CN106074447B - 壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，包括：取N‑柠檬酸化壳聚糖‑g‑聚乙二醇单甲醚、无水柠檬酸、N‑(2羟乙基)乙二胺，均分散于聚乙二醇400和去离子水的混合溶液中，进行反应，将反应后的产物用水透析，然后干燥，得到N‑柠檬酸化壳聚糖‑g‑聚乙二醇单甲醚聚合物点；将阿霉素分散于二氯甲烷中，将上述制备的聚合物点溶于醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加聚合物点溶液，滴加氨水调节pH至中性，超声处理后静置分液，将水相离心，所得沉淀进行干燥。本发明制备的载药微球具有较好的荧光特性，无毒，粒径分布均匀并可对药物进行包裹，有良好的示踪和缓释效果。

Description

壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法
技术领域
本发明属于药物和药剂学领域，更具体地是涉及一种壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康和生命的一种疾病。化疗、手术、放疗是癌症治疗的三大主要手段，然而，传统的抗癌药物水溶性差、生物利用度低、治疗效率低，采用生物相容性好的两亲性药物载体对抗癌药物进行包裹可以大大提高药物的亲水性，提高其利用度，延长血液循环时间，所以近年来纳米载药系统成为研究的热点。
壳聚糖是唯一的天然阳离子氨基多糖，有良好的生物相容性、生物降解性、低毒，其重复的糖单元上的羟基和氨基具有活泼的化学性质，可以对壳聚糖进行化学改性来应用于药物制剂领域。在纳米递药系统方面，PEG能够在微粒表面形成亲水性保护层，避免微粒被体内网状内皮系统识别和吞噬，从而延长药物在血液中的循环时间，达到长循环的目的。当两亲性壳聚糖的浓度超过临界胶束浓度时可自发地聚集形成胶束，利用这一性质，可以将疏水性抗肿瘤药物包载于胶束的疏水内核改善其亲水性能，提高利用度，目前已经有大量文献报道两亲性壳聚糖可以应用于抗癌药物载体。
若赋予两亲性壳聚糖其荧光特性作为药物载体还可以对药物进行示踪，目前主要有两种方法：将两亲性壳聚糖接枝荧光有机小分子，或者包裹半导体量子点来达到荧光示踪的效果，但是接枝小分子荧光分子以及半导体量子点均存在潜在的毒性。所以本发明将两亲性壳聚糖衍生物接枝柠檬酸，然后再碳化得到一种复合型荧光碳点材料，具有较好的荧光特性，而且无毒，反应条件温和，并可以对抗肿瘤药物阿霉素进行包裹，有良好的缓释和示踪的效果。
发明内容
本发明的一个目的是解决接枝小分子荧光分子以及半导体量子点均存在潜在的毒性的问题，并提供一种无毒且可对抗肿瘤药物进行包裹，有良好的缓释和示踪效果的载药微球的制备方法。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：取N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚、无水柠檬酸、N-(2羟乙基)乙二胺，均分散于聚乙二醇400和去离子水的混合溶液中，进行反应，将反应后的产物用水透析，然后干燥，得到N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点；
步骤2：将阿霉素分散于二氯甲烷中，将上述制备的N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点溶于醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点溶液，之后滴加氨水调节pH至中性，超声处理后静置分液，将水相离心，所得沉淀进行干燥即得壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球。
优选的是，步骤1中的反应温度为180-230℃，反应时间为3-6h。
优选的是，步骤1中，每克N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚需要的柠檬酸质量为0.5-1g，需要的N-(2羟乙基)乙二胺的体积为2-5ml，需要的聚乙二醇400的体积为5-10ml，需要的去离子水的体积为20-32ml。
优选的是，步骤2中将阿霉素分散于二氯甲烷中是采用超声分散，分散时间为2h。
优选的是，步骤2中每毫升二氯甲烷加入5-65μg阿霉素进行分散。
优选的是，步骤2中醋酸水溶液的浓度为1-5％wt。
优选的是，步骤2中超声处理时间为30min。
优选的是，所述N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚的制备方法为：取壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚、柠檬酸、水搅拌6-12h，再加入等摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC与N-羟基丁二酰亚胺NHS，避光搅拌反应48h，将反应后的产物用水透析，干燥得到N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚。
优选的是，每克壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚需要的柠檬酸质量为1-5g，需要的EDC摩尔量为0.02-0.05mol，需要的NHS的摩尔量为0.02-0.05mol，需要的去离子水的体积为50-100ml。
优选的是，干燥方法为冷冻干燥或者真空干燥，透析袋截留分子量为8000-14000Da。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明利用壳聚糖同时作为合成碳点的碳源和钝化剂制备荧光碳点材料，壳聚糖是由一种生物多糖类天然高分子，具有很好的生物相容性和生物可降解性，因此由此制备出来的碳点荧光材料生物相容性好，毒性低；
(2)本发明制备出的载药微球具有较好的荧光特性，而且无毒，反应条件温和，粒径分布均匀并可以对抗肿瘤药物阿霉素进行包裹，有良好的缓释和示踪的效果；
(3)本发明的原料来源广泛，价格低廉，制备方法简单。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1是本发明实施例2制备的药物载体P(CS-g-mPEG-CA)Ds的荧光激发和发射光谱；
图2是本发明实施例2制备的药物载体P(CS-g-mPEG-CA)Ds在不同激发波长下的发射光谱；
图3是本发明实施例2制备的P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的高分辨透射电镜图片；
图4是本发明实施例2制备的P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：
1)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA的合成
