таким образом форму системы с длительным высвобождением (лекарства). Система, в свою очередь, может быть полностью адаптирована к вводимому веществу, предусматриваемому лечению и даже к физиологическому состоянию пациента. Так, специалист непременно признает, что степень свободы действий, которую дает система изобретения, вне всякого сравнения.
Далее, преимущество микрокапсул изобретения может быть продемонстрировано возможностью и легкостью получения так называемых плавающих капсул. Недавно введенные в употребление плавающие капсулы предназначены для орального введения лекарственных средств, которые предпочтительно высвобождаются, пока капсула плавает в желудочном соке. Типичными применениями таких капсул являются употребления, в которых предпочтительно оральное введение. Благодаря тому обстоятельству, что микрокапсулы изобретения имеют сердцевину, которая заполнена газом, делает микрокапсулы идеальными кандидатами для создания систем, где введение активного вещества требует "плавающих" условий. Упакованные ли в виде порошка в большие полимерные облатки или пригодным образом переработанные в таблетки, микрокапсулы предусматриваются для воздействия в плавучем состоянии.
Инъецируемые композиции, включающие суспензию эффективного количества микрокапсул в фармацевтически приемлемом жидком носителе с обычными добавками и стабилизаторами, также составляет часть изобретения.
Изобретение также относится к способу изготовления твердых микрокапсул путем растворения одного или более биоразглагаемых, нерастворимых в воде, твердых при комнатной температуре, липидов и, возможно, биоразлагаемого полимера в органическом растворителе или смеси растворителей, смешения с водной фазой, эмульгирования смеси с образованием эмульсии масло-в-воде, добавления редиспергирующего агента, замораживания смеси, лиофилизации в присутствии воздуха или газа с образованием порошка, содержащего заполненные воздухом или газом полусферические или сферические микрокапсулы, диспергирования порошка в водном носителе, отделения содержащих воздух или газ микрокапсул от остатков органических веществ путем декантации и высушивания извлеченных микрокапсул.
В зависимости от точного состава мембраны, как, например, когда используют смеси с биоразлагаемыми полимерами, вышеуказанный способ может быть изменен путем включения дополнительного выпаривания органического растворителя. Выпаривание тогда можно осуществлять после образования эмульсии масло-в-воде. Когда микрокапсулы содержат жирорастворимое физиологически активное вещество, то вещество добавляют к органическому раствору образующего мембрану материала до введения в контакт с водной фазой.
Органические растворители, используемые для приготовления липидных растворов, могут быть чистыми растворителями или смесями растворителей. В случае смесей, в зависимости от типа и количества биоразлагаемого полимера, смесь может включать водорастворимые и водонерастворимые органические растворители. Водонерастворимые органические растворители выбирают среди алканов, циклоалканов, ароматических углеводородов, простых эфиров и галогенированных углеводородов. Более конкретно, растворитель может быть выбран из группы, состоящей из толуола, ксилола, циклооктана, циклогексана, хлороформа, тетрахлорметана, дифтортетрахлорэтана, дибутилового эфира, диизопропилового эфира, метилизобутилкетона и их смесей.
Может быть использован любой водорастворимый растворитель, но предпочтителен тетрагидрофуран (ТГФ). Для обеспечения беспрепятственно протекающей операции, водная фаза может быть насыщена с помощью ТГФ до смещения с органическим раствором. Очевидно, водная фаза, далее, может содержать различные количества ионных или неионных поверхностно-активных веществ, которые служат для стабилизации эмульсии. Если после образования эмульсии масло-в-воде осуществляют быстро замораживание, то поверхностно-активное вещество может не требоваться. Можно использовать любое из известных поверхностно-активных веществ, однако, предпочтительными являются блоксополимеры полиэтиленоксида с полипропиленоксидом и фосфолипиды.
Микрокапсулы изобретения могут содержать одновременно несколько активных веществ. Как уже указывалось, капсула может содержать физиологически активный ингредиент в мембране, но она также может содержать активное вещество в своей сердцевине. Из активных веществ, содержащихся в сердцевине, рассматривают следующие соединения: инсулин, пептиды, полипептиды, иммуномодуляторы, гормоны, ферменты и ингибиторы ферментов, гепарин, протеины крови, нуклеотиды, сахариды, морфин, проксифиллин, ионные и неионные иодсодержащие контрастные агенты, включающие иопамидол, иомепрол и тому подобные, контрастные агенты для визуализации с помощью магнитного резонанса (MR1 - контрастные агенты), такие как комплексы гадолиния с разными хелатирующими агентами, включающими gd (гадолиний) - ВОРТА, gd - диэтилентриаминпентауксусная кислота (gd-ДТРА), gd - этилендиаминтетрауксусная кислота (gd-ЕДТА) и т.д., однако предпочтительными являются инсулин и номепрол. Когда сердцевина заполнена воздухом или газом и мембрана состоит из чистого липида или смеси липидов, содержащей вплоть до 75 мас.% биоразлагаемого полимера, микрокапсулы изобретения пригодны для эхографической визуализации органов человеческого или животного организма. Очевидно, точный состав микрокапсулы в этом случае зависит от желательного клиренса микрокапсул из организма. Эхографические контрастные агенты легко получают путем суспендирования микрокапсул изобретения в пригодном физиологически приемлемом водном носителе, таком как буферированный или небуферированный физиологический солевой раствор (0,9%-ный водный NaCl, 10 ммоль буфер трис-HCl) или 5%-ный водный раствор декстрозы или маннитола или 2,6%-ный водный раствор глицерина. Когда предполагают получение инъецируемых терапевтически эффективных композиций, включающих микрокапсулы изобретения, микрокапсулы, содержащие активные ингредиенты, суспендируют в обычно используемых физиологически приемлемых носителях, содержащих обычные добавки и стабилизаторы.
Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Разные количества трипальмитина (см. таблицу 1) растворяют в четыреххлористом углероде (0,6 мл) и полученный в результате раствор эмульгируют в дистиллированной воде (40 мл), содержащей 0,1% SYNPERONIC F 108 (фирма ICI) при использовании гомогенизатора марки POLYTRON (10 000 об./мин, 1 минута). Средний размер диаметра полученных капелек составляет 4 мкм, как определено с помощью фотоннокоррелирующего спектрофотометра (фирма Malvern Master Siger).
Эту эмульсию вносят в стеклянный резервуар емкостью 500 мл, содержащий 250 мг альбумина телячьей сыворотки (от фирмы Sigma), растворенные в 10 мл дистиллированной воды. После смешения, полученный в результате раствор быстро охлаждают до -40oC и лиофилизируют (CHRIST). После лиофилизации брикет (слежавшийся осадок) снова суспендируют в 12 мл дистиллированной воды. Содержащие воздух микрокапсулы поднимаются к поверхности, в то время как дебрис, разрушенные оболочки, и т.д. остаются в растворе или погружаются на дно резервуара. Плавающие капсулы извлекают, снова суспендируют в 0,9%-ном растворе NaCl и аликвоты микрокапсул анализируют с помощью сканирующего (растрового) электронного микроскопа (СЭМ). Наблюдают сферические микрокапсулы со средним размером 4 мкм и в некоторых случаях с видимыми порами (см. фиг. 1). Пористые микрокапсулы часто имеются при концентрациях трипальмитина около 50 мг или менее. При более высоких концентрациях трипальмитина, т.е. более, чем 50 мг, хлопья трипальмитина наблюдают на поверхности микрокапсул. Для определения средней толщины стенки, несколько микрокапсул помещают между двумя стеклянными пластинами и разрушают. Толщину затем оценивают с помощью СЭМа.
Таким образом, с увеличением количеств трипальмитина толщина стенок микрокапсул увеличивается и также возрастает выход интактных (т.е. плавающих) микрокапсул.
Если вышеуказанный пример повторяют, но вместо лиофилизации полученную эмульсию помещают в роторный испаритель и органический растворитель медленно выпаривают, полученный брикет может быть в форме кристаллоподобного осадка твердых частиц трипальмитина (см. фиг. 2).
Пример 2. Повторяют эксперименты примера 1, используя другие биоразлагаемые липиды и/или растворители. Плавающие микрокапсулы получают с помощью триглицеридов (триарахин, тристеарин, трипальмитин, тримиристин, трилаурин), смешанных триглицеридов (дистеароилмоноолеилглицерид), диглицеридов (дипальмитин), кислот жирного ряда (пальмитиновая кислота, стеариновая кислота), сложных эфиров холестерина (холестеринпальмитат) и восков (таких, как мирицилпальмитат). Также можно использовать коммерчески реализуемые липидные препараты, такие как гидрированное растительное масло (Lutrilab) или насыщенные полигликолизированные глицериды (gelucire, gattefosse, Франция). Удовлетворительных результатов достигают с помощью следующих водонерастворимых растворителей: толуол, ксилол, циклооктан, циклогексан, дифтортетрахлорэтан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир, хлороформ, метилизобутилкетон. В качестве редиспергирующего агента особенно эффективными являются альбумин телячьей сыворотки, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и блоксополимеры этиленоксида с пропиленоксидом (полоксамеры, Pluronic® или Synperonic® ).
Пример 3. Повторяют пример 1, заменяя четыреххлористый углерод смесью водорастворимого растворителя и водонерастворимого растворителя, такой как циклооктан (0,6 мл) с тетрагидрофураном (ТГФ) (30 мл). При этих условиях механического перемешивания (при 1000 об. /мин) достаточно для получения стабильной эмульсии без необходимости использования гомогенизатора. До того, как осуществлять лиофилизацию, большую часть ТГФ удаляют путем выпаривания при 15oC (30 минут, 15 мм рт.ст.) на роторном испарителе. Плавающие микрокапсулы получают при использовании дипальмитина, тристеарина, трипальмитина, пальмитиновой кислоты и стераиновой кислоты.
Смеси липидов также дают хорошие выходы плавающих микрокапсул, например, смеси трипальмитина с 5-40% (по массе) одного из следующих липидов: триундеканин, холестерин, пальмитиновая кислота, себациновая кислота, монопальмитин и дипальмитин.
Пример 4. Микрокапсулы, состоящие из сочетания липидов с биоразлагаемыми полимерами, получают при использовании методики, описанной в примере 3. Применяют, например, сополимеры молочной кислоты с гликолевой кислотой (RESOMER R207 фирмы Boehringer Ingelheim, Германия), полифосфазин, сложные эфиры полиглутаминовой кислоты. Измерения биоразлагаемости микрокапсул, полученных из чистых глицеридов, показывают, что микрокапсулы, не содержащие полимера, полностью перевариваются в течение 24-х часов. Хотя существует различие в биоразлагаемости между разными глицеридами (дипальмитин, трипальмитин и тристеарин), это различие незначительное по сравнению с результатами, полученными для смесей глицеридов с биоразлагаемыми полимерами.
