CN101137700A - 微粒及医药组合物 - Google Patents
微粒及医药组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101137700A CN101137700A CNA2006800075694A CN200680007569A CN101137700A CN 101137700 A CN101137700 A CN 101137700A CN A2006800075694 A CNA2006800075694 A CN A2006800075694A CN 200680007569 A CN200680007569 A CN 200680007569A CN 101137700 A CN101137700 A CN 101137700A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- particulate
- acid
- poly
- amphipathic nature
- nature polyalcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2323/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers
- C08J2323/02—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers not modified by chemical after treatment
- C08J2323/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C08J2323/06—Polyethene
Abstract
本发明的微粒含有两亲性聚合物,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,疏水性外层键合有表面改性剂。本发明的微粒是在由两亲性聚合物的亲水性片段形成的内核中有效地包封有亲水性且分子量大的蛋白质·肽药物、核酸药物等、并适合于促进在生物体内的稳定化或吸收的微粒。
Description
技术领域
本发明涉及有效地运送生理活性物质、药物、造影剂、基因等的微粒及医药组合物。本发明涉及作为所谓给药系统(Drug DeliverySystem)的微粒及医药组合物。更详细而言,本发明涉及有效地包封例如亲水性且分子量大的蛋白质·肽药物、核酸药物等的微粒及医药组合物。
背景技术
人们正在开发将药物封入微粒的微粒制剂,并研究将其用作药物的载体。该微粒被称为微粒(microparticle)、微球(microsphere)、微胶囊、纳米粒(nanoparticle)或纳米球(nanosphere)等。
但是,通常使用的微粒即由生物分解性聚合物形成的微粒或高分子胶团(micelle)中,通常应包封药物的隔室(compartment)是疏水环境,将亲水性药物封入微粒内的效率低。另一方面,由脂质体等脂质形成的微粒的药物封入效率低,难以缓慢释放包封的药物。特别是难以在保持生理活性的状态下将亲水性且分子量大的蛋白质·肽药物封入该微粒中。
但是,存在蛋白质·肽药物或核酸药物等被存在于生物体内的分解酶水解的问题。要求通过将蛋白质·肽药物封入微粒的内部进行微粒制剂化,避免被酶分解,在生物体内进行稳定化。另外,如Florence等使用未包封药物的微粒的试验所示,粒径越小,越能促进在肠道中的吸收(参见非专利文献1)。期待通过将蛋白质·肽药物或核酸药物等封入极微小的微粒中,适用于伴有疼痛的注射以外的给药方法。
为了解决上述课题,作为封入了蛋白质·肽药物等亲水性药物的微粒,提出了在添加有两亲性聚合物(amphiphilic polymer)的有机溶剂中加入亲水性药物的水溶液,形成反胶束(reverse micelle)后、形成微粒的方法(专利文献1,2)。
专利文献1中记载了下述微粒:使用具有作为疏水性片段的生物体内分解性聚合物和作为亲水性片段的聚氨基酸的两亲性嵌段共聚物形成反胶束,内部为亲水环境,外层具有疏水性。但是,已知聚氨基酸经常显示强抗原性。选择蛋白质作为包封的药物时,大部分能形成亲水性片段的聚氨基酸具有电荷,如果使用具有电荷的聚合物,则蛋白质的生理活性被破坏。另外,聚氨基酸由氨基酸N-羧基酸酐单体聚合时,存在聚合必须在脱水条件下进行等不足。
专利文献2公开了含有功能性物质被包封在嵌段聚合物中的粒子的化妆剂或清洗剂,其中,所述粒子是使用乙烯基醚类两亲性嵌段共聚物形成反胶束、且内部为亲水环境、外层具有疏水性的微粒。由于乙烯基醚类的两亲性嵌段共聚物不具有生物分解性,故该微粒无法适用于通过注射或经口给药等对生物体内给药。另外,由于该微粒是外层疏水的微粒,故难以将该微粒制成适合生物体内给药的水性分散体。
专利文献1:特开平11-269097号公报
专利文献2:特开2004-18438号公报
非专利文献1:P.U.Jani及其他3人,“大鼠的消化道粘膜对纳米粒子的摄取:定量法及粒子粒径依赖性”(Nanoparticle uptake by the ratgastrointestinal mucosa:quantitation and particle size dependency)、药学与药理学杂志(Journalof Pharmacy and Pharmacology)、1990年,第42卷,第12号,p.821-826。
发明内容
本发明的第1发明具有下述构成。
一种微粒,含有两亲性聚合物,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,疏水性外层键合有表面改性剂。
本发明的第2发明具有以下构成。
一种微粒,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,其中,
(A)两亲性聚合物的疏水性片段含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种,并且,
(B)两亲性聚合物的亲水性片段含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷或多糖类中的任一种。
附图说明
图1表示封入了辣根过氧化物酶的由聚乙二醇-聚(ε-己内酯)形成的微粒的粒径分布的例子。
图2表示依赖于表面改性剂添加浓度的微粒的粒径变化状态。
图3是依赖于两亲性嵌段共聚物的聚(ε-己内酯)分子量的粒径变化。
图4表示在各种条件下封入微粒的药剂胰岛素的包封率。
图5表示在生理条件下蛋白质从微粒缓释的行为。
图6表示依赖于表面改性剂添加浓度的微粒的粒径变化状态。
图7表示包封胰岛素的微粒通过小鼠皮下给药产生的血中葡萄糖浓度变化。
具体实施方式
首先,说明本发明的第1发明。
本发明的第1发明是一种微粒,含有两亲性聚合物,由内核及疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,该疏水性外层键合有表面改性剂。
本发明的两亲性聚合物由至少2种以上的片段构成,其中,至少1种以上片段是亲水性的,并且,至少1种以上片段是疏水性的。此处,所谓亲水性是指任意片段对水的溶解度高于其他片段时,称该片段是亲水性的。亲水片段优选可溶于水,即使是难溶的,只要与其他片段相比,对水的溶解度高即可。另外,所谓疏水性是指任意片段对水的溶解度比其他片段低时,称该片段是疏水性的。疏水性片段优选不溶于水,即使是可溶的,只要与其他片段相比,对水的溶解度低即可。
本发明的微粒优选两亲性聚合物的亲水性片段为生物体适合性高分子。本发明中,所谓生物体适合性高分子是指给与生物体时不具有显著的有害影响的高分子,较具体而言,是指经口给与大鼠该高分子时的LD50为2,000mg/kg以上的高分子。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段没有特别限定。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段优选含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段较优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段优选含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种的类似物。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段较优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种的类似物。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段优选含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种的共聚物。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段较优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种的共聚物。
本发明微粒的两亲性聚合物的亲水性片段中,作为聚氨基酸,例如可以举出聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚酪氨酸、聚组氨酸、聚半胱氨酸、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺。另外,作为多糖类,可以举出纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、结冷胶(Gellan Gum)、藻酸、透明质酸、茁酶多糖或葡聚糖。
