KR19990087529A

KR19990087529A - 영상화제로사용되는마이크로캡슐화된불소첨가가스

Info

Publication number: KR19990087529A
Application number: KR1019980706964A
Authority: KR
Inventors: 하워드 번스타인; 쥴리 앤 스트라웁; 에디스 마티오비츠; 헨리 티. 브러쉬; 리챠드 이. 윙
Original assignee: 오베르그 셰리 씨.; 아쿠스피어 인코포레이티드.
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1999-12-27
Also published as: KR100477857B1; ZA971812B; US5853698A; CN1112935C; US5611344A; CN1222860A

Abstract

불소첨가가스, 특히 옥타플루오로프로판(octafluoropropane) 같은 과불소화카본을 합성 고분자성 마이크로파티클(미세입자)에 포합시키는 것이, 공기가 포합되어 있는 마이크로파티클에 비해 음파반향성을 유의성 있게 증가시킨다는 것이 알려진다. 마이크로캡슐화된 과불소화카본은 영상화될 표적기관에 적합한 직경으로 예를 들어, 정맥주사 또는 경구 투여용으로 제조된다. 바람직한 한 실시예에서, 점막 표면의 영상성을 강화시키기 위한 생체 점착성 마이크로파티클이 형성된다.

Description

영상화제로 사용되는 마이크로캡슐화된 불소첨가가스

사람 또는 동물의 내부 기관 또는 구조에 대한 영상을 얻기 위해 초음파를 사용할 때, 사람의 귀로 감지되는 것 이상의 주파수를 갖는 음파 에너지 파장인 초음파 파장이 신체를 통과해서 반향된다. 서로 다른 유형의 신체조직은 초음파 파장을 다르게 반향시키고, 내부 구조의 상이성을 반영하는 초음파 파장에 의해 형성된 반향성이 검출되어 시각적인 표시로 전기적으로 전환된다.

조영-강화제가 없이 초음파 파장의 반향에 의해 형성되는 초음파 영상에서는 세부적인 구조가 주변 조직으로부터 적절하게 감지되지 않기 때문에 의료적인 상황에서 원하는 기관 또는 구조의 유용한 영상을 얻는 것이 매우 어렵다. 특정한 생리학적 및 병리학적 상태의 검출 및 관찰은, 기관 또는 다른 구조나 원하는 부위에 약제를 주입하여 초음파 영상의 조영을 강화시킴으로써 실질적으로 개선할 수 있다. 다른 경우에 있어서, 조영-강화제 자체의 이동을 검출하는 것은 매우 중요하다. 예를 들어, 관상혈관의 비정상성에 기인하는 것으로 알려진 독특한 혈류 패턴은 오직 조영제를 혈류속에 주입하고 혈류의 동태를 관찰함으로써 감지될 수 있다.

초음파 조영제로서 유용한 물질은, 신체를 통과하고 반향시켜 의학적인 진단을 내릴 수 있도록 영상을 만드는 초음파 파장에 대해 영향을 미침으로써 작용하게 된다. 서로 다른 유형의 물질은 다른 방식으로 초음파 파장에 영향을 미치고 영향의 정도도 다르다. 또한, 조영-강화제에 의해 기인된 어떤 효과는 다른 것에 비해 보다 쉽게 측정되고 관찰된다. 조영-강화제의 이상적인 조성을 선택하는데 있어서, 신체를 통과함으로써 초음파 파장에 가장 극적인 효과를 나타내는 물질을 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 초음파 파장에 대한 효과는 쉽게 측정될 수 있다. 초음파 영상에서 관찰될 수 있는 3가지 주요한 조영-강화 효과로는, 후방산란(backscatter), 빔(beam) 감쇠 및 음속의 차이가 있다.

후방산란(BACKSCATTER) : 신체를 통과한 초음파 파장이 기관 또는 다른 신체조직과 같은 구조에 부딪쳤을 때, 이때 이 구조는 초음파 파장의 일부를 반향시킨다. 신체내의 다른 구조는 초음파 에너지를 다른 방식과 다른 강도로 반향시킨다. 이 반향된 에너지는 검출되어 초음파 파장이 통과된 구조를 영상화시키는데 이용된다. 후방산란(backscatter)이란 용어는, 특정한 물리적 성질을 갖는 물질에 의해 초음파 에너지가 에너지원의 뒤쪽으로 산란되는 현상을 말한다.

초음파 영상에서 볼 수 있는 조영은, 후방산란을 많이 일으키는 것으로 알려진 물질의 존재에 의해 강화될 수 있다고 오래전부터 인식되어 왔다. 그러한 물질이 신체의 특정 부위에 투여되었을 때 이러한 신체부위의 초음파 영상과 그 주변조직 사이의 조영은 강화된다. 서로 다른 물질이 정도가 다른 후방산란을 일으키는 것은 그 물리적 성질에 기인한다는 것은 쉽게 알 수 있다. 따라서, 조영-강화제에 대한 조사는 안정하고 비독성이며, 최대한의 후방산란을 나타내는 물질에 촛점이 맞추어진다. 초음파 에너지의 후방산란을 유발하는 물질의 성능은 응축되는 능력과 같은 물질의 성질에 의존한다. 서로 다른 물질을 검사할 때, "산란 크로스-섹션"으로 알려진, 후방산란을 유도하는 물질의 능력에 대한 특정 측정치를 비교하는 것은 유용하다. 특정한 물질의 후방산란 크로스-섹션은 산란의 잔류물에 비례하고, 또한 초음파 에너지의 파장과 물질의 다른 물리적 성질에 의존한다, J. Ophir and K.J. Parker, Contrast Agent in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in Medicine ＆ Biology, vol. IS, n. 4, p. 319, 323 (1989).

영상조영제로서의 다른 물질의 유용성을 평가하는데 있어서, 어떤 약제가 보다 높은 산란 크로스-섹션을 나타내는지, 따라서 어떤 약제가 초음파 영상에서 가장 큰 조영을 제공할 것인지를 따져볼 수 있다. 고형입자의 응축성은 주변 매질의 응축성보다 훨씬 작고 입자의 밀도는 훨씬 크다는 것이 추정될 수 있다. 이러한 추정을 이용하여 고형 입자 조영-강화제의 산란 크로스-섹션이 1.75로 추정된다. Ophir and Parker, supra, at 325. 순수한 액체 산란체의 경우, 산란체와 그 주변 매질의 단열응축성과 밀도는 거의 같을 수 있는데, 그것은 액체가 제로(zero)의 산란 크로스-섹션을 갖는 결과를 낳는다. 그러나, 만일 액체 제제가 큰 부피를 가진다면 액체는 후방산란을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 액체가 매우 작은 관으로부터 실질적으로 액체가 관을 전부 점유하는 매우 큰 관으로 통과된다면, 이 액체는 측정 가능한 후방산란을 나타낼 수 있다. 그럼에도 불구하고, 순수한 액체는, 당업자에 의해 유리 가스마이크로버블과 비교하여 상대적으로 미흡하다고 여겨진다.