Микрокапсулы получают как описано в примере 3, используя разные соотношения трипальмитина к сложным эфирам полиглутаминовой кислоты. Используемый полимер этерифицируют до сложного эфира с помощью изоамилового спирта (степень этерификации 65%) и маркируют с помощью следового количества 14C-этанола (Du-Pont-NEN). Капсулы, получаемые из чистого трипальмитина, маркируют с помощью трипальмитина с 14C (Amercham). Средний диаметр микрокапсул составляет величину в пределах 3,5 - 4,5 мкм. Микрокапсулы суспендируют в солевом растворе (физиологическом растворе хлорида натрия) и инъецируют внутривенно мыши (6•109 микрокапсул/кг). Группы, включающие 3-х мышей, умерщвляют спустя 3 дня (72 часа), 28 дней (672 часа) и 90 дней (2160 часов). Так как прежде всего микрокапсулы поглощаются печенью, биоразлагаемость микрокапсул измеряют путем подсчета всей радиоактивности печени. Результаты (см. таблицу 2) показывают во всех случаях основное поглощение инъецированной радиоактивности в печени спустя 3 дня. В случае капсул из 100% трипальмитина, спустя 3 дня капсулы перевариваются и продукты разложения удаляются. С другой стороны, содержащие полимер капсулы разрушаются более медленно. Содержащие 75% или 50% трипальмитина капсулы в значительной степени перевариваются спустя 28 дней, в то время как капсулы с 25% трипальмитина ведут себя почти как чисто полимерные микрокапсулы. Подобные результаты достигаются при использовании микрокапсул из смеси тристеарина с сополимером молочной и гликолевой кислот.
Анализ результатов показывает, что биоразлагаемость не является линейной функцией от состава, т.е. что биоразлагаемость не увеличивается или не снижается в прямой пропорциональности количеству менее биоразлагаемого компонента (полимер), но что на биоразлагаемость композиции оказывает влияние или она определяется больше биоразлагаемостью глицеридов, чем таковой полимеров. Это особенно имеет место в пределах 100% - 25% глицеридов или 0 - 75 мас.% биоразлагаемого полимера.
Это означает, что глицериды в количестве свыше 25% оказывают большее влияние на биоразлагаемость смеси, что они придают свою биоразлагаемость полимерам, делая смесь более биоразлагаемой, чем та, которую ожидают или могут ожидать, принимая во внимание индивидуальные количества присутствующего полимера. Это ясно демонстрирует, что биоразлагаемость смеси не является простой сушкой индивидуальных биоразлагаемостей, а обусловлена находящимся в избытке компонентом, однако так, что влияние сдвинуто в сторону биоразлагаемости глицеридов. Для композиций с более чем 75 мас.% полимера биоразлагаемость быстро приближается к таковой чистого полимера.
Пример 5. Микрокапсулы, содержащие диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1- метил-1-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2он, Valium®, Roche) получают как описано в примере 1, используя 15 мг диазепама и 85 мг трипальмитина. После образования эмульсии путем механического перемешивания в водной среде, содержащей 0,1% поливинилового спирта (ПВС), ее охлаждают до -40oC и лиофилизируют. Полученный брикет снова суспендируют в воде для того, чтобы извлечь только плавающие капсулы. Плавающие (заполненные воздухом) капсулы собирают и высушивают. Выход в расчете на рекуперированный диазепан составляет 42%. Размер капсул колеблется в широких пределах от 5 мкм вплоть до более, чем 100 мкм. Ин витро "плавающие капсулы" показывают высвобождение лекарственного средства постепенно и непрерывно в водную среду в период более 12 часов. Согласно вышеполученным результатам можно ожидать, что содержащие лекарственное средство плавающие микрокапсулы в соответствии с изобретением после орального введения остаются в желудке в течение длительных периодов времени (например, 9 часов), медленно и непрерывно высвобождая заключенное в них лекарственное средство. В качестве сравнения, обычная неплавающая таблетка, содержащая свободное лекарственное средство, немедленно растворяется, причем в этом случае высвобождается "сверхдоза" лекарственного средства. Однако, если ее растворение замедлено, тогда она удаляется из желудка в течение обычного транзитного времени, т.е. самое большее в течение двух часов после введения. Таким образом, микрокапсулы изобретения имеют преимущество над обычными или неплавающими микрокапсулами или частицами.
Пример 6. Микрокапсулы получают как описано в примере 1, используя, с одной стороны, 5 мг тетракаина (основная форма Sigma) и 30 мг тристеарина и, с другой стороны, 5 мг тетракаина и 50 мг тристеарина. Получают два вида микрокапсул со схожим средним размером (диаметр) в 4,5 мкм, но с различной толщиной стенок. Приготовление с 30 мг тристеарина дает "тонкостенные" (60 - 70 нм) микрокапсулы, а приготовление с 50 мг тристеарина дает "толстостенные" (80 - 100 нм) микрокапсулы. Заключенное в них количество тетракаина составляет соответственно 30% и 50%. Сравнивают свойства тонкостенных и толстостенных микрокапсул в отношении высвобождения лекарственного средства. Равные количества тонкостенных и толстостенных микрокапсул суспендируют в 10 мл 0,9%-ного раствора NaCl. Образцы затем вводят в диализные мешки (dialysis bags) (фракция с молекулярной массой 15'000) и мешки суспендируют в 40 мл 9%-ного раствора NaCl. Аликвоты диализата (100 мкл) отбирают в разное время, смешивают с 1 мл водного раствора ТГФ (60%) и определяют высвобождение тетракаина в зависимости от времени с помощью УФ-спектрофотометрии при 307 нм. Тонкостенные микрокапсулы показывают очень быстрое высвобождение, так, например, спустя 8 часов высвобождается 75% заключенного в них лекарственного средства, в то время как в случае толстостенных микрокапсул спустя 8 часов высвобождается только 53% лекарственного средства. Различие (или замедление) на 22% в отношение высвобождения лекарственного средства из микрокапсул с такой незначительной разницей в толщине стенок говорит о том, что большой период времени для высвобождения лекарственного средства может быть достигнут за счет дальнейших регулирований толщины стенок микрокапсул. Таким образом, путем контролирования толщины стенок можно контролировать и регулировать высвобождение лекарственного средства в отношении желательной длительности.