两亲性聚合物亲水性片段的分子量优选为50,000以下,较优选为5,000以下。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段没有特别限定。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段优选含有聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚醚、聚乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段较优选为聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚醚、聚乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段优选含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种的类似物。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段较优选为脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种的类似物。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段中,作为聚酯,从下述的生物分解性等观点考虑优选为脂肪族聚酯,作为聚醚,特别优选为聚丙二醇等聚亚烷基二醇。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段,具体地可以举出聚乙醇酸、聚乳酸、聚(2-羟基丁酸)、聚(2-羟基戊酸)、聚(2-羟基己酸)、聚(2-羟基癸酸)、聚(苹果酸)、聚(柠檬酸)、聚苄酯苹果酸内酯(benzyl malolactonate)、聚苹果酸苄基酯、聚{3-〔(苄氧基羰基)甲基〕-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮}}、聚(β-丙内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(ε-己内酯)、聚(N-苄氧基羰基-L-丝氨酸-β-内酯)、聚〔1,3-双(对羧基苯氧基)甲烷〕、聚(对苯二甲酸-癸二酸酐)、聚{3,9-双(亚乙基-2,4,8,10-四氧螺〔5,5〕十一烷-1,6-己二醇)、聚-α-氰基丙烯酸异丁酯、聚环氧丙烷、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯基乙酸、聚硅氧烷、聚丙氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚缬氨酸、聚脯氨酸、聚苯丙氨酸、聚甲硫氨酸或上述高分子化合物的衍生物以及共聚物。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段优选为生物体适合性高分子。本发明中,所谓生物体适合性高分子是指给与生物体时没有显著的有害影响的高分子,较具体而言,将该高分子经口给与大鼠时的LD50为2,000mg/kg以上。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段优选给与生物体时不具有显著的有害影响的疏水性片段,较优选为生物分解性高分子。本发明中,所谓生物分解性高分子是指给与生物体后,该高分子代谢而低分子化,能被排泄到体外。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段优选含有聚(ε-己内酯)、聚乳酸、或聚乙醇酸中的任一种。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段较优选为聚(ε-己内酯)、聚乳酸、或聚乙醇酸中的任一种。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段也优选为聚(乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸-ε-己内酯)等的共聚物。
本发明微粒的两亲性聚合物的疏水性片段的分子量优选为1000~100,000。
本发明的两亲性聚合物的结构没有特别限定,优选为具有嵌段型、接枝型、支化型中任一种结构的共聚物。为嵌段型时,亲水性片段/疏水性片段(A/B)的排列特别优选为AB型、ABA型、BAB型。为三成分以上的嵌段共聚物时,可以共存多个成分的亲水性片段或疏水性片段。另外,为接枝型时,优选亲水性片段、疏水性片段中的任一种成为主链,另一种成为接枝链。
本发明的两亲性聚合物的疏水性片段的平均分子量相对于亲水性片段的平均分子量的值优选为0.1倍~10倍,更优选为2倍~7倍。
本发明的微粒的平均粒径优选为25~5000纳米,更优选为50~1000纳米,较优选为150纳米以下。关于粒子的平均粒径,只要使用激光散射型粒度分布计(例如Microtrac ASVR/Microtrac-HRA(9320-X100)),即可直接获知平均粒径。
本发明的微粒的形状没有特别限定,可以为球状、椭圆状、无定形。
本发明是在含有两亲性聚合物的微粒的疏水性外层键合有表面改性剂的微粒。
本发明的表面改性剂键合在含有两亲性聚合物的微粒的疏水性外层上,该键可以为非共价键,也可以为共价键。非共价键优选疏水相互作用,但可以为静电相互作用、氢键、范德华力,也可以为上述作用复合形成的键。非共价键中,优选含有两亲性聚合物的微粒的疏水性外层与下述表面改性剂的疏水部分通过疏水性的相互作用而键合。此时,微粒的分散介质特别优选水、缓冲液、生理盐水、表面改性剂水溶液或作为亲水性溶剂的微粒分散体。
本发明的表面改性剂优选以非共价键键合在含有两亲性聚合物的微粒的疏水性外层上。
本发明的表面改性剂优选在含有两亲性聚合物的微粒的疏水性外层形成共价键。共价键较优选键合在两亲性聚合物的疏水性片段的末端或侧链。共价键没有特别限定,可以举出酰胺键、酯键、氨基甲酸酯键、二硫醚键、硫醚键、腙键。
本发明中,表面改性剂可以在微粒形成后键合在表面,也可以使其键合在两亲性聚合物上后形成微粒。
本发明的表面改性剂优选存在于表面改性剂能与存在于溶剂或微粒外部的物质接触的场所。
作为本发明的表面改性剂,优选具有提高微粒的胶体稳定性的性质、给与生物体后影响微粒的体内动态的性质中的任一种或两者的化合物。表面改性剂可以为1种,也可以为多种的混合物。此处所谓提高胶体稳定性是指防止微粒在溶剂中凝集或使其延迟凝集。将微粒给予生物体后,作为影响该微粒体内动态的化合物,没有特别限定,可以举出促进微粒附着在生物学屏障的表面、或促进微粒入侵到该屏障中或促使微粒穿过屏障的化合物。特别优选促使微粒穿过存在于消化道的粘膜、上皮细胞层的化合物。作为影响该微粒的体内动态的化合物,可以为减弱微粒与蛋白质或细胞等存在于生物体内的物质之间的相互作用的化合物。
表面改性剂没有限定,优选为亲水性聚合物。
本发明微粒的表面改性剂中,亲水性聚合物优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸、蛋白质或多糖类中的任一种。
本发明微粒的表面改性剂中,亲水性聚合物优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸、蛋白质或多糖类中的任一种的类似物。
作为该亲水性聚合物的类似物,可以举出用长链烷基等疏水基团部分修饰亲水性聚合物等得到的表面活性剂,但并不限定于此。
本发明微粒的表面改性剂中,亲水性聚合物为聚乙二醇时,优选BASF出售的Pluronic(BASF的注册商标)或同类产品。
作为本发明微粒的表面改性剂的聚氨基酸,优选聚天冬氨酸或聚谷氨酸或它们的类似物。特别优选聚天冬氨酸或聚谷氨酸的一部分导入了长链烷基的类似物。
为了提高粒子的分散性,本发明微粒的表面改性剂的蛋白质优选明胶、酪蛋白或白蛋白。
作为本发明微粒的表面改性剂的多糖类,为了提高粒子的分散性,优选纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、结冷胶、藻酸、透明质酸、茁酶多糖或葡聚糖,特别优选胆固醇化茁酶多糖。
本发明微粒的表面改性剂的多糖类优选纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、结冷胶、藻酸、透明质酸、茁酶多糖或葡聚糖中的任一种的类似物。
本发明中,表面改性剂优选为两亲性化合物。
本发明微粒的表面改性剂中,两亲性化合物优选为脂质。
本发明微粒的表面改性剂中,两亲性化合物优选为表面活性剂。
本发明微粒的表面改性剂中,作为表面活性剂,优选聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油单脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子性活性剂或月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵、硬脂酰基硫酸钠等烷基硫酸盐或卵磷脂。
并且,本发明微粒的表面改性剂优选肽、蛋白质、糖类及其类似物,例如,可以举出靶向抗体或碱性肽。上述肽、蛋白质、糖类特别优选部分修饰长链烷基等疏水基团等得到的类似物或修饰了上述亲水性聚合物或两亲性化合物得到的类似物。
本发明微粒的表面改性剂的键合量优选相对于粒子重量为0.0001%~1%。
接下来,说明本发明的第二发明。
本发明的第二发明是一种微粒,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由该两亲性聚合物的疏水性片段形成,其中,