빔 감쇠(BEAM ATTENUATION) : 고형 조영-강화제의 존재에 의해 관찰될 수 있는 또 다른 효과로는, 초음파 파동의 빔 감쇠가 있다. 통상적인 영상화에서 관찰되는 영상 조영은 조직 사이의 국소적인 감쇠 차이에 기인한다. K.J. Parker, R.C. Wang, "Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Resions selected from B-scan Images," IEEE Trans. Biomed. Enar. BME 30(8), p. 431-37 (1983); K.J. Parker, R.C. Wang, and R.M. Lerner, "Attenuation of Ultrasound Magnitude and Frequency Dependence for Tissue Characterization," Radiology, 153(3), p. 785-88 (1984). 약제의 주입 전후에 행해진 측정에서 나타난 조직영역에서의 감쇠가 개선된 영상을 만든다는 것이 가설로 되었다. 그러나, 액체 제제의 조영 강화를 측정하기 위한 수단으로서의 감쇠 조영에 기초한 기술이 잘 발전되어 오지 않았으며, 비록 완전히 발전되었다 해도 이 기술이 사용될 수 있는 내부 기관 또는 구조의 제한성 때문에 문제가 있을 것이다. 예를 들어, 감쇠에 있어서 실질적인 차이점이 관찰되기 전에, 주어진 혈관에 존재하게 되는 액체 조영제의 큰 부피 때문에, 액체 조영제에 기인한 감쇠의 손실이 관상혈관계의 영상에서 관찰될 수 있다.

입자에 의한 에너지의 흡수는 "상대성 운동"에 관한 기전에 의해 일어난다. 상대성 운동에 의해 야기된 감쇠의 변화는 입자의 응축에 따라 그리고 입자와 주변매질 사이의 농도 차이의 스퀘어에 따라 선형적으로 증가하는 것으로 보여질 수 있다. K.J. Parker, et al., "A Particulate Contrast Agent with Potential for Ultrasound Imaging of Liver," Ultrasound in Medicine ＆ Biology, Vol. 13, No. 9, p. 555, 561 (1987). 그러므로, 비록 그 효과가 후방산란 현상에 비해 훨씬 더 적은 정도라 해도, 그리고 관상혈관 진단에 거의 사용되지 않는 것처럼 보인다해도, 고형입자의 실질적인 축적이 일어나는, 감쇠조영이 영상 조영강화를 관찰하는 실질적인 기전이 될 수 있다.

음속의 차이 : 초음파 영상에 있어서 조영을 강화시키는 부가적인 기술은, 음속이 그것이 통과되는 매질에 의존하여 변한다는 사실에 기초아여 제안되어 왔다. 따라서, 통과되는 음속이 주변조직과 다른, 충분히 큰 부피의 제제가 표적부위로 주입될 수 있다면, 표적부위를 통과하는 음속의 차이는 측정될 수 있다.

요약하면, 진단 초음파는 신체의 내부 기관에 관한 정보를 얻기 위해 사용될 수 있는 강력하고도 비침투적인 도구이다. 그레이 스케일 영상의 출현과 컬러 도플러는 이 기술의 적용범위와 선명도를 진보시켰다. 비록 진단초음파를 수행하는 기술이, 그리고 조영제를 만들고 사용하는 기술이 크게 향상되었다 해도, 심장 관류와 심실, 고형 기관, 신장 관류; 고형 기관 관류; 및 혈액 점도의 도플러 신호와 영상화 되는 실시간 동안의 혈류에 대한 영상의 해상도를 향상시킬 필요성은 여전히 존재한다. 다양한 자연 및 합성 고분자가 공기와 같은 영상 조영제를 캡슐화하는데 사용되어 왔다. Schneider et al., Invest. Radiol., Vol. 27, pp. 134-139 (1992)은 공기가 충진된 고분자성 입자인 세 개의 미크론을 기술하고 있다. 이러한 입자들은 혈장과 적용된 혈압에서 안정한 것으로 보고되고 있다. 그러나, 2.5㎒에서 그것들의 음파반향성은 낮았다. 마이크로버블 현탁의 또 다른 유형은 초음파처리된 알부민으로부터 얻어진다. Feinstein et al., J, Am. Coll. Cardiol., Vol. 11, pp. 59-65 (1988). 파인슈타인은, 시험관내에서 우수한 안정성으로 기관지를 경유하는 정도의 크기를 갖는 마이크로버블의 제조방법을 기술하고 있다. 그러나, 이러한 마이크로버블은, 혈압하에서의 불안정성 때문에 수초 정도의 반감기(거의, 1회 통과와 동등함)를 갖게 되는 생체내에서는 생존이 짧다. Gottlieb, S. et al., J. Am. Soc. Echo., Vol. 3, pp. 328 (1990), Abstract; ane Shapiro, J.R. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 16, pp. 1603-1607 (1990). 젤라틴-캡슐화 공기 버블은 캐롤 등에 의해 기술되었다. (Carroll, B.A. et al., Invest. Radiol., Vol. 15, pp. 260-266 (1980), ane Carroll, B.A. et al., Radiology, Vol. 143, pp. 747-750 (1982)), 그러나 그들의 큰 크기 때문에 기관지 모세혈관을 통과하지 못할 것 같아 보일 수 있다. 젤라틴-캡슐화 마이크로버블은 또한 레이서 합자회사(Rasor Associates, Inc.)의 PCT/US80/00502 에 기술되어 있다. 이것들은 "유착성(coalescing)"젤라틴으로 만들어진다.