Пример 7. Повторяют пример 1, включая различные лекарственные средства в дополнение к биодеградируемому липиду. Хороших результатов в особенности достигают при использовании витамина E, преднизолона, хлорамфениколпальмитата, норгестрела и салбутамола.
Пример 8. Возможное использование полученных в примере 1 микрокапсул в качестве контрастного агента для эхографии оценивают путем определения коэффициента обратного рассеяния при 7 МГц суспензий, содержащих 7•105 микрокапсул на мл.
Как видно из таблицы 3 и фиг. 3, чем тоньше стенка микрокапсулы (т.е. микрокапсулы, полученные с низкими количествами трипальмитина), тем выше эхогенность.
С увеличением толщины стенок, например, от 60 нм (С 40 на фиг. 3) до 160 нм (С 75 на фиг. 3) и далее до 300 нм (С 100 на фиг. 3), достигаемого с помощью 100 мг трипальмитина или более (С 200 на фиг. 3), уменьшается эхогенность. При концентрации более, чем 100 мг, и толщине стенок около 90 нм показание становится очень плохим, так как стенки микрокапсулы становятся слишком жестким для эффективного и действенного реагирования на изменения давления, вызываемые ультразвуковыми вибрациями. Это становится особенно очевидным, когда ослабление эхографического сигнала вычерчивают в виде зависимости от толщины стенки микрокапсулы и концентрации микрокапсул в суспензии (см. фиг. 4). Из графика следует, что ослабление сигнала является линейной функцией от толщины стенок и что за счет уменьшения толщины стенок микрокапсул на 50% ослабление эхографического сигнала увеличивается вдвое.
Пример 9. 100 мг высушенных микрокапсул с толщиной стенок 50 - 100 нм получают согласно примеру 1. 3 мг капсул диспергируют в 2 мл физиологического раствора хлорида натрия. Суспензия дает сильный эхографический сигнал в ренальной (почечной) артерии в течение двух часов в пульсирующем и искажающем режиме Допплера (in pulsed and colour Doppler mode) после внутривенной инъекции кролику.
Повторяют тот же самый эксперимент с микрокапсулами, полученными согласно примеру 3, используя смесь с 30, 50 и 75% сополимера на основе молочной и гликолевой кислот. Микрокапсулы суспендируют в водном солевом растворе и внутривенно инъецируют кролику. Полученные для трех образцов эхографические ответы одинаково эффективны.
Пример 10. Тонкостенные микрокапсулы получают как описано в примере 1, используя 50 мг трипальмитина. Микрокапсулы (размер около 4 мкм), полученные после лиофилизации и декантации в солевом растворе (5 мл, 6•108 микрокапсул на мл) вводят в 50%-ный водный раствор иомепрола (неионный, иодсодержащий контрастный агент, выпускаемый фирмой BPACCO, Италия) в герметичный резервуар под давлением. Пустые микрокапсулы заполняются водным раствором контрастного агента за счет приложения давления 2-4 бара в течение 1 минуты посредством погружения микрокапсул. Заполненные микрокапсулы затем рекуперируют путем медленного центрифугирования, ресуспендируют в небольшом количестве дистиллированной воды, содержащей 10 мг/мл альбумина, и высушивают. Полученный порошок ресуспендируют в дистиллированной воде и рекуперируют плавающие микрокапсулы. Эту операцию повторяют несколько раз до тех пор, пока не будет удален весь неинкапсулированный иомепрол. Анализ заключенного в микрокапсулах иомепрола осуществляют таким образом, что аликвоты препарата подвергают высокому давлению (обычно 4 бара), выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем определяют высвободившийся иомепрол с помощью УФ-спектрофотометрии. Результаты показывают инкапсулирования 0,5-2 мг иомепрола на мг сухих микрокапсул. Значительное увеличение контраста печени наблюдают путем компьютерной томографии после внутривенной инъекции крысе 0,9%-ного раствора NaCl, содержащего 40 мг (в расчете на сухой вес) заполненных иомепролом микрокапсул. Заполненные инсулином микрокапсулы получают подобным образом и достигают даже более высокого наполнения. Эти примеры показывают, что можно наполнять микрокапсулы изобретения с помощью гидрофильных соединений.
Claims (30)
1. Твердая микрокапсула со средним размером от доли микрометра до 1000 мкм, содержащая биоразлагаемую мембрану, инкапсулирующую в сердцевине воздух или газ, отличающаяся тем, что мембрана включает один или более биоразлагаемых, водонерастворимых и твердых при комнатной температуре липидов, выбираемых из группы, состоящей из моно-, ди-, три-глицеридов, кислот жирного ряда, стеринов, восков и их смесей.
2. Микрокапсула по п. 1, в которой глицеридом является моно-, ди- или тримистирин, -пальмитин и -стеарин или их смеси, предпочтительно трипальмитин или тристеарин.
3. Микрокапсула по п.1, в которой кислоты жирного ряда выбирают из группы, состоящей из арахидоновой, бегеновой, пальмитиновой, стеариновой, себациновой, миристиновой и эруковой кислот, предпочтительно стеариновой, пальмитиновой, себациновой и миристиновой кислот.
4. Микрокапсула по п.1, в которой стерин выбирают из группы, состоящей из холестерина, фитостерина, ланостерина, эргостерина и сложных эфиров с кислотами жирного ряда по п.3, предпочтительно стерин представляет собой холестерин.