(A)两亲性聚合物的疏水性片段含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种,并且,
(B)两亲性聚合物的亲水性片段含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷或多糖类中的任一种。
两亲性聚合物特别优选由生物体适合性或生物分解性的片段构成,作为上述两亲性聚合物的亲水性片段/疏水性片段的组合例,优选聚乙二醇/聚(ε-己内酯)、聚乙二醇/聚(乳酸)共聚物、聚乙烯吡咯烷酮/聚(乳酸)、葡聚糖/聚(乳酸)等。
本发明的第二发明中,两亲性聚合物的结构没有特别限定,优选为具有嵌段型、接枝型、支化型中的任一种结构的共聚物。为嵌段型时,亲水性片段/疏水性片段(A/B)的排列特别优选为AB型、ABA型、BAB型。另外,为接枝型时,优选亲水性片段、疏水性片段中的任一种成为主链,另一种成为接枝链。
本发明的第二发明中,作为疏水性片段的平均分子量相对于亲水性片段的平均分子量的值优选为0.1倍~10倍,更优选为2倍~7倍。
另外,本发明的第二发明中,微粒的平均粒径优选为25nm~5μm,较优选为50nm~1000nm。
在第1发明、第2发明中本发明的微粒均可以含有药物。药物可以为1种,也可以混合2种以上。
本发明的微粒优选在由两亲性聚合物的亲水性片段形成的内核中含有药物。
本发明的微粒优选用作含有具有亲水性药物的微粒形成的医药组合物。本发明中的“亲水性药物”是指能分配至粒子的亲水性内核中的药物。作为亲水性药物没有特别限定,可以举出低分子化合物、蛋白质、肽、DNA、RNA、修饰核酸或诊断用的造影成分。含有本发明的微粒的医药组合物优选为亲水性药物含有选自蛋白质、肽、DNA、RNA或修饰核酸中的任一种微粒形成的医药组合物。另外,即使药物为疏水性药物,也可以通过可溶化剂等使其成为水溶性,包含在本发明的微粒中。作为可溶化剂,特别优选环糊精或其类似物。
作为在含有本发明的微粒形成的医药组合物中使用的生理活性蛋白,有肽激素、生理活性蛋白、酶蛋白、抗体等。例如,可以举出副甲状腺激素(PTH)、降钙素、胰岛素、血管紧张素、高血糖素、促胃液激素、生长激素(growth hormone)、催乳素(黄体刺激激素)、促性腺激素(性腺刺激激素)、促甲状腺激素(thyrotropic hormone)、肾上腺皮质刺激激素、黑色素细胞刺激激素、加压素、催产素、促甲状腺激素释放激素、黄体生成激素(LH)、促皮质素、生长激素(Somatotropin)、促甲状腺激素(thyrotropin)(甲状腺刺激激素)、生长激素抑制素(生长激素刺激因子)、丘脑下部激素(GnRH)、G-CSF、红细胞生成素、HGF、EGF、VEGF、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素类、FGF(纤维芽细胞增殖因子)类、BMP(骨形成蛋白)类、超氧化物岐化酶(SOD)、尿激酶、溶菌酶、疫苗等。上述生理活性蛋白可以为天然蛋白或肽,可以为改变了其部分序列的衍生物,也可以为用聚乙二醇或糖链等修饰得到的蛋白。作为核酸,可以为与阳离子性表面活性剂、阳离子性脂质、阳离子性聚合物及它们的类似物复合化得到的物质。
本发明的微粒可以含有除两亲性聚合物及药物以外的物质。
本发明的微粒所含的物质没有特别限定,可以添加对粒子粒径、粒子结构、粒子的稳定性、两亲性聚合物的稳定性、药物的稳定性、药物的生理活性带来影响的物质。
本发明的微粒可以在粒子内核、粒子外层中的任一处存在添加剂。能添加到本发明微粒中的添加剂没有特别限定,可以为缓冲剂、抗氧化剂、盐、聚合物或糖。
含有本发明的微粒的医药组合物可以含有具有缓冲剂、抗氧化剂、盐、聚合物或糖的微粒。
能添加到本发明的微粒中的添加剂例如可以举出水、医药上允许的有机溶剂、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原酸胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、二甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖、作为医药添加剂允许的表面活性剂等。
含有本发明微粒的医药品制剂可以为下述形态:由含有本发明的微粒的医药制剂与药学上允许的添加剂形成的粉末形态,或者由微粒制剂与水等介质的混合物或多糖类、水等介质及该介质以外的药学上允许的基剂的混合物等形成的液体形态,以及将粒子制剂与药学上允许的基剂组合制成固化或半固化的形态。作为固化的形态,优选胶囊剂(例如硬胶囊剂、软胶囊剂等)、颗粒剂、散剂等,作为半固化的形态,优选将微粒分散在水凝胶中的形态或分散在凡士林、聚乙二醇等中的形态。作为水凝胶,特别优选PVA胶、N-异丙基丙烯酰胺凝胶、明胶、琼脂胶、纤维素类水凝胶等。
作为基剂,可以举出作为制剂材料惯用的各种有机或无机物质,例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、溶解助剂、悬浊化剂、等张剂、缓冲剂、无痛化剂、吸收促进剂等。
作为本发明微粒的分散介质,优选使用水、水溶液或水混合性液体,例如,可以使用甘油或聚乙二醇等、或药学上允许的非水溶剂。水溶液可以为非等渗或等渗溶液中的任一种。作为水溶液,可以举出混合水与1种或多种其他成分例如甘油、甘露糖、乙二醇、果糖、木糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或聚乙二醇之类其他多元醇或氯化钠之类电解质配制得到的水溶液。作为非水溶剂,可以举出乙酰基甘油脂肪酸酯、液糖、油酸、橙皮油、还原麦芽糖水饴、柠檬酸三乙酯、高果糖液糖、高葡萄糖水饴、小麦胚芽糖、红花油、红花油脂肪酸、蛇油、聚二甲基硅氧烷、生姜油、大豆卵磷脂、中链脂肪酸三甘油酯、天然维生素E、甘油三乙酸酯、失水山梨醇三油酸酯、胡椒基丁醚、向日葵油、肌醇六磷酸、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基丁基乙醇酸酯、葡萄糖果糖液糖、聚山梨醇酯、水饴、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棉籽油、单油酸失水山梨醇酯、丁酸乙酯、磷酸、柠檬油。
本发明的微粒例如可以通过下述方法制备,所述方法包括(a)使两亲性聚合物溶解在有机溶剂中,边搅拌药物水溶液边将其添加到该聚合物溶液中的工序; (b)将该有机溶剂置换为其他溶剂的工序;(c)使表面改性剂键合在微粒表面的工序,但并不限定于此方法。
有机溶剂优选该两亲性聚合物的疏水性片段可溶且亲水性片段难溶或不溶,但也可以为两片段难溶或两片段可溶中的任一种。另外,作为使表面改性剂键合在由内核和疏水性外层构成的微粒的外层的方法,上述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,疏水性外层由疏水性片段形成,可以在形成微粒后添加表面改性剂,键合在微粒外层,也可以通过冻结干燥等对微粒进行暂时分离后,将分离的微粒添加在含有表面活性剂的分散介质中。
将本发明的微粒用作医药品时,有机溶剂优选为对生物体没有显著影响的有机溶剂。有机溶剂没有特别限定,可以举出乙腈、氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯、乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氢呋喃或它们的混合溶剂。
作为使两亲性聚合物溶解于有机溶剂的方法,可以举出搅拌、加热、超声波处理、透析等,但对其没有特别限定。
本发明微粒的粒径可以通过两亲性聚合物的结构、两亲性聚合物浓度、药物水溶液的添加量、有机溶剂组成、搅拌速度、添加至药物水溶液中的添加剂进行控制。添加剂可以添加到药物水溶液中,也可以添加另外制备的添加剂水溶液,还可以添加至有机溶剂中。
形成微粒后,可以通过蒸发内核水或将形成粒子时的有机溶剂置换为与水相溶的溶剂,除去内核水。形成的微粒能通过冷冻干燥、过滤、离心操作、再沉淀进行回收。
形成粒子用的有机溶剂不适合冷冻干燥等操作时,优选置换为适合冷冻干燥的溶剂,置换溶剂的工序可以通过包括除去溶剂的工序与添加其他溶剂的工序的方法进行。或者,可以简单地将粒子分散液添加至其他溶剂中。作为适合冷冻干燥的溶剂,特别优选二氧杂环己烷、乙酸、叔丁醇、碳酸二甲酯、吗啉、对二甲苯、环己烷等。作为除去溶剂的方法,例如可以举出蒸发、透析、冷冻干燥、离心操作、过滤、再沉淀。
表面改性剂例如可以通过化学键合在该两亲性聚合物的疏水性片段的末端呈递到微粒表面。或者,例如可以由两亲性聚合物形成微粒后,使表面改性剂键合在微粒表面。作为制备微粒后使表面改性剂键合的方法,没有特别限定,可以举出在含有表面改性剂的溶剂中添加微粒的方法。
本发明的微粒优选含有水作为内核的成分之一的微粒,优选通过使微粒的水蒸发制得的微粒。
含有本发明微粒的医药品组合物的给药方法及应用领域没有特别限定,能多方利用。例如,该医药品组合物可以利用经口给药、非经口给药、经肠道给药、经肺给药、局部给药(鼻、皮肤、眼)及体腔给药等给与药剂。
非经口给药时,可以特别举出下述给药方法。
(1)静脉内给药[通过使控制释放作用物质例如肽药剂、细胞增殖抑制剂、免疫刺激剂、发育因子、例如菌落刺激因子(白细胞调整因子)及生长因子等的微粒在血液中循环,从而将肝脏、脾脏或骨髓作为给药目标(靶)]。
(2)肌肉内给药(长期供给作用物质例如肽药剂或激素的储库型(depot)制剂的给与)。
(3)关节内给药(例如治疗关节炎时的抗风湿剂或免疫抑制剂的给与)。
(4)腔内给药(例如用于治疗腹膜或胸膜腔中的癌的细胞增殖抑制剂或肽药剂的给与)。
(5)皮下给药(例如用于治疗皮肤癌的细胞增殖抑制剂的储库型制剂的给与)。
经肠道给药时,应特别考虑下述方案。
(1)维生素的给与。