갈락토스의 미세결정(SHU 454와 SHU508)에 의해 안정화된 마이크로버블은 또한 프리쯔쉬 등에 의해 보고되었다. Fritzsch, T. et al., Invest. Radiol. Vol. 23 (Suppl 1), pp. 302-305 (1988); and Fritzsch, T. et al., Invest. Radiol. Vol. 25 (Suppl 1), pp. 160-161 (1990). 이 마이크로버벌은 시험관내에서 15분간 지속하나, 생체내에서는 지속시간이 20초 이하이다. Rovai, D. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 10, pp. 125-134 (1987); and Smith, M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., Vol. 13, pp. 1622-1628 (1989).

쉐링 주식회사의 유럽 특허출원 No. 90901933.5 에는 초음파 영상화를 위한 마이크로캡슐화 가스 또는 휘발성 액체의 제법과 사용방법이 기술되어 있는데, 여기서 마이크로캡슐은 합성 고분자 또는 다당류로부터 형성된다. 신테티카(Sintetica) S. A. (0 458 745 A1)의 유럽특허출원 No. 91810366.4 에는, 숙주 동물에 대한 주사용 수용성 담체 또는 경구, 직장, 요도용 수용성 담체에 분산될 수 있는 계면성 고분자 부재에 의해 결집되어 있는, 치료 또는 진단목적의 공기 또는 가스 마이크로벌룬(microballoons)이 기술되어 있다. 델타 비이오테크놀로지사 (Delta

Biotechnology Limited)의 WO 92/18164 는, 수용성 단백용액의 온도, 분무속도, 입자크기 및 건조조건과 같은 조건들이 잘 조절된 상태에서의 분무건조법에 의해, 영상화를 위한 용도로 그 안에 가스가 포획되어 있는 할로우 스피어(hollow sphere)를 형성하는 마이크로파티클의 제조방법을 기술하고 있으며, WO 93/25242 는 폴리시아노아크릴레이트 또는 폴리에스테르의 겉 표면내에 가스가 함유되어 이루어진, 초음파 영상화를 위한 마이크로파티클의 합성방법을 기술하고 있다. WO 92/21382 는, 가스를 함유하는 공유결합된 매트릭스를 포함하는 조영제 마이크로파티클의 구성을 기술하고 있는데, 여기서 매트릭스는 탄수화물이다. 융거의 미국 특허 제5,334,381호, 5,123,414호 및 5,352,435호는, 초음파 조영제로서 사용하기 위한 리포좀을 기술하고 있는데, 이것은 다른 액체 또는 고체 조영강화제는 물론 가스, 또는 pH가 활성화되거나 또는 광학활성을 갖는 가스성 전구체와 같은 전구체를 포함한다.

퀘이(Quay)의 미국 특허 제5,393,524호는, 초음파 영상에 있어서의 조영을 강화시키기 위한, 불소화카본을 포함하는 제제의 사용방법을 개시하고 있는데, 이 제제들은 극히 작은 버블, 또는 선택된 가스의 마이크로버블로 이루어져 있는데, 용액에서 오랫 동안 존재할 수 있고 폐를 통과하기에 충분할 정도로 작아 관상혈관계를 비롯한 다른 생명기관의 초음파 영상화에 대한 사용이 가능하다. 니콤드에 의한 WO 95/23615 는, 용액, 예를 들어 과불소화카본을 포함하는 단백질 용액의 코아세르베이션에 의해 형성되는 영상화를 위한 마이크로캡슐을 기술하고 있다. 니콤드 영상 A/S에 의한 WO 95/06518 에는, 블록을 형성하는 비중합성 벽 또는 그래프트 공중합 계면활성제에 의해 가스의 마이크로버블이 내부에 캡슐화되어 있는 조영제의 기초가 되는 고분자가 개시되어 있다. 이 가스는 형성된 대로 조영제에 포합된다. 불소첨가가스로 치환된 공기가 마이크로파티클의 음파반향성을 향상시킬 것이라는 인식은 없다. 글라쥐(Glajch) 등의 미국 특허 제5,147,631호는 가스, 특히 불소첨가가스일 수도 있는 가스를 영상화를 위한 용도로 포합시킨 무기성 기공입자를 기술하고 있다. 물론, 이것들은 합성 고분자성 마이크로파티클은 아니다. 메사추세츠 공과대학의 PCT/US94/08416 에는, 폴리에틸렌 글리콜-폴리(락티드-코-글리콜라이드) 블록의 고분자로 형성된 마이크로파티클이 개시되어 있는데, 이것은 공기 및 과불소화카본과 같은 가스를 포함하는 캡슐화된 영상화제를 내부에 가지고 있다. 소너스 제약회사 (Sonus Pharmaceuticals, Inc)에 의한 WO 94/16739 에 개시되어 있는 바와 같이, 고체와 액체가 비슷한 정도로 소리를 반향시키는데 비해, 가스는 초음파 조영제로서 사용하기에 보다 효과적이고 바람직한 매질로 알려져 있다. 사실상, 소너스 PCT 출원의 실시예 12에 나타나 있는 바와 같이, 단백질 마이크로캡슐은 새끼돼지에 투여될 때 에멀젼 또는 콜로이드성 현탁액과 비교하여 (효능에 관한 문제 뿐만 아니라,) 안전성 문제로 제외된다.

모든 경우에 있어서, 영상화제의 안정성과 제조 용이성을 향상 또는 유지시키는 것과 관련하여, 영상화제의 음파반향성을 강화시키는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 목적은 유의성 있게 강화된 음파반향성을 갖는 합성 고분자로부터 형성된 마이크로파티클을 제공하는 것이다.

본 발명은 일반적인 진단 영상화제 분야에 관한 것으로, 특히 마이크로캡슐화된 초음파 영상 조영제에 관한 것이다.

발명의 요지

불소첨가가스, 특히 옥타플루오로프로판과 같은 과불소화카본을 합성 고분자성 마이크로파티클, 특히 높은 기공성을 갖는 스폰지류의 마이크로스피어에 삽입시키는 것이, 공기가 캡슐화되어 있는 마이크로스피어와 비교할 때 유의성 있게 음파반향성을 향상시킨다는 것이 밝혀진다.

마이크로캡슐화된 불소첨가가스는 영상화된 표적조직에 적합한 직경, 예를 들어 정맥주사용으로는 0.5 내지 8 미크론, 그리고 소확관 또는 다른 관강의 영상화를 위한 경구투여용으로는 0.5 내지 5㎜로 만들어진다.