5. Микрокапсула по п. 1, в которой мембрана по крайней мере частично кристаллическая или полукристаллическая.
6. Микрокапсула по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что мембрана далее включает вплоть до 75 мас.% биоразлагаемых полимеров, предпочтительно вплоть до 10 мас.% биоразлагаемых полимеров.
7. Микрокапсула по п.1, 2 или 3, в которой микрокапсулы имеют средний гранулометрический состав 1 - 100 мкм.
8. Микрокапсула по п.1, 2 или 3, где микрокапсулы пористые и имеют пористость 20 - 2000 мкм.
9. Микрокапсула по п.1, где микрокапсулы являются неслипающимися сухими и мгновенно диспергируемыми в жидком носителе.
10. Микрокапсула по п.9, где микрокапсулы далее включают редиспергирующие агенты.
11. Микрокапсула по п.10, в которой редиспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из альбумина, поливинилового спирта и полиэтиленгилколя.
12. Микрокапсула по п.3, в которой биоразлагаемый полимер содержится в количестве вплоть до 50 мас.%, предпочтительно вплоть до 20 мас.% и еще более предпочтительно в количестве 0,5-10,0 мас.%.
13. Микрокапсула по п.12, в которой биоразлагаемый полимер выбирают из группы, состоящей из полиаминокислот, полилактидов и полигликолидов и их сополимеров, сополимеров лактидов и лактонов, полипептидов, сложных поли- (орто)эфиров, полидиоксанона, поли -β-аминокетонов, полифосфазинов, полиангидридов, полигидроксибутирата и полиалкил-(цианов)акрилов.
14. Микрокапсула по любому из пп.1 - 13, где микрокапсулы, далее включают поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы, состоящей из блоксополимеров полиэтиленоксида с полипропиленоксидом и фосфолипидов.
15. Микрокапсула по любому из пп.1 - 14, в которой мембрана далее включает липофильное активное вещество.
16. Микрокапсула по п.15, отличающаяся тем, что липофильное активное вещество выбирают из группы, состоящей из витамина Е, преднизолона, хлорамфениколпальмитата и салбутамола.
17. Микрокапсула по пп.1 - 15, в которой сердцевина включает неионный иодсодержащий контрастный агент или контрастный агент для визуализации путем магнитного резонанса (МРI-контрастный агент).
18. Микрокапсула по пп.1 - 15, в которой сердцевина включает инсулин.
19. Способ получения контрастного агента путем суспендирования микрокапсул по п.17 в физиологически приемлемой фазе-носителе.
20. Инъецируемая композиция, включающая суспензию эффективного количества микрокапсул по пп.1 - 15 в фармацевтически приемлемом жидком носителе с обычными добавками и стабилизаторами.
21. Способ получения твердых микрокапсул по пп.1 - 15, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: а) растворение биоразлагаемого липида и, возможно, биоразлагаемого полимера в органическом растворителе или смеси растворителей, б) смешение с водной фазой, в) эмульгирование смеси с образованием эмульсии масло-в-воде, г) добавление редиспергирующего агента, д) замораживание, е) лиофилизация с получением порошка, содержащего полусферические или сферические микрокапсулы, ж) диспергирование порошка в водном носителе, з) отделение содержащих воздух или газ микрокапсул от остатков органических веществ путем декантации и и) высушивание рекуперированных микрокапсул.
22. Способ по п.21, в котором после образования эмульсии масло-в-воде выпаривают часть органического растворителя.
23. Способ по п.23, в котором смешанным растворителем является смесь водорастворимых и водонерастворимых органических растворителей.
24. Способ по п.23, в котором нерастворимый в воде органический растворитель выбирают из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, ароматических углеводородов, простых эфиров и галогенированных углеводородов.
25. Способ по п.24, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилола, циклооктана, циклогексана, хлороформа, тетрахлорметана, дифтортетрахлорэтана, дибутилового эфира, диизопропилового эфира, метилизобутилкетона и их смесей.
26. Способ по п.21, в котором поверхностно-активное вещество выбирают из блоксополимеров полиэтиленоксида с полипропиленоксидом и фосфолипидов.
27. Способ по п.21, в котором липофильное активное вещество добавляют к раствору липида до смешения с водной фазой.
28. Микрокапсулы по пп.1 - 15 для использования в эхографической визуализации органов человеческого или животного организма.
29. Микрокапсулы по пп.1 - 17 для использования в производстве инъецируемых терапевтически эффективных композиций.