(2)淋巴液的吸附(例如细胞增殖抑制剂等作用物质引起淋巴节的目标化)。
(3)抗原的供给(例如利用Peyer′s结(Peyer′s Patch)的经口免疫化)。
(4)利用M细胞的肽药剂的摄取。
经肺给药时特别考虑下述方案。
(1)气雾剂或配量气雾剂(微粒制剂的水性分散液的喷雾给药)
(2)该分散液的点滴注入。
局部给药时例如考虑下述方案。
·皮肤科用药剂例如类皮质激素类或防霉剂等的给与。
·作为牙周病治疗药的对牙周袋的给与剂。
·例如β-阻断剂类滴眼剂或眼科用凝胶。
·类似脂质体制剂的化妆品。
根据本发明,可以提高蛋白质在生物体内的稳定性并改善体内动态。根据本发明,能经口或经肠道给与生理活性蛋白质,与现有的注射给药法相比,能简便且温和地对患者进行药物治疗,从根本上改变至今为止的蛋白质制剂的概念,涉及具有划时代的制剂的创制。
皮下注射蛋白质时,通过使用本发明的微粒,能长时间地释放,与现有的给药方法相比,经济性优越,同时能减轻患者的负担。
以下给出实施例,但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1
微粒的制备:
使10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量10,000)溶解于500μL氯仿。将该溶液添加至2mL己烷、氯仿混合溶剂(己烷1.6mL、0.4mL)中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴加10-100μL25wt%的牛血清白蛋白溶液。进一步搅拌5分钟,由此制备微粒。将该微粒分散液在硅晶片上展开后,在真空下使其充分干燥,蒸镀铂,用扫描型电子显微镜(HITACHS-4800)进行观察。
<结果>
观察到了直径数微米~数百微米的微粒。干燥后观察的粒子形状与覆盖有聚合物外层的粒子内存在蛋白质的微粒结构不矛盾。
实施例2
微粒的制备:
使10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量10,000或37,000)加热溶解在2mL乙酸乙酯中。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液边滴加50-200μL辣根过氧化物酶水溶液(1wt%辣根过氧化物酶、9wt%蔗糖、10mM Tris-HCl pH7.4)。进一步搅拌1小时,由此制备微粒。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器,MALVERN INSTRUMENTS),利用动态光散射法进行。所得的数据通过CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
形成了最小数均粒径达到25.1nm的微粒(图1)。z-平均粒径在研究的聚合物浓度范围内,从200nm变化至数微米。
实施例3
微粒的制备:
使10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯)(聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量37,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%辣根过氧化物酶溶液。进一步搅拌1小时后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有各种浓度的Pluronic(BASF的注册商标)F68(PEO-PPO-PEO嵌段聚合物)的磷酸缓冲液(10mL)中。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
在磷酸缓冲液中添加作为表面改性剂的Pluronic(BASF的注册商标)F68(PEO-PPO-PEO嵌段聚合物),由此,形成在粒子表面键合有Pluronic(BASF的注册商标)F68的在水中稳定的微粒。由光散射测定的结果可明确粒径依赖于Pluronic(BASF的注册商标)F68的浓度而变化(图2)。Pluronic(BASF的注册商标)F68为1mg/mL时,粒径约为95nm,随着Pluronic(BASF的注册商标)F68浓度的减少而减少,当为0.002mg/mL时,粒径约为80nm。
实施例4
微粒的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯)(聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量37,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%的胰岛素溶液。进一步搅拌1小时后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有1wt%聚乙烯醇的磷酸缓冲液(10mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水使粒子再分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据通过CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
使用聚乙烯醇作为表面改性剂,配制包封有胰岛素作为药剂的微粒。冷冻干燥后,再分散的微粒的平均粒径为121nm。
实施例5
微粒的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯)(聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量5,000、10,000、16,300、24,500、37,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%的胰岛素溶液。进一步搅拌1小时后添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有1wt%聚乙烯醇的磷酸缓冲液(10mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水,使粒子再分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
粒子粒径随着两亲性嵌段共聚物的聚(ε-己内酯)片段分子量变化,从130nm变化至180nm(图3)。
实施例6
微粒的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(乳酸)-聚乙二醇(聚乙二醇的分子量23,000、聚(乳酸)的分子量20,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%的辣根过氧化物酶溶液。进一步搅拌1小时后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有1wt%聚乙烯醇的磷酸缓冲液(10mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水,使粒子再分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
使用聚乙二醇-聚(乳酸)-聚乙二醇作为两亲性聚合物,制备包封有辣根过氧化物酶的微粒。冷冻干燥后,再分散的微粒的平均粒径为75nm。
实施例7
确定药物包封量:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量37,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%的胰岛素溶液(含有、不含有9wt%蔗糖)。进一步搅拌1小时后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有1wt%表面改性剂Pluronic(BASF的注册商标)F68或聚乙烯醇的磷酸缓冲液(10mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水,使粒子再分散。药物的包封率根据液相色谱法测定及用考马斯亮蓝染色对超滤后的滤液的蛋白质浓度进行定量而确定。
<结果>
药物胰岛素的包封量不随表面改性剂的种类而变化,但根据粒子内有无添加剂而变化(图4)。使用Pluronic(BASF的注册商标)F68、聚乙烯醇时在添加蔗糖时的包封率都为50%,在未添加时都为约80%。
实施例8
药物从微粒中的缓释:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量37,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。边以搅拌速度1,600rpm搅拌该聚合物溶液,边滴入100μL1wt%用荧光素标记的血清白蛋白水溶液。进一步搅拌1小时后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有1wt%表面改性剂聚乙烯醇的磷酸缓冲液(10mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水,使粒子再分散。将试样用磷酸缓冲液(pH7.4)稀释至十分之一,在37℃下进行孵化。在规定的时间采集试样,对释放的蛋白质的量进行定量。
<结果>
可知微粒在生理条件下慢慢分解,慢慢释放出包封的蛋白质(图5)。缓释的时间尺度为从数日~数周的单位。
实施例9