발명의 상세한 설명

불소첨가가스, 특히 과불소화카본을 함유하는 합성 고분자성 마이크로파티클로 구성된 고분자성 송달체계의 합성방법이 제공된다. 이 마이크로파티클은 다양한 진단 초음파 영상처리, 특히 혈관영상화 및 초음파심장촬영(echocardiography)과 같은 초음파 절차에 있어서 유용하다. 불소첨가가스의 삽입은, 공기가 삽입된 같은 합성 고분자성 마이크로파티클과 비교할 때 음파반향성을 유의성 있게 향상시킨다.

마이크로파티클을 만드는 공정 및 시약

본 명세서에서 마이크로파티클이란 용어는, 특별히 특정하지 않는 한 마이크로파티클 뿐만 아니라 마이크로스피어와 마이크로캡슐을 포함한다. 마이크로파티클은 형태가 구형일 수도 있고 구형이 아닐 수도 있다. 마이크로캡슐은 다른 물질로 된 핵(core), 여기서는 가스로 된 핵을 둘러싸는 고분자성 외피를 갖는 마이크로파티클로 정의된다. 마이크로스피어는 일반적으로 고분자성 고형 구체를 의미하고, 이것은 아래에 기술하는 것과 같은 영상화용의 가스로 충전된 고분자에 기공으로 형성된 벌집모양의 구조를 포함한다.

고분자

비록 생분해성 매트릭스가 특히 혈관주사에 바람직하기는 하지만, 비생분해성 매트릭스와 생분해성 매트릭스 모두 불소첨가가스의 송달에 사용될 수 있다. 비침식성 고분자가 경구투여에 사용될 수 있다. 보다 재생가능한 합성 및 분해성 때문에 합성 고분자가 바람직하다. 이 고분자는 생체내에서 안정성이 요구되는 시간, 즉 영상화하고자 하는 부위에 분포되는데 소요되는 시간 및 영상화에 소요되는 시간에 기초하여 선택된다. 한 실시예에서, 예를 들어, 초음파심장촬영, 신경음파촬영(neurosonography), 자궁난관조영, 및 고형 기관에 대한 진단절차와 같은 용도로 사용되기 위해 약 20 내지 30분, 또는 그 이상의 생체내 안정성을 갖는 마이크로파티클이 제조된다. 캡슐화된 마이크로파티클-조영제의 생체내 안정성은, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 공중합된 폴리락티드 코 글리콜라이드(Polylactide co glycolide) 같은 고분자를 사용함으로써 제조과정에서 조정될 수 있다. 만일 PEG가 외부 표면에 노출된다면, 그것의 친수성이 매우 크기 때문에 이러한 물질이 순환되는 시간이 연장될 수 있다.

대표적인 합성 고분자로는 다음과 같은 것들이 있다: 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(젖산-코-글리콜산)과 같은 폴리(하이드록시 산), 폴리글리콜라이드, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드 공중합체 및 혼합물, 폴리언하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드)와 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)와 같은 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리(비닐 클로라이드)와 같은 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄, 및 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 셀룰로오스 설페이트 소듐 염 (여기서는 "합성 셀룰로오스"에 공통적으로 관련됨)와 같은 셀룰로오스로부터 유도된 그들의 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산의 고분자 또는 공중합체, 또는 에스테르를 포함하는 그들의 유도체인 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (여기서는 "폴리아크릴산"과 공통적으로 관련됨), 폴리(부틸산), 폴리(발레르 산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그들의 공중합체 및 혼합물. 여기서 사용되는 "유도체"라는 용어는 화학기, 예를 들어 알킬, 알킬렌의 치환, 부가, 수산화, 산화, 및 당업자에 의해 통상적으로 행해질 수 있는 다른 변형을 갖는 고분자를 포함한다.

바람직한 생분해성 고분자의 예로는, 젖산 및 글리콜산 폴리락티드와 같은 하이드록시 산, 폴리글리콜라이드, 폴리락티드 코 글리콜라이드, 및 PEG, 폴리언하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부틸산), 폴리(발레릴 산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤)과의 공중합체가 포함된다. 일반적으로, 이러한 물질들은 비효소적 및 효소적 가수분해 모두에 의해, 그리고 표면 또는 벌크 침식에 의해 생체내에서 분해된다.

특히 소화관과 같은 점막 표면의 영상화에 사용하기에 좋은 생체 점착성 고분자로는, 폴리언하이드라이드, 폴리아크릴산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트),폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트)가 포함된다.

용매

여기서 고분자 용매는, 휘발성 또는 비교적 낮은 끓는점을 가지고 있으며 진공상태에서 제거될 수 있고, 유용한 양으로 사람에게 투여하기에 적합한, 메틸렌 클로라이드 같은 유기용매를 의미한다. 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 아세트산, DMSO 및 클로로포름과 같은 다른 용매들이나, 또는 그들의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 고분자는 용매에 용해되어 0.1 내지 60 중량 대 용량%(w/v), 보다 바람직하게는 0.5 내지 30%의 농도를 갖는 고분자 용액을 형성한다.

불소첨가가스

생체적합성 또는 약물학적으로 수용가능한 어떠한 불소첨가가스도 마이크로파티클 내에 포합될 수 있다. 가스라는 용어는 기체 또는 영상화가 수행되는 온도에서 기체가 될 수 있는 어떠한 화합물도 포함한다. 가스는 단일 화합물 또는 화합물의 혼합으로 이루어질 수 있다. 과불소화카본 가스가 바람직한데, 예를 들면, CF₄, C₂F₆, C₃F₈, C₄F₈, SF₆, C₂F₄및 C₃F₆가 포함된다. 사용되는 온도에서 응축되지 않고 약물학적으로 수용가능한 비수용성 가스를 제공하기 때문에, 과불소화카본은 특히 유용하다.