30. Микрокапсулы по пп.1 - 15 для использования в производстве агентов для эхографической визуализации.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94810660 | 1994-11-22 | ||
EP94810660.4 | 1994-11-22 | ||
PCT/IB1995/001029 WO1996015815A1 (en) | 1994-11-22 | 1995-11-21 | Microcapsules, method of making and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96117128A RU96117128A (ru) | 1998-12-27 |
RU2139046C1 true RU2139046C1 (ru) | 1999-10-10 |
Family
ID=8218339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96117128A RU2139046C1 (ru) | 1994-11-22 | 1995-11-21 | Микрокапсулы, способ изготовления и их применение |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6333021B1 (ru) |
EP (1) | EP0755270B1 (ru) |
JP (1) | JP4202414B2 (ru) |
KR (1) | KR100416163B1 (ru) |
CN (1) | CN1066964C (ru) |
AT (1) | ATE337795T1 (ru) |
AU (1) | AU709240B2 (ru) |
CA (1) | CA2178602C (ru) |
CZ (1) | CZ291178B6 (ru) |
DE (1) | DE69535203T2 (ru) |
ES (1) | ES2271947T3 (ru) |
FI (1) | FI120081B (ru) |
HU (1) | HU226896B1 (ru) |
IL (1) | IL116081A (ru) |
MX (1) | MX9602697A (ru) |
NO (1) | NO315692B1 (ru) |
PL (1) | PL182989B1 (ru) |
RU (1) | RU2139046C1 (ru) |
WO (1) | WO1996015815A1 (ru) |
ZA (1) | ZA959941B (ru) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2481100C2 (ru) * | 2009-10-16 | 2013-05-10 | Лайфкеа Инновейшнз Пвт. Лтд. | Новая лекарственная форма для лечения грибковой инфекции |
RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
RU2514056C2 (ru) * | 2012-08-21 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
RU2557950C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул антиоксидантов |
RU2564890C1 (ru) * | 2014-05-20 | 2015-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в конжаковой камеди |
RU2567168C2 (ru) * | 2010-06-07 | 2015-11-10 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Суспензии микрокапсул, содержащие высокие уровни сельскохозяйственно-активных ингредиентов |
RU2577298C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" (ООО "МедКонтрастСинтез") | Гепатотропное магнитно-резонансное средство |
RU2591800C1 (ru) * | 2015-04-08 | 2016-07-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая |
RU2591802C1 (ru) * | 2015-04-27 | 2016-07-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая |
RU2596485C1 (ru) * | 2015-02-24 | 2016-09-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул креатина в геллановой камеди |
RU2599843C1 (ru) * | 2015-05-19 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая в пектине |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5820850A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
US6582392B1 (en) | 1998-05-01 | 2003-06-24 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with a catheter |
US6045777A (en) * | 1997-06-30 | 2000-04-04 | Acusphere, Inc. | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases |
CZ300725B6 (cs) * | 1997-09-30 | 2009-07-29 | Eli Lilly And Company | 2-Methylthienbenzodiazepinová formulace |
US6423345B2 (en) | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
AU4917900A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
US6310014B1 (en) * | 1999-10-05 | 2001-10-30 | Phyzz Inc. | Personal and household care compositions |
CA2410887C (en) | 2000-06-02 | 2012-07-24 | Bracco Research Usa | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
US6962071B2 (en) | 2001-04-06 | 2005-11-08 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in a fluid-filled cavity |
WO2002096368A2 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Skyepharma Inc. | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
ES2318027T3 (es) * | 2001-06-01 | 2009-05-01 | Astellas Pharma Europe B.V. | Composiciones de conjungados lipido-polimero. |
US7615233B2 (en) | 2001-07-10 | 2009-11-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it |
US6946137B2 (en) | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
CN101785861B (zh) | 2001-10-19 | 2014-08-13 | 爱德士实验室公司 | 用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物 |
US6808715B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-10-26 | Or-Le-Or Ltd. | Wrinkle cream |
AU2002359407B2 (en) * | 2001-11-14 | 2008-02-28 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
NZ533435A (en) * | 2001-11-14 | 2007-10-26 | Alza Corp | Injectable depot compositions and uses thereof |
US7220239B2 (en) | 2001-12-03 | 2007-05-22 | Ekos Corporation | Catheter with multiple ultrasound radiating members |
JP2006514915A (ja) | 2002-03-01 | 2006-05-18 | ダイアックス、コープ | Kdrおよびvegf/kdr結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用 |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US20050202429A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-09-15 | Innovativebio.Biz | Microcapsules with controlable permeability encapsulating a nucleic acid amplification reaction mixture and their use as reaction compartment for parallels reactions |
US8226629B1 (en) | 2002-04-01 | 2012-07-24 | Ekos Corporation | Ultrasonic catheter power control |
US7607436B2 (en) * | 2002-05-06 | 2009-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
US8245708B2 (en) * | 2002-05-07 | 2012-08-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
AU2003303914B2 (en) | 2002-05-07 | 2009-08-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
US20030225448A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Scimed Life Systems, Inc. | Polar radiopaque marker for stent |
US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
GB2399084B (en) * | 2002-07-30 | 2007-01-31 | Univ Liverpool | Porous beads and method of production thereof |
AU2003256849A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Alza Corporation | Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof |
MXPA05001242A (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-08 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas. |
CN100381463C (zh) * | 2002-09-18 | 2008-04-16 | 中国人民解放军免疫学研究所 | 用于生产治疗用乙型肝炎疫苗或药物的免疫原及其制备方法和用途 |
US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
ES2352087T3 (es) * | 2003-02-04 | 2011-02-15 | Bracco Suisse Sa | Agentes de contraste para ultrasonido y procedimiento para la preparación de los mismos. |
ES2557286T3 (es) | 2003-03-03 | 2016-01-25 | Dyax Corp. | Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet) |
US20040185108A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug |
ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