微粒的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量10,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。在该聚合物溶液中滴入100μL10mg/mL的胰岛素溶液,用均化器进行搅拌(15000rpm、5分钟)。搅拌后,添加至20mL二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有500mg的Pluronic(BASF的注册商标)F68的二氧杂环己烷(6mL)中。冷冻干燥试样后,分成8批使其分散在80mL纯水中。用装有分离分子量10万的过滤膜的超滤装置浓缩至10mL后,添加50mL纯水,再次浓缩至5mL。再进行一次浓缩操作后添加纯水至40mL。其后,添加40mL6mg/mL的Pluronic(BASF的注册商标)F68溶液进行冷冻干燥。冷冻干燥后,在所得的粉末状试样中添加水,使其再分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。胰岛素的包封率通过于6N HCl中在105℃下将粒子试样水解22小时后,进行氨基酸分析,对蛋白质质量进行定量从而确定。
<结果>
得到278.2mg粒径为300nm的粒子。根据氨基酸分析得到的胰岛素包封率为25%。
实施例10
微粒的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮-聚(乳酸)(聚乙烯吡咯烷酮的分子量1,700、聚(乳酸)的分子量2,200)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。在该聚合物溶液中滴入100μL10mg/mL的胰岛素溶液,搅拌数秒。然后,添加至10倍量的二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有500mg的Pluronic(BASF的注册商标)F68的二氧杂环己烷(20mL)中。冷冻干燥试样后,添加2mL水,使粒子再分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
再分散后可见沉淀,但通过离心操作除去沉淀后,进行粒径测定时,可知形成了90-130nm的粒子。
实施例11
粒子的制备:
将10mg作为两亲性聚合物的聚乙二醇-聚(ε-己内酯) (聚乙二醇的分子量5,000、聚(ε-己内酯)的分子量10,000)溶解在2mL乙酸乙酯中,配制聚合物溶液。在该聚合物溶液中滴入100μL10mg/mL的胰岛素溶液,用均化器搅拌(15000rpm、5分钟)。搅拌后,添加至20mL二氧杂环己烷中。使溶剂蒸发,浓缩至约2mL后,将该粒子分散液添加至含有各种浓度的Cremophor(BASF的注册商标)EL(聚氧乙烯氢化蓖麻油)的二氧杂环己烷(8mL)。冷冻干燥试样后,添加10mL纯水,用超声波处理使其分散。该微粒的粒径测定使用装置Zetasizer3000HSA(马尔文仪器),利用动态光散射法进行。所得的数据根据CONTIN法及柱形图法进行解析,算出粒径。
<结果>
在纯水中分散后的粒子粒径与Cremophor(BASF的注册商标)EL浓度同时减少,二氧杂环己烷中的Cremophor(BASF的注册商标)EL浓度为1000mg/mL时粒子粒径为61nm(图6)。
实施例12
胰岛素包封粒子的药效持续性:
将按照实施例9的方法配制的包封15μg人胰岛素(WAKO公司)的微粒制剂分散在100μl生理食盐水(大塚制药)中,在禁食12小时的7周龄雄性BALB/c小鼠(体重19~24g)的背部皮下使用29G注射针(泰尔茂(TERUMO)公司)进行给药。(作为比较数据,使用100μl溶解有15μg胰岛素的生理食盐水(大塚制药)。)给药后的动物在分别独立的笼中维持禁食状态,在给药前·及给药后,使用生化学自动分析装置(富士film公司富士DRI-CHEM 3500V)、测定玻片(Slide)(富士film公司GLU-WIII)对通过尾动脉采集的血液经时地测定血液中葡萄糖浓度的变化,计算每2只的血中葡萄糖浓度变化的平均值。
<结果>
与给药前相比,仅给与胰岛素的小鼠的血中葡萄糖浓度在10小时时恢复到80%,与此相对,给与了包封胰岛素的微粒制剂的小鼠维持血中葡萄糖浓度降低,10小时后为40%左右,即使经过23小时后,也保持在给药开始前的70%左右,显示了来自该微粒的缓释性的胰岛素药效持续性(图7)。
产业上的可利用性
本发明的微粒提高亲水性且分子量大的蛋白质·肽药物、核酸药物等在生物体内的稳定性并改善体内动态。能进行生理活性蛋白质的经口或经肠道给药,与现有的注射给药方法相比,能简便且温和地对患者进行药物治疗。注射给药中,也能够实现皮下给药时的缓释、延长血中给药时的血中滞留时间,并能降低注射次数。
含有本发明微粒的医药品制剂可期待持续的药理效果。另外,含有本发明微粒的医药制剂通过对基质形成材料的选择,还能控制药物的释放特性。
Claims (23)
1.一种微粒,含有两亲性聚合物,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,在疏水性外层键合有表面改性剂。
2.如权利要求1所述的微粒,其中,所述表面改性剂为亲水性聚合物。
3.如权利要求2所述的微粒,其中,所述亲水性聚合物为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸、蛋`质或多糖类中的任一种。
4.如权利要求2所述的微粒,其中,所述亲水性聚合物为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸、蛋白质或多糖类中的任一种的类似物。
5.如权利要求3或4所述的微粒,其中,所述聚氨基酸为聚天冬氨酸或聚谷氨酸的类似物。
6.如权利要求3或4所述的微粒,其中,所述蛋白质为明胶、酪蛋白或白蛋白中的任一种。
7.如权利要求3或4所述的微粒,其中,所述多糖类为纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、结冷胶、藻酸、透明质酸、茁酶多糖或葡聚糖中的任一种。
8.如权利要求3或4所述的微粒,其中,所述多糖类为纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、结冷胶、藻酸、透明质酸、茁酶多糖或葡聚糖中的任一种的类似物。
9.如权利要求1所述的微粒,其中,所述表面改性剂为两亲性化合物。
10.如权利要求9所述的微粒,其中,所述两亲性化合物为表面活性剂。
11.如权利要求10所述的微粒,其中,所述表面活性剂为聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油单脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基硫酸盐或卵磷脂中的任一种。
12.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物的亲水性片段含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种。
13.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物的亲水性片段含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、聚氨基酸或多糖类中的任一种的类似物。
14.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物的疏水性片段含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种。
15.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物的疏水性片段含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种的类似物。
16.如权利要求14或15所述的微粒,其中,脂肪族聚酯为聚(ε-己内酯)、聚乳酸或聚乙醇酸。
17.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物的疏水性片段为生物分解性聚合物。
18.如权利要求1所述的微粒,其中,所述两亲性聚合物为具有嵌段结构、接枝结构或支化结构中的任一种结构的共聚物。
19.如权利要求1所述的微粒,平均粒径为50~1000nm。
20.一种微粒,由内核和疏水性外层构成,所述内核由两亲性聚合物的亲水性片段形成,所述疏水性外层由两亲性聚合物的疏水性片段形成,其特征在于,
(A)两亲性聚合物的疏水性片段含有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇、聚氨酯、聚硅氧烷、聚氨基酸或聚酸酐中的任一种,并且,
(B)两亲性聚合物的亲水性片段含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚-1,3-二氧戊环、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱聚合物、聚-1,3,6-三氧杂环己烷或多糖类中的任一种。
21.如权利要求20所述的微粒,平均粒径为25nm~5μm。
22.如权利要求1或20所述的微粒,其中,在由两亲性聚合物的亲水性片段形成的内核中含有药物。
23.一种医药组合物,含有权利要求1或20所述的微粒。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005065619 | 2005-03-09 | ||
JP065619/2005 | 2005-03-09 | ||
JP2005238846 | 2005-08-19 | ||