마이크로캡슐 및 그 제조방법

최적의 실시예에서, 마이크로파티클은 분무건조법(spray drying)에 의해 만들어진다. 아래에서 설명하는 용매추출법(solvent extraction), 고온용융캡슐화법(hot melt encapsulation) 및 용매증발법(solvent evaporation) 등과 같은 다른 기술도 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 원하는 가스의 흐름을 도입하거나, 또는 캡슐화된 가스를 제거하기 위해 마이크로스피어에서 진공상태로 축출함으로써 원하는 가스로 충진시켜 가스를 치환할 수 있다.

a. 용매증발법(solvent evaporation)

본 방법에서 고분자는 염화메틸렌 같은 휘발성 유기용매에 용해된다. 고형으로 또는 수용성 용액내에서 기공 형성제가 상기 용액에 첨가될 수 있다. 이 혼합물은 음파처리 또는 균질화되고, 분산 또는 유화된 다음에 트윈 20(TWEEN^TM20), 트윈 80(TWEEN^TM80), PEG 또는 폴리(비닐 알코올) 같은 계면활성제를 함유하는 수용성 용액에 첨가되고 균질화되어 에멀젼을 형성하게 된다. 이렇게 만들어진 에멀젼은 대부분의 유기용매가 증발되어 마이크로스피어가 남게 될 때까지 교반된다. 몇 가지 다른 고분자 농도로도 사용될 수 있다 (0.05-0.60 g/㎖). 다른 크기(1-1000 미크론)와 형태를 가진 마이크로스피어가 이 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이 방법은 폴리에스테르 및 폴리스티렌과 같은 비교적 안정한 고분자에 대해 유용하다.

용매증발법은 다음 문헌에 기술되어 있다. E. Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); and S. Benita, et al., J. Pharm. Sci., 7, 1721 (1984).

그러나, 하이드록시언하이드라이드 같은 불안정한 고분자는 수분의 존재에 의해 제조공정 중에 분해될 수 있다. 이러한 고분자에 대해서는, 완전한 유기용매 내에서 수행되는 다음의 두 가지 방법이 보다 유용하다.

b, 고온-용융 마이크로캡슐화법(Hot Melt Microencapsulation)

이 방법에 있어서 고분자는 먼저 용융된 다음에, 제제를 형성하는 기공성 고체입자와 혼합된다. 이 혼합물은 (실리콘 오일과 같은)혼화되기 쉬운 용매에 현탁화되고, 다음에 계속적으로 교반되면서 이 고분자의 용융점 보다 5℃ 높게 가열된다. 일단 에멀젼이 안정화되면, 고분자 입자가 고형화될 때까지 냉각시킨다. 이렇게 만들어진 마이크로스피어는 비유동성 분말을 만들기 위해 바셀린 에테르와 같은 비용매성 고분자에 의해 가만히 따라냄으로써 세척된다. 1 내지 1000 미크론의 크기를 갖는 마이크로스피어는 이 방법으로 얻어질 수 있다. 이 기술로 만들어진 스피어의 외부 표면은 일반적으로 평활하고 조밀하다. 이러한 조작은 폴리에스테르 및 폴리언하이드라이드로 만들어진 마이크로스피어를 제조하는데 이용된다. 그러나, 이 방법은 분자량 1000-50000의 고분자에 제한된다.

고온-용융 마이크로캡슐화법은 E. Mathiowitz, et al., Reactive Polymer, 6, 275 (1987)에 기술되어 있다. 폴리언하이드라이드, 예를 들어 20 : 80의 분자비를 갖는 비스-카복시페녹시프로판과 세바식 산(sebacic acid) (P(CPP-SA) 20:80)(Mw 20,000)으로 되어 있는 폴리언하이드라이드는 고온-용융 마이크로캡슐화법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 예를 들어, 폴리(푸마릭-코-세바식)(20:80)(Mw 15,000)블랭크 마이크로스피어는 고온-용융 마이크로캡슐화법에 의해 제조될 수 있다.

c. 용매제거법(solvent Removal)

이 기술은 원래 폴리언하이드라이드에 대해 고안되었다. 이 방법에 있어서, 기공형성 제제는 염화메틸렌 같은 휘발성 유기용매에서, 선택된 고분자용액에 분산 또는 용해된다. 이 혼합물은 에멀젼을 형성하는 (실리콘 오일 같은) 유기성 오일에서 교반에 의해 현탁화된다. 용매증발법과 달리 이 방법은 높은 용융점과 다른 분자량을 갖는 고분자로부터 마이크로스피어를 만드는데 사용될 수 있다. 이 방법으로 만들어진 스피어의 외형적인 형태는 사용된 고분자의 유형에 크게 의존한다.

d. 마이크로파티클의 분무건조법

마이크로파티클은 생체적합성 고분자를 적절한 용매에 용해시키고, 기공형성 제제를 이 고분자 용액에 분산시킨 다음에 고분자 용액을 분무건조하여 마이크로파티클을 형성함으로써 분무건조법에 의해 만들어질 수 있다. 여기서, 고분자와 기공형성 제제의 용액을 "분무건조"하는 공정은, 용액이 좋은 분무상을 만들기 위해 세분화되고, 뜨거운 담체 가스와 직접적으로 접촉됨으로써 건조되는 공정으로 정의된다. 이 기술분야에서 이용가능한 분무건조 장치를 사용하여 고분자 용액은 분무건조기의 입구를 통과하고 건조기내의 튜브를 지난 다음 출구를 통과하여 세분화될 수 있다. 온도는 사용된 가스 또는 고분자에 따라 변할 수 있다. 입구와 출구의 온도는 원하는 산물을 만들기 위해 조절될 수 있다.

고분자 용액의 입자 크기는 고분자 용액을 분무하기 위해 사용되는 노즐의 기능, 즉 노즐 압력, 유출속도, 사용된 고분자, 고분자의 농축도, 용매의 유형 및 분무온도(입구와 출구온도 모두)와 분자량으로 기능한다. 일반적으로, 농축도가 같다고 추정될 때 보다 높은 분자량은 캡슐의 크기가 보다 크다. 분무건조법의 전형적인 공정 파라미터는 다음과 같다: 고분자 농도 = 0.005-0.10 g/㎖, 입구 온도 = 30-200℃, 출구온도 = 20-100℃, 폴리머 유출속도 = 5-200㎖/min, 및 노즐 직경 = 0.2-4㎜ ID. 1 내지 10 미크론의 직경 범위를 갖는 마이크로스피어는 고분자, 농도, 분자량 및 분무속도의 선택에 따른 형태로서 얻어질 수 있다.

e. 하이드로겔 마이크로스피어

폴리포스파젠(polyphosphazene) 또는 폴리메틸메타크릴레이트 같은 겔-타입 고분자로 된 마이크로스피어는, 고분자를 수용성 용액에 용해시키고 이 혼합물에 기공형성 제제를 현탁시킨 후 미소적(微小適)(작은 물방울)을 형성하는 장치를 거쳐 이를 분출시키고, 반대하전 이온 또는 서서히 교반되는 고분자성 전해질로 구성된 경화조로 떨어지는 미소적(微小適)을 형성함으로써 만들어진다. 이러한 처리체계의 장점은, 제조후 폴리라이신 같은 다중 양이온성 고분자로 코팅함으로써 마이크로스피어의 표면을 추가적으로 변형시킬 수 있ek는 능력에 있다. 마이크로스피어 입자는 다양한 크기의 분출제를 사용함으로써 조절된다.