WO2005041897A2 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Point Biomedical Corporation | Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents |
EP1696965B1 (en) * | 2003-12-22 | 2014-12-10 | Bracco Suisse SA | Assembly of gas-filled microvesicle with active component for contrast imaging |
WO2005063305A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
GB0401950D0 (en) * | 2004-01-28 | 2004-03-03 | Unilever Plc | Porous bodies and method of production thereof |
US7341569B2 (en) | 2004-01-30 | 2008-03-11 | Ekos Corporation | Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles |
US10335757B2 (en) * | 2004-03-05 | 2019-07-02 | Specialty Earth Sciences | Process for making environmental reactant(s) |
US7431849B1 (en) * | 2004-03-05 | 2008-10-07 | Specialty Earth Sciences Llc | Encapsulated reactant and process |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
GB2417080B (en) | 2004-08-13 | 2008-05-21 | Stichting Tech Wetenschapp | Intravascular ultrasound techniques |
US9248204B2 (en) * | 2004-08-18 | 2016-02-02 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
US7282487B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-10-16 | Idexx Laboratories | Method for treating bacterial infections in horses or pigs with tilmicosin |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
ATE511512T1 (de) | 2005-01-05 | 2011-06-15 | Lilly Co Eli | Olanzapinpamoat-dihydrat |
EP1714642A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-25 | Bracco Research S.A. | Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery |
JP4680012B2 (ja) * | 2005-09-05 | 2011-05-11 | 株式会社松風 | 半球状中空マイクロカプセル |
EP1797919A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
EP2015846A2 (en) | 2006-04-24 | 2009-01-21 | Ekos Corporation | Ultrasound therapy system |
CA2659645C (en) | 2006-08-01 | 2015-06-30 | Martijn E. Frijlink | Pulse inversion sequences for nonlinear imaging |
WO2008051889A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | The Johns Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
JP2008120780A (ja) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Kazutoyo Kawasaki | 胃部検診用造影剤 |
US20080305175A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-12-11 | Agency For Science, Technology And Research | Micro-Container |
US8293214B2 (en) * | 2006-12-19 | 2012-10-23 | Bracco Suisse S.A. | Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said compounds |
US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
JP2008199905A (ja) * | 2007-02-16 | 2008-09-04 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌生残性向上剤 |
FR2917291B1 (fr) * | 2007-06-14 | 2009-09-18 | Cooperative Bretonne D Insemin | Microcapsules contenant des spermatozoides de mammiferes, dose d'insemination les contenant et un porcede pour leur obtention |
EP2494932B1 (en) | 2007-06-22 | 2020-05-20 | Ekos Corporation | Apparatus for treatment of intracranial hemorrhages |
EP2476703A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Bracco Imaging S.p.A | Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques |
US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
EP2090322A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fsh receptor ligands for diagnosis and therapy of cancer |
GB0811856D0 (en) * | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
CA2730340C (en) * | 2008-07-14 | 2017-02-07 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
US9192685B2 (en) * | 2008-10-07 | 2015-11-24 | Bracco Suisse S.A. | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and contrast/therapeutic agents binding to the same |
US20110045095A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-02-24 | The Regents Of The University Of California | Polymer-phospholipid shelled microbubbles |
CA2744296C (en) | 2008-12-16 | 2016-05-17 | Laurent Jakob | Device for bolus administration of contrast agent |
CN102470105B (zh) | 2009-07-14 | 2015-07-29 | 波利皮得有限公司 | 持续释放药物载体组合物 |
AU2011208374B2 (en) | 2010-01-19 | 2016-09-08 | Polypid Ltd. | Sustained-release nucleic acid matrix compositions |
CA2797913C (en) | 2010-04-30 | 2015-06-16 | H R D Corporation | High shear application in medical therapy |
US8888736B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-11-18 | H R D Corporation | High shear application in medical therapy |
DK2603242T3 (en) | 2010-08-09 | 2018-06-18 | Bracco Suisse Sa | TARGETED GAS FILLED MICROVESICLES |
WO2012085072A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles for use as vaccine |
EP2474327A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-11 | RWTH Aachen | Microdosing of ultrasound contrast agents |
WO2012095516A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Bracco Imaging Spa | Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques |
EP2545908A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | RWTH Aachen | Medium for microbubbles or microparticles and preparation thereof |
US10357450B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-07-23 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
EP2972387A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Detection of acute renal allograft rejection |
WO2014143808A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Children's Medical Center Corporation | Hollow particles encapsulating a biological gas and methods of use |
EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
CN103349948B (zh) * | 2013-06-21 | 2015-05-27 | 江南大学 | 一种植物甾烷醇微胶囊化方法 |
JP6568057B2 (ja) | 2013-07-03 | 2019-08-28 | ブラッコ スイス エス.アー. | 虚血性発作の超音波治療のための装置及び方法 |
EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
WO2016201136A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
BR112018011456B1 (pt) | 2015-12-09 | 2024-01-09 | Bracco Suisse Sa | Sistema de ultrassom para insonificar uma região de interesse |
AU2017218024B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-12-17 | Bracco Suisse Sa | A recombinant chimeric protein for selectins targeting |
US10647045B1 (en) | 2016-11-03 | 2020-05-12 | Specialty Earth Sciences, Llc | Shaped or sized encapsulated reactant and method of making |
US11147890B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
WO2023137224A2 (en) * | 2022-01-17 | 2023-07-20 | Isp Investments Llc | Biodegradable microcapsules with improved storage stability, process for preparing the same and method of use thereof |
WO2024133827A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles with perfluoro olefin |
US12090151B1 (en) | 2023-05-12 | 2024-09-17 | Michael Guarnieri | Injectable sustained release buprenorphine formulation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