JP238846/2005 | 2005-08-19 | ||
PCT/JP2006/304236 WO2006095668A1 (ja) | 2005-03-09 | 2006-03-06 | 微粒子および医薬品組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101137700A true CN101137700A (zh) | 2008-03-05 |
CN101137700B CN101137700B (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=36953263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800075694A Expired - Fee Related CN101137700B (zh) | 2005-03-09 | 2006-03-06 | 微粒及医药组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080145432A1 (zh) |
EP (1) | EP1857489A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2006095668A1 (zh) |
KR (1) | KR101243689B1 (zh) |
CN (1) | CN101137700B (zh) |
AU (1) | AU2006221448B2 (zh) |
CA (1) | CA2600085A1 (zh) |
WO (1) | WO2006095668A1 (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103881110A (zh) * | 2014-04-11 | 2014-06-25 | 山东理工大学 | 一种聚肽-聚对二氧环己酮-聚乙烯吡咯烷酮双接枝共聚物的制备方法 |
CN104507458A (zh) * | 2012-06-20 | 2015-04-08 | 弗兰克·古 | 粘膜粘合剂纳米颗粒递送系统 |
CN105017537A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 北京化工大学 | 一种明胶/聚酯共聚复合生物材料及其制备方法 |
CN108822562A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-11-16 | 江苏澳特丝生物科技有限公司 | 一种双亲嵌段共聚物包裹的蚕丝蛋白的制备方法 |
CN112386712A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-23 | 张洪 | 分子探针及其制备方法和用途 |
CN113248723A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-13 | 康汉医药(广州)有限公司 | 一种蛋白药物缓释制剂的制备方法 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101064901B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2011-09-16 | 나노캐리어 가부시키가이샤 | 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물 |
CN101023119B (zh) | 2004-09-22 | 2010-05-05 | 日本化药株式会社 | 新型嵌段共聚物,胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂 |
AU2006213822B2 (en) | 2005-02-09 | 2011-05-26 | Covidien Lp | Synthetic sealants |
US8044234B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-10-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
CA2628575C (en) | 2005-12-06 | 2014-07-08 | Tyco Healthcare Group Lp | Biocompatible surgical compositions |
AU2006321912B2 (en) | 2005-12-06 | 2012-07-12 | Covidien Lp | Carbodiimide crosslinking of functionalized polethylene glycols |
JP5088894B2 (ja) | 2005-12-06 | 2012-12-05 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 生体適合性組織封止剤および接着剤 |
EP1960447A4 (en) | 2005-12-08 | 2010-12-01 | Tyco Healthcare | BIOCOMPATIBLE SURGICAL COMPOSITIONS |
JP5249016B2 (ja) | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
US20090311329A1 (en) * | 2006-04-20 | 2009-12-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Casein micelles for nanoencapsulation of hydrophobic compounds |
KR20090009241A (ko) | 2006-05-18 | 2009-01-22 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 포도필로톡신류의 고분자 결합체 |
US20090239782A1 (en) * | 2006-10-03 | 2009-09-24 | Masaharu Nakamura | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
EP2080779B1 (en) * | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
EP2090607B1 (en) | 2006-11-08 | 2015-05-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
KR101351680B1 (ko) | 2007-03-22 | 2014-01-15 | 주식회사 엘지생활건강 | 마이크로 캡슐,그 제조방법 및 마이크로 캡슐을 포함하는기능성 조성물 |
JP5349318B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
JP2011500916A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | エージェンシー フォー サイエンス, テクノロジー アンド リサーチ | 親水性と疎水性のバランスがとれた水溶性蛍光物質 |
EP2252269A1 (en) * | 2008-02-11 | 2010-11-24 | Technion Research and Development Foundation, Ltd. | Casein particles encapsulating therapeutically active agents and uses thereof |
US8871276B2 (en) | 2008-02-11 | 2014-10-28 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents |
US8865222B2 (en) * | 2008-02-11 | 2014-10-21 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Beta-casein assemblies for enrichment of food and beverages and methods of preparation thereof |
WO2009101613A1 (en) * | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents |
RU2490009C2 (ru) * | 2008-02-22 | 2013-08-20 | Торэй Индастриз, Инк. | Микрочастица и ее фармацевтическая композиция |
EP2258397B1 (en) * | 2008-03-18 | 2017-10-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of physiologically active substance |
US8263704B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-09-11 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