将5.0g柠檬酸溶于100ml去离子水中，向其中加入1.0g壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG，搅拌12小时，再加入0.02mol的EDC和0.02mol的NHS，持续搅拌下避光反应48h，将反应后的产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)后冷冻干燥。
(2)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的合成
取0.5g上述制备的不同种CS-g-mPEG-CA于高压反应釜中，分别加入0.5g无水柠檬酸和2ml N-(2羟乙基)乙二胺，使其混合均匀并分散于4ml聚乙二醇400和16ml去离子水的混合溶液中，180℃反应6小时，将反应后产物经去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)，所得透析产物冷冻干燥即得P(CS-g-mPEG-CA)Ds。
(3)P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的制备
将50μg的阿霉素加到10毫升二氯甲烷中超声分散2h，将P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶于1％wt的醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加1ml P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶液，在搅拌下缓慢滴加氨水调节pH至中性，超声处理30分钟后静置分液，将水相在5℃、转速为1000rpm的条件下离心15min，所得沉淀冷冻干燥即得载药微球。
实施例2：
1)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA的合成
将5.0g柠檬酸溶于100ml去离子水中，向其中加入1.0g壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG，搅拌12小时，再加入0.02mol的EDC和0.02mol的NHS，持续搅拌下避光反应48h，将反应所得产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)后冷冻干燥即得CS-g-mPEG-CA。
(2)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的合成
取0.5g上述制备的N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA、0.5g无水柠檬酸和2ml N-(2羟乙基)乙二胺于高压反应釜中，混合均匀后，将其并分散于4ml聚乙二醇400和16ml去离子水的混合溶液中，在180℃下反应3小时，将反应后的产物经去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)，将透析后所得产物冷冻干燥即得P(CS-g-mPEG-CA)Ds。
图1为N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的荧光激发和发射光谱。图2是通过在不同波长(280～420nm，间隔为20nm)的光激发P(CS-g-mPEG-CA)Ds得到的荧光发射图谱，可以发现发射光谱范围大致在400～550nm之间，表现为蓝紫色的荧光，其中激发波长为360～380nm时荧光发射强度最强，在280～360nm时发射强度随激发波长增长而增强，当激发波长超过380nm时荧光发射强度随激发波长增加而减弱。
(3)P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的制备
将150μg阿霉素加到10毫升二氯甲烷中超声分散2h，将P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶于1％wt的醋酸水溶液，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加1ml P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶液，在搅拌下缓慢滴加氨水调节pH至中性，超声处理30分钟后静置分液，将水相于5℃、转速为1000rpm条件下离心15min，所得沉淀冷冻干燥即得载药微球。用电镜扫面载药微球，其照片如图3所示，由图3可以看出该载药微球表面光滑。对所得载药微球进行粒径测试，其结果如图4所示，载药微球的平均粒径为150.8nm且本发明制备的载药微球粒径分布比较均匀，适合作为药物载体。
实施例3：
1)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA的合成
将4.0g柠檬酸溶于100ml去离子水中，向其中加入1.0g壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG，搅拌8小时，再加入0.05mol的EDC和0.05mol的NHS，持续搅拌下避光反应48h，将反应后的产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)后真空干燥即得CS-g-mPEG-CA。
(2)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的合成
取0.5g上述制备的CS-g-mPEG-CA、0.5g无水柠檬酸和1.5ml N-(2羟乙基)乙二胺于高压反应釜中，混合均匀后分散于5ml聚乙二醇400和14ml去离子水的混合溶液中，200℃反应3小时，将反应后的产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)，所得透析产物冷冻干燥即得P(CS-g-mPEG-CA)Ds。
(3)P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX微球的制备
将250μg的阿霉素加到10毫升二氯甲烷中超声分散2h，将P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶于2％wt的醋酸水溶液中，向阿霉素的二氯甲烷分,散液中滴加1ml P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶液，在搅拌下缓慢滴加氨水调节pH至中性，超声处理30分钟后静置分液，将水相在5℃、转速为1000rpm的条件下离心15min，所得沉淀冷冻干燥即得载药微球。
实施例4：
1)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA的合成
将5.0g柠檬酸溶于100ml去离子水中，向其中加入1.0g壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG，搅拌6小时，再加入0.03mol的EDC和0.03mol的NHS，持续搅拌下避光反应48h，将反应后的产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)后冷冻干燥即得CS-g-mPEG-CA。