마이크로파티클 형성을 촉진하는 첨가제

영상화제-함유 마이크로파티클이 합성되는 동안 다양한 계면활성제가 (0.1-5 중량%로) 첨가될 수 있다. 사용되는 대표적인 유화제 또는 현탁화제로는, 물리학적으로 수용가능한 대부분의 유화제가 포함되는데, 여기에는 전형적인 달걀 레시틴 또는 대두 레시틴 또는 포화 합성레시틴, 예를 들어 디미리스토일 포스파티딜 콜린 또는 디팔미토일 포스파티딜 콜린 또는 디스테아로일 포스파티딜 콜린 같은 포화 합성레시틴, 또는 디올레일 포스파티딜 콜린 또는 디리놀레일 포스파티딜 콜린 같은 비포화 합성레시틴 등이 포함된다. 유화제에는 또한 다음과 같은 계면활성제가 포함된다: 유리 지방산, 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 폴리옥시알킬렌 화합물과의 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 글리콜과 지방질 알코올의 에테르; 폴리옥시알킬화된 소르비탄 및 그 수소화된 유도체와 지방산의 에스테르; 비누; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글리세롤 폴리옥시에틸렌 리시놀레이트; 폴리알킬렌 글리콜의 동종- 및 공중합체; 폴리에톡실화된 대두유(soya-oil) 및 피마자유와 그 수소화된 유도체; 지방산과 설탕 또는 다른 탄수화물의 에테르 또는 에스테르, 지방성 알코올, 이들의 선택적 폴리옥시알킬화물; 포화 또는 불포화 지방산의 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드, 글리세라이드 또는 대두유 및 설탕.

다른 유화제로는, 담즙산염 또는 담즙산의 천연 및 합성형, 아미노산과 콘쥬게이트된 것과 타우로데속시콜레이트 같이 콘쥬게이트되지 않은 것 양쪽 모두 및 콜릭 에시드가 포함된다. 예를 들어, 이것은 분무건조에 앞서 생성된 마이크로버블을 안정화 시킬 수 있다. 기공형성 제제는, 기공형성을 증진시키기 위해 0.01 내지 75 중량 대 용량%의 양으로 함유될 수 있다. 예를 들어, 용매증발법에서는 휘발성 염, 예를 들어 암모늄 비카보네이트, 초산 암모늄, 연화암모늄 또는 안식향산 암모늄 등과 같은 기공형성 제제 또는 다른 냉동건조된 염이 우선 물에 용해된다. 기공형성 제제를 함유하는 이 용액은 고분자 용액으로 유화되어 고분자내에 기공형성 방울을 만든다. 다음에 이 유화제는 분무건조되거나 또는 용매증발/추출 공정을 통해 제거된다. 고분자가 침전된 후 경화된 마이크로스피어가 동결되고 기공형성 제제를 제거하기 위해 동결건조된다.

마이크로파티클의 크기

폐 모세혈관을 통과할 수 있는 주사가능한 마이크로파티클의 제조에 관한 바람직한 실시예에서 마이크로파티클은 약 1 내지 10 미크론의 직경을 갖는다. 보다 큰 마이크로파티클은 폐를 막을 수 있고, 보다 작은 마이크로파티클은 충분한 음파반향성을 제공할 수 없다. 보다 큰 마이크로파티클은 주사외의 다른 경로, 예를 들어 (소화관의 검진을 위한) 경구, 다른 점막표면에의 적용(직장, 질, 경구, 비강), 또는 흡입 등과 같이 투여될 때 유용하다. 경구투여에 대한 바람직한 입자 크기는 약 0.5 미크론 내지 5㎜이다. 약물학적으로 수용가능한 유용한 운반체로는 글리세롤 및 트윈20(TWEEN^TM20)을 함유하는 식염수와 트윈20(TWEEN^TM20)을 함유하는 등장성 만니톨이 포함된다. 입자크기 분석은 광학 현미경, 스캔닝 전자현미경, 또는 투과 전자현미경에 의한 계수기 측정으로 수행될 수 있다.

표적화

마이크로파티클은 마이크로파티클을 형성하는 고분자, 파이크로파티클의 크기, 및/또는 마이크로파티클에 대한 리간드의 포합 또는 부착의 선택을 통해 특이적으로 또는 비특이적으로 표적화될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성분자, 또는 전하를 띠는 분자, 친유성 또는 친수성 입자가 마이크로파티클의 표면에 부착될 수 있다. 추가로, 조직의 점착을 최소화하고, 또는 생체내에서 마이크로스피어의 특정 표적화를 촉진하는 분자가 마이크로파티클에 부착될 수 있다. 대표적인 표적화 분자에는, 항체, 레시틴, 및 특정 타입의 세포 표면에 있는 수용체에 의해 특별히 결합되는 다른 분자가 포함된다.

RES에 의한 흡수 억제

또한, 마이크로파티클의 흡수와 제거는 고분자의 선택 및/또는 점착 및 흡수를 최소화하는 분자의 포합 또는 커플링을 통해 최소화될 수 있다. 예를 들어, 마이크로파티클에 의한 조직의 점착은, 마이크로파티클 표면에 대해 공유적으로 결합하는 폴리(알킬렌 글리콜) 성분에 의해 최소화될 수 있다. 표면 폴리(알킬렌 글리콜) 성분은, 입자 표면으로의 단백질의 흡수를 감소시키는 물에 대해 높은 친화성을 갖는다. 그러므로, 세망내피계(RES)에 의한 마이크로파티클의 인지와 흡수가 감소된다. 예를 들어, 폴리(알킬렌 글리콜)의 말단 하이드록실 기는 생물학적 활성분자 또는 전하를 나타내는 분자, 친유성 또는 친수성 입자를 마이크로파티클의 표면으로 공유적으로 부착시키는데 사용될 수 있다. 이 기술분야에서 이용가능한 방법이, 생체내에서 마이크로파티클의 송달 성질, 안정성 또는 다른 성질을 향상시키기 위하여 마이크로파티클에 어떠한 종류의 리간드를 부착하는데에도 이용될 수 있다.