WO2009136572A1 (ja) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
US20100009007A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Baxter International Inc. | Non-covalent modification of microparticles and process of preparing same |
US9173840B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-11-03 | Northeastern University | Multifunctional self-assembling polymeric nanosystems |
PT2402032T (pt) | 2009-02-27 | 2019-11-19 | Toray Industries | Composição imunogénica |
EP2431403B1 (en) | 2009-05-15 | 2016-09-28 | Nipponkayaku Kabushikikaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
GB201006096D0 (en) * | 2010-04-13 | 2010-05-26 | Alligator Bioscience Ab | Novel compositions and uses thereof |
KR101843385B1 (ko) | 2010-08-26 | 2018-03-29 | 도레이 카부시키가이샤 | 면역원성 조성물 |
JP5856069B2 (ja) | 2010-11-17 | 2016-02-09 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
RU2623426C2 (ru) | 2011-09-11 | 2017-06-26 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Способ получения блок-сополимера |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US20130316001A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
JP6360039B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法 |
US9878000B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-01-30 | University Of Waterloo | Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof |
CN105121163B (zh) * | 2013-03-15 | 2017-07-18 | 东丽株式会社 | 使用了聚乳酸系树脂的层叠膜 |
WO2015048515A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of preparation of biodegradable nanoparticles with recognition characteristics |
WO2015200054A2 (en) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | The Trustees Of Princeton University | Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents |
US20180264119A1 (en) * | 2015-09-16 | 2018-09-20 | Shimadzu Corporation | Nanoparticles and method for producing same |
AU2016378743A1 (en) | 2015-12-22 | 2018-08-02 | The Trustees Of Princeton University | Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents |
US11174288B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-11-16 | Northeastern University | Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria |
WO2019055539A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Prudhomme Robert K | CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME |
US11731099B2 (en) | 2018-07-20 | 2023-08-22 | The Trustees Of Princeton University | Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation |
US20210403660A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | Fujifilm Business Innovation Corp. | Biodegradable resin particle |
CN112972761A (zh) * | 2021-02-09 | 2021-06-18 | 长春圣博玛生物材料有限公司 | 一种可注射填充剂及注射液 |
CN113087929B (zh) * | 2021-03-08 | 2021-12-03 | 华中科技大学 | 一种氢键超分子聚合物纳米颗粒及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
WO1996020698A2 (en) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
WO1996033233A1 (fr) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Kazunori Kataoka | Copolymeres en blocs heterotelecheliques et procede de production |
US5702717A (en) | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
JPH11269097A (ja) * | 1998-01-20 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規な微粒子、その製造法および用途 |
GB9811059D0 (en) | 1998-05-23 | 1998-07-22 | Univ Strathclyde | Polyamino acid vesicles |
US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
CN1434730A (zh) * | 1999-11-04 | 2003-08-06 | 片冈一则 | 作为单层或层合表面的聚合物胶束 |
US6916488B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | Biocure, Inc. | Amphiphilic polymeric vesicles |
US20050003016A1 (en) | 1999-12-14 | 2005-01-06 | Discher Dennis E. | Controlled release polymersomes |
US7226616B2 (en) * | 2001-07-14 | 2007-06-05 | Samyang Corporation | Positively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with negatively charged drug |
JP2004018438A (ja) | 2002-06-14 | 2004-01-22 | Canon Inc | 化粧剤および洗浄剤 |
JP2004175795A (ja) * | 2002-11-13 | 2004-06-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 薬物の放出性に優れた医薬組成物 |
-
2006
- 2006-03-06 CA CA002600085A patent/CA2600085A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-06 US US11/885,850 patent/US20080145432A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-06 KR KR1020077019979A patent/KR101243689B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-03-06 AU AU2006221448A patent/AU2006221448B2/en not_active Ceased