NZ244147A (en) | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
DE4232755A1 (de) * | 1992-09-26 | 1994-03-31 | Schering Ag | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
ATE175132T1 (de) * | 1992-10-26 | 1999-01-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
DE69433723T3 (de) * | 1993-02-22 | 2008-10-30 | Abraxis Bioscience, Inc., Los Angeles | Verfahren für die in-vivo-verabreichung von biologischen substanzen und hierfür verwendbare zusammensetzungen |
-
1995
- 1995-11-08 US US08/555,147 patent/US6333021B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-21 CZ CZ19962140A patent/CZ291178B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 RU RU96117128A patent/RU2139046C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 CN CN95191307A patent/CN1066964C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-21 CA CA002178602A patent/CA2178602C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-21 AT AT95936064T patent/ATE337795T1/de active
- 1995-11-21 IL IL11608195A patent/IL116081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 AU AU38144/95A patent/AU709240B2/en not_active Ceased
- 1995-11-21 PL PL95315585A patent/PL182989B1/pl unknown
- 1995-11-21 HU HU9601996A patent/HU226896B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 WO PCT/IB1995/001029 patent/WO1996015815A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-21 EP EP95936064A patent/EP0755270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-21 KR KR1019960703921A patent/KR100416163B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 JP JP51671596A patent/JP4202414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-21 DE DE69535203T patent/DE69535203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-21 ES ES95936064T patent/ES2271947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 ZA ZA959941A patent/ZA959941B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-05 NO NO19962843A patent/NO315692B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 MX MX9602697A patent/MX9602697A/es unknown
- 1996-07-19 FI FI962917A patent/FI120081B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-23 US US09/599,576 patent/US6403057B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2481100C2 (ru) * | 2009-10-16 | 2013-05-10 | Лайфкеа Инновейшнз Пвт. Лтд. | Новая лекарственная форма для лечения грибковой инфекции |
RU2567168C2 (ru) * | 2010-06-07 | 2015-11-10 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Суспензии микрокапсул, содержащие высокие уровни сельскохозяйственно-активных ингредиентов |
RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
RU2514056C2 (ru) * | 2012-08-21 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
RU2557950C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул антиоксидантов |
RU2564890C1 (ru) * | 2014-05-20 | 2015-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антибиотиков в конжаковой камеди |
RU2577298C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" (ООО "МедКонтрастСинтез") | Гепатотропное магнитно-резонансное средство |
RU2596485C1 (ru) * | 2015-02-24 | 2016-09-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул креатина в геллановой камеди |
RU2591800C1 (ru) * | 2015-04-08 | 2016-07-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая |
RU2591802C1 (ru) * | 2015-04-27 | 2016-07-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая |
RU2599843C1 (ru) * | 2015-05-19 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул экстракта зеленого чая в пектине |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9601996D0 (en) | 1996-09-30 |
DE69535203T2 (de) | 2007-07-19 |
ATE337795T1 (de) | 2006-09-15 |
CA2178602C (en) | 2004-03-30 |
ZA959941B (en) | 1996-06-10 |
AU3814495A (en) | 1996-06-17 |
DE69535203D1 (de) | 2006-10-12 |
CA2178602A1 (en) | 1996-05-30 |
JPH09511762A (ja) | 1997-11-25 |
PL315585A1 (en) | 1996-11-12 |
EP0755270A1 (en) | 1997-01-29 |
FI120081B (fi) | 2009-06-30 |
FI962917A0 (fi) | 1996-07-19 |
IL116081A (en) | 2003-04-10 |
HUT74912A (en) | 1997-03-28 |
FI962917A (fi) | 1996-07-19 |
NO315692B1 (no) | 2003-10-13 |
WO1996015815A1 (en) | 1996-05-30 |
ES2271947T3 (es) | 2007-04-16 |
CZ214096A3 (en) | 1996-10-16 |
MX9602697A (es) | 1998-06-28 |
US6403057B1 (en) | 2002-06-11 |
IL116081A0 (en) | 1996-01-31 |
KR100416163B1 (ko) | 2004-03-19 |
PL182989B1 (pl) | 2002-05-31 |
US6333021B1 (en) | 2001-12-25 |
EP0755270B1 (en) | 2006-08-30 |
NO962843L (no) | 1996-07-05 |
AU709240B2 (en) | 1999-08-26 |
NO962843D0 (no) | 1996-07-05 |
CN1139386A (zh) | 1997-01-01 |
JP4202414B2 (ja) | 2008-12-24 |
CZ291178B6 (cs) | 2003-01-15 |
CN1066964C (zh) | 2001-06-13 |
HU226896B1 (en) | 2010-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2139046C1 (ru) | Микрокапсулы, способ изготовления и их применение | |
KR100703051B1 (ko) | 약제 전달체로 사용되는 중합체 및 소수성 화합물로이루어진 매트릭스 | |
US6033646A (en) | Method of preparing fluorinated gas microspheres | |
US5643553A (en) | Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms | |
JP4815053B2 (ja) | 経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション | |
Kumar et al. | Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): Future aspects | |
JP2523069B2 (ja) | 経口投与用薬物の微細カプセル化方法 | |
RU96117128A (ru) | Микрокапсулы, способ изготовления и их применение | |
JP2001514615A (ja) | 生物活性剤の送達方法 | |
JPH06511423A (ja) | 微粒子の調製 | |
JP2006520375A (ja) | 乾燥ポリマーと脂質の組成物 | |
KR19990087529A (ko) | 영상화제로사용되는마이크로캡슐화된불소첨가가스 | |
JP2007533634A (ja) | 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤 | |
NO318460B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mikropartikler for diagonistisk billeddannelse, sammensetning derav samt fremgangsmate for a oke hydrofobisiteten til mikropartikler. | |
JP2003501376A (ja) | 疎水性薬物の持続性放出のための油コア組成物 | |
CN102764456B (zh) | 血管栓塞剂及其用途、制备方法 | |
WO1997027843A2 (en) | Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract | |
NZ286779A (en) | Solid microcapsules with a gaseous core encapsulated in a biodegradable membrane (made from water insoluble, solid lipids); use as ultrasonic contrast agents | |
MXPA96002697A (en) | Microcapsules, manufacturing method and its | |
WO2006082265A1 (es) | Conjunto de dispositivos utilizable en la elaboración de microcápsulas para la liberación controlada de péptidos | |
JP2001205075A (ja) | マイクロカプセルの製造方法 | |
Marwadi et al. | A Review on Novel Drug Delivery System |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131122 |