진단 적용

마이크로파티클은 일반적으로 인산완충 식염수 또는 식염수 또는 만니톨과 같은 약물학적으로 수용가능한 운반체와 결합한 다음, 검진에 유효한 양으로 적절한 경로를 이용하여, 즉 일반적으로 주사에 의해 혈관으로 또는 경구로 환자에게 투여된다. 캡슐화된 영상화제를 함유하는 마이크로파티클은 혈관 조영 뿐만 아니라 간 및 신장 질환의 검진에 관한 적용, 심장에 대한 적용, 종양의 크기와 조직의 검출 및 특정에, 그리고 말초혈액의 점도측정 등에 이용된다. 또한, 마이크로파티클은 조직 점착을 최소화하는 또는 전술한 것과 같이 생체내에서 신체의 특정 영역에 마이크로파티클을 표적화하는 리간드와 연결될 수 있다.

상기의 방법과 조성이 다음과 같은 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1: 공기가 충진된 PEG-PLGA 마이크로스피어의 제조

PEG-PLGA(75:25)(120,000 Da mw) 6.0g이 염화메틸렌 400㎖에 용해된다. 물 6.7㎖가 이 고분자에 가해지고, 고분자/물 혼합액이 버티스(Virtis) 균질기를 사용하여 1분 동안 10,000 RPM으로 균질화된다. 이 용액은 연동성 폄프를 이용하여 20㎖/min의 유속으로 펌프되고, 부치 랩(Bucchi Lab)분무건조기를 이용하여 분무건조된다. 입구온도는 50℃이고 출구온도는 30℃였다. 마이크로스피어 분말이 모아지고 48시간 동안 주변 온도로 동결건조된다. 개수 평균 2 미크론과 용적평균 4.5 미크론 정도를 나타내는 계수측정으로 계산할 때, 입자는 1-10 미크론의 직경 범위를 갖게된다. 스캔닝 전자현미경은 입자가 일반적으로는 평활한 표면형상을 가지고 있으며 때때로 톱니같은 형상을 가진다는 것을 보여주었다. 투과 전자현미경은 입자가 마이크로캡슐류의 입자화와 스폰지류의 입자화의 혼합이라는 것을 보여주었다.

실시예 2: 공기가 충전된 PEG-PLGA 마이크로스피어의 제조

PEG-PLGA(75:25)(120,000 Da mw) 7.1g이 메틸렌클로라이드 320㎖에 용해된다. 0.74 g/㎖의 초산 암모니아 11㎖가 이 고분자에 가해지고, 고분자/초산 암모니아 혼합액이 버티스(Virtis) 균질기를 사용하여 1분 동안 10,000 RPM으로 균질화된다. 이 용액은 연동성 폄프를 이용하여 20㎖/min의 유속으로 펌프되고, 부치 랩(Bucchi Lab)분무건조기를 이용하여 분무건조된다. 입구 온도는 32℃이고 출구온도는 19℃였다. 마이크로스피어 분말이 모아지고 48시간 동안 주변 온도로 동결건조된다. 개수 평균 1.8 미크론과 용적평균 5.1 미크론 정도를 나타내는 계수측정으로 계산할 때, 입자는 1-10 미크론의 직경 범위를 갖게된다. 스캔닝 전자현미경은, 입자가 일반적으로는 평활한 표면형상을 가지고 있으며 때때로 톱니같은 형상을 가진다는 것을 보여주었다.

실시예 3: 옥타플루오로프로판이 충전된 PEG-PLGA 마이크로스피어의 제조

실시예 2에 따라 제조된 마이크로스피어가 54㎎/㎖의 만니톨과 0.5% PLURONIC^TMF127 에 분산된다. 분산된 것은 5㎖ 바이알(vial)로 분배된다. 이 바이알은 -80℃로 동결되고 밤새 동결건조된다.

실시예 4: 옥타플루오로프로판이 충전된 PLGA 마이크로스피어의 제조

PLGA(75:25)(120,000 Da mw) 7.4g이 염화메틸렌 360㎖에 용해된다. 0.74 g/㎖의 초산 암모니아 7.3㎖가 이 고분자에 가해지고, 고분자/초산 암모니아 혼합액이 버티스(Virtis) 균질기를 사용하여 1분 동안 16,000 RPM으로 균질화된다. 이 용액은 연동성 폄프를 이용하여 20㎖/min의 유속으로 펌프되고, 부치 랩(Bucchi Lab)분무건조기를 이용하여 분무건조된다. 입구 온도는 32℃이고 출구온도는 20℃였다. 마이크로스피어 분말이 모아지고 48시간 동안 주변 온도로 동결건조된다. 개수 평균 2.0 미크론과 용적평균 5.2 미크론 정도를 나타내는 계수측정으로 계산할 때, 입자는 1-10 미크론의 직경 범위를 갖게된다. 스캔닝 전자현미경은, 입자가 일반적으로는 평활한 표면형상을 가지고 있으며 때때로 톱니같은 형상을 가진다는 것을 보여주었다. 실시예 2에서 제조된 마이크로스피어가 54㎎/㎖의 만니톨과 0.5% PLURONIC^TMF127 에 분산된다. 분산된 것은 5㎖ 바이알로 분배된다. 이 바이알은 -80℃로 동결되고 밤새 동결건조된다. 이 바이알은 10psig 압력에서 옥타플루오로프로판으로 충전되고 이 가스하에서 계속적으로 3분 동안 정화된다. 이 시점이후에 바이알은 -20℃로 24시간 동안 저장된 다음 사용할 때까지 4℃로 저장된다.