- 2006-03-06 JP JP2007507091A patent/JPWO2006095668A1/ja active Pending
- 2006-03-06 CN CN2006800075694A patent/CN101137700B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-06 EP EP06728655A patent/EP1857489A4/en not_active Withdrawn
- 2006-03-06 WO PCT/JP2006/304236 patent/WO2006095668A1/ja active Application Filing
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104507458A (zh) * | 2012-06-20 | 2015-04-08 | 弗兰克·古 | 粘膜粘合剂纳米颗粒递送系统 |
CN104507458B (zh) * | 2012-06-20 | 2018-05-22 | 滑铁卢大学 | 粘膜粘合剂纳米颗粒递送系统 |
CN103881110A (zh) * | 2014-04-11 | 2014-06-25 | 山东理工大学 | 一种聚肽-聚对二氧环己酮-聚乙烯吡咯烷酮双接枝共聚物的制备方法 |
CN103881110B (zh) * | 2014-04-11 | 2016-01-27 | 山东理工大学 | 一种聚肽-聚对二氧环己酮-聚乙烯吡咯烷酮双接枝共聚物的制备方法 |
CN105017537A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 北京化工大学 | 一种明胶/聚酯共聚复合生物材料及其制备方法 |
CN105017537B (zh) * | 2014-04-30 | 2017-08-25 | 北京化工大学 | 一种明胶/聚酯共聚复合生物材料及其制备方法 |
CN108822562A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-11-16 | 江苏澳特丝生物科技有限公司 | 一种双亲嵌段共聚物包裹的蚕丝蛋白的制备方法 |
CN112386712A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-23 | 张洪 | 分子探针及其制备方法和用途 |
CN112386712B (zh) * | 2020-11-09 | 2022-08-30 | 张洪 | 分子探针及其制备方法和用途 |
CN113248723A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-13 | 康汉医药(广州)有限公司 | 一种蛋白药物缓释制剂的制备方法 |
CN113248723B (zh) * | 2021-04-13 | 2023-06-02 | 康汉医药(广州)有限公司 | 一种蛋白药物缓释制剂的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006095668A1 (ja) | 2006-09-14 |
EP1857489A1 (en) | 2007-11-21 |
US20080145432A1 (en) | 2008-06-19 |
AU2006221448B2 (en) | 2012-03-15 |
AU2006221448A1 (en) | 2006-09-14 |
JPWO2006095668A1 (ja) | 2008-08-14 |
KR101243689B1 (ko) | 2013-03-14 |
CA2600085A1 (en) | 2006-09-14 |
CN101137700B (zh) | 2012-07-18 |
KR20070117564A (ko) | 2007-12-12 |
EP1857489A4 (en) | 2010-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101137700B (zh) | 微粒及医药组合物 | |
Sailaja et al. | Different techniques used for the preparation of nanoparticles using natural polymers and their application | |
Kumar et al. | Nanotechnology as emerging tool for enhancing solubility of poorly water-soluble drugs | |
Panos et al. | New drug delivery systems based on chitosan | |
Sahil et al. | Microsphere: A review | |
Yin et al. | Preparation and evaluation of lectin-conjugated PLGA nanoparticles for oral delivery of thymopentin | |
Jahanshahi et al. | Protein nanoparticle: a unique system as drug delivery vehicles | |
Fonte et al. | Chitosan-coated solid lipid nanoparticles enhance the oral absorption of insulin | |
Zarekar et al. | Nanogel as a novel platform for smart drug delivery system | |
Bhardwaj et al. | Pharmaceutical aspects of polymeric nanoparticles for oral drug delivery | |
CN102327230B (zh) | 一种包裹紫杉烷类药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
CN102066399A (zh) | 形成非免疫原性疏水蛋白纳米颗粒的方法及其用途 | |
CA2729764A1 (en) | Pharmaceutical composition containing surface-coated microparticles | |
Tekade et al. | Thiolated-chitosan: A novel mucoadhesive polymer for better-targeted drug delivery | |
CN102357077B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
Pandey et al. | Biodegradable polymers for potential delivery systems for therapeutics | |
Maria et al. | Synthesis and characterization of pre-activated thiolated chitosan nanoparticles for oral delivery of octreotide | |
Ren et al. | Utilization of PLGA nanoparticles in yeast cell wall particle system for oral targeted delivery of exenatide to improve its hypoglycemic efficacy | |
Patil et al. | Biodegradable nanoparticles: a recent approach and applications | |
JP2008297288A (ja) | 微粒子および製造方法 | |
Çelik et al. | Preparation of superoxide dismutase loaded chitosan microspheres: characterization and release studies | |
Erel-Akbaba et al. | Octaarginine functionalized nanoencapsulated system: In vitro and in vivo evaluation of bFGF loaded formulation for wound healing | |
CN101721375B (zh) | 胰岛素缓释微米球组合物及其制备方法 | |
CN109730966A (zh) | 一种壳寡糖修饰的自携式无载体鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统及其制备方法 | |
CN102357076B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120718 Termination date: 20140306 |