(2)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的合成
取0.5g上述制备的不同种CS-g-mPEG-CA于高压反应釜中，分别加入0.25g无水柠檬酸和1ml N-(2羟乙基)乙二胺，使其混合均匀并分散于2.5ml聚乙二醇400和10ml去离子水的混合溶液中，230℃反应3小时，将反应后产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)，所得透析产物冷冻干燥即得P(CS-g-mPEG-CA)Ds。
(3)P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的制备
将450μg的阿霉素加到10毫升二氯甲烷中超声分散2h，将P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶于5％wt的醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加1ml P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶液，在搅拌下缓慢滴加氨水调节pH至中性，超声处理30分钟后静置分液，将水相在5℃、转速为1000rpm的条件下离心15min，所得沉淀冷冻干燥即得载药微球。
实施例5：
1)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG-CA的合成
将5.0g柠檬酸溶于100ml去离子水中，向其中加入1.0g壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚CS-g-mPEG，搅拌12小时，再加入0.02mol的EDC和0.02mol的NHS，持续搅拌下避光反应48h，将反应后的产物用去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)后冷冻干燥。
(2)N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点P(CS-g-mPEG-CA)Ds的合成
取0.5g上述制备的不同种CS-g-mPEG-CA于高压反应釜中，分别加入0.5g无水柠檬酸和2ml N-(2羟乙基)乙二胺，使其混合均匀并分散于4ml聚乙二醇400和16ml去离子水的混合溶液中，180℃反应6小时，将反应后产物经去离子水透析3天(所选用透析袋截留分子量为8000-14000)，所得透析产物冷冻干燥即得P(CS-g-mPEG-CA)Ds。
(3)P(CS-g-mPEG-CA)Ds/DOX载药微球的制备
将650μg的阿霉素加到10毫升二氯甲烷中超声分散2h，将P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶于1％wt的醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加1ml P(CS-g-mPEG-CA)Ds溶液，在搅拌下缓慢滴加氨水调节pH至中性，超声处理30分钟后静置分液，将水相在5℃、转速为1000rpm的条件下离心15min，所得沉淀冷冻干燥即得载药微球。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (6)

1.一种壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚、无水柠檬酸、N-(2羟乙基)乙二胺，均分散于聚乙二醇400和去离子水的混合溶液中，在180-230℃下反应3-6h，将反应后的产物用水透析，然后干燥，得到N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点；每克N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚需要的无水柠檬酸质量为0.5-1g，需要的N-(2羟乙基)乙二胺的体积为2-5mL，需要的聚乙二醇400的体积为5-10mL，需要的去离子水的体积为20-32mL；
其中，所述N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚的制备方法为：取壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚、柠檬酸、去离子水搅拌6-12h，再加入等摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC与N-羟基丁二酰亚胺NHS，避光搅拌反应48h，将反应后的产物用水透析，干燥得到N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚；每克壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚需要的柠檬酸质量为1-5g，需要的EDC摩尔量为0.02-0.05mol，需要的NHS的摩尔量为0.02-0.05mol，需要的去离子水的体积为50-100mL；
步骤2：将阿霉素分散于二氯甲烷中，将上述制备的N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点溶于醋酸水溶液中，再向阿霉素的二氯甲烷分散液中滴加N-柠檬酸化壳聚糖-g-聚乙二醇单甲醚聚合物点溶液，之后滴加氨水调节pH至中性，超声处理后静置分液，将水相离心，所得沉淀进行干燥即得壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球。
2.如权利要求1所述的壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，步骤2中将阿霉素分散于二氯甲烷中是采用超声分散，分散时间为2h。
3.如权利要求1所述的壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，步骤2中每毫升二氯甲烷加入5-65μg阿霉素进行分散。
4.如权利要求1所述的壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，步骤2中醋酸水溶液的浓度为1-5％wt。
5.如权利要求1所述的壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，步骤2中超声处理时间为30min。
6.如权利要求1-5任意一项所述的壳聚糖基衍生物聚合物点载药微球的制备方法，其特征在于，干燥方法为冷冻干燥或者真空干燥，透析袋截留分子量为8000-14000Da。
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