실시예 5: 마이크로캡슐화된 공기의 생체내 평가

수컷 뉴질랜드 레비트(2-2.5㎏)를 밤새 묶어 두었다. 이 동물을 케타민(100 ㎎/㎖, 0.7mL) 과 롬품(rompum)(20 ㎎/㎖, 0.5mL)dm로 마취시켰다. 이 제형은 왼쪽 변연 귀정맥에 설치된 카테터를 통해 약 5초간 정맥주사되었다. 투여후 표준 식염수 1㎖를 카테터에 흘려보냈다. 모든 바이알이 원래대로 재생되기 전에 실온에서 평형화된다. 이 제형은 주사전에 2분 이하로 재생된다. 재생절차는, 바이알에 1mL의 물을 가하고, 대기압으로 평형화시키기 위해 5mL 실린지로 플런저를 밀어냄으로써 바이알에 가스압을 주고, 실린지 바늘을 뒤로 빼고, 동결건조된 것이 모두 용해되될 때싸지 바이알을 돌려주는 것으로 이루어진다. 심장의 초음파 영상화는, C7-4 고해상 트랜듀서를 구비한 ATL HDI 3000 임상 초음파 영상화 장치로 수행된다. 이 전파강도는 Tls가 0.3 이었고, MI가 0.8 이었다. 프레임 속도는 39Hz, 깊이는 9.7㎝로 고정되고, 영상화는 Map 6으로 진행되고, 동력학적 범위는 55dB 이었다. 영상화는 약제가 주입되기 전, 주입되는 동안 및 주입후에 수행되었다. 심장은 B-모드로 영상화되었고, 기계 셋팅은 가능한 챔버를 울림이 없도록 만들기 위해 조정되었다. 다른 신호가 검출되지 않을 때까지 계속적으로 영상화를 수행하면서, 완벽한 영상이 sVHS 테잎에 기록되었다.

실시예 1에서 제조된 마이크로스피어(Lot # 943-110-1)가 레비트(#13)에 26.2 ㎎/㎏의 양으로 투여되었다. 10초내에, 에코형성 물질의 큰 흐름이 오른쪽 심방으로 유입되고 채워지는 것이 관찰되었다. 이 흐름은 오른쪽 심방을 통과하여 오른쪽 심실에 채워진다. 시각적으로, 두 챔버에서의 강도는 동등한 것으로 나타났다. 좌심실쪽으로 흐른 것은 음파반향성이 관찰되지 않았다. 우심방 및 우심실에서의 향상은 거의 30초간 지속되었다.

실시예 6: 마이크로캡슐화된 과불소화카본 입자의 생체내 평가

실시예 3에서 제조된 마이크로스피어(Lot 952-7-3)가 레비트(#18)에 24 ㎎/㎏의 양으로 투여되었다. 우심실에서의 강도는 좌심실에서의 강도가 증가됨에 따라 증가되었다. 우수한 챔버 혼탁화가 관찰되었다. 2.5분 후, 챔버 강도는 기본선으로 복귀되었다.

실시예 4에서 제조된 마이크로스피어(Lot # 952-49-1)가 레비트(#19)에 22 ㎎/㎏의 양으로 투여되었다. 우심실에서의 강도는 좌심실에서의 강도가 증가됨에 따라 증가되었다. 우수한 챔버 혼탁화가 관찰되었다. 챔버 강도는 2분내에 기본선으로 복귀되었다.

이러한 실시예들은 우수한 챔버혼탁화를 보여준다.

설퍼 헥사플루오라이드(sulfur hexafluoride) 및 헥사플루오로실클로부탄(hexafluorocylclobutane) 같은 다른 불소첨가가스를 가지고 유사한 연구가 이루어지고 있다.

Claims

환자에게 투여된 후 마이크로파티클을 영상화할 수 있는 유효량으로 공기에 불소첨가가스를 포합시키는 것을 포함하여, 합성 고분자성 마이크로파티클의 음파반향성을 향상시키는 것을 포함하는 초음파 영상화의 강화방법.
제 1항에 있어서, 상기 가스는 과불소화카본인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 가스는 CF₄, C₂F₆, C₃F₈, C₄F₈, SF₆, C₂F₄및 C₃F₆으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 가스는 옥타플루오로프로판인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 마이크로캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 내부에 빈 공간을 갖는 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 생체점착성 합성 고분자로부터 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 폴리(하이드록시 산), 폴리언하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 합성 셀룰로오스, 폴리(아크릴 산), 폴리(부틸산), 폴리(발레르 산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 에틸렌 비닐 아세테이트, 그들의 공중합체 및 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
초음파 영상화를 위해 환자에게 투여하는 조성물로서,

내부에 동등한 양의 공기를 함유하고 있는 마이크로파티클과 비교하여, 환자에게 투여후 초음파에 의한 영상화를 강화시키는 불소첨가가스를 그 유효량으로 포합하고 있는 합성 생체적합성 고분자 마이크로파티클과;

이 마이크로파티클을 환자에게 투여하기 위한 약물학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 가스는 과불소화카본인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 가스는 CF₄, C₂F₆, C₃F₈, C₄F₈, SF₆, C₂F₄및 C₃F₆으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 과불소화카본은 옥타플루오로프로판인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 마이크로캡슐인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 내부에 빈 공간을 갖는 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 생체점착성 합성 고분자로부터 형성된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 폴리(하이드록시 산) 이외에 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(젖산-코-글리콜라이드) 공중합체, 폴리언하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 합성 셀룰로오스, 폴리아크릴 산, 폴리(부틸산), 폴리(발레르 산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 에틸렌 비닐 아세테이트, 그들의 공중합체 및 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 조성물.
강화된 음파반향성을 갖는 생체적합성 고분자로 형성된 마이크로파티클의 제조방법으로,

상기 마이크로파티클은 생체적합성 고분자용액에 휘발성 염을 유효량으로 포합시킨 다음, 용매와 휘발성 염을 제거하여 기공성 마이크로파티클을 형성함으로써 만들어지는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 마이크로캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 내부에 빈 공간을 갖는 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 생체점착성 합성 고분자로부터 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 폴리(하이드록시 산), 폴리언하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그들의 공중합체, 합성 셀룰로오스, 폴리아크릴 산, 폴리(부틸산), 폴리(발레르 산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 에틸렌 비닐 아세테이트, 그들의 공중합체 및 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 합성 고분자로 형성된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 17항 있어서, 상기 휘발성 염은 암모늄 비카보네이트, 초산 암모늄, 염화암모늄, 안식향산 암모늄 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 휘발성 염은 0.01 내지 75 용량 대 중량%의 비율로 상기 고분자용액에 포합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 휘발성 염은 수용액에 용해되고, 고분자용액으로 유화되어 이 고분자내에 기공형성 제제의 물방울을 만든 다음에, 분무건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서, 고분자가 침전된 후 침전된 고분자를 동결하고 동결건조시켜 기공형성 제제를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 17항에 있어서, 불소첨가가스를 상기 기공성 마이크로파티클에 함유시키는 것을 추가로 포함하는 방법.