CN112386712B - 分子探针及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针的疏水化改性物，所述疏水化改性物通过对具有结构式(I)的化合物进行疏水化改性而得到，其中至少2个所述末端羟基被疏水性化合物所改性，所述疏水化性化合物通过甲硫氨酸与有机酸反应得到，以所述疏水化改性物的分子总数量计，分子直径为100～200nm的疏水化改性物的比率为总数量的90％以上。

Description

分子探针及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医疗及分子影像学技术领域，具体地说，本发明涉及一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针。

背景技术

计算机断层扫描(computed tomography,CT)作为一种无创成像技术,一直活跃在临床诊断学和基础生物学的前沿领域，具有高效性、高分辨率、适用面广以及价格相对低廉等特点。但因其成像原理的限制,CT很难分辨软组织的微小变化，为了增强软组织的对比度,提高疾病诊断的准确性,CT造影剂应运而生。但是，目前使用的或用于临床前期研究中的易损性动脉斑块检测仍然缺少具有高灵敏度和特异性的CT分子探针。

易损斑块是动脉粥样硬化病变研究的重要内容，其检出和准确评价有利于心血管疾病的早期诊断，对临床的预防和及时干预具有重要意义。易损斑块中存在大量的炎性细胞浸润，如单核细胞、巨噬细胞。

巨噬细胞不仅在免疫系统中而且在许多病理过程中都起着重要作用，包括自身免疫性疾病和动脉粥样硬化(AS)。在动脉粥样硬化的进展中，巨噬细胞进入新生的动脉粥样硬化病变，摄入修饰的脂蛋白颗粒，并产生泡沫细胞。活化的巨噬细胞分泌多种炎性细胞因子，刺激平滑肌细胞增殖，迁移和细胞外基质重塑，这对于形成坏死的脂质核心，薄的纤维帽和易破裂的斑块至关重要。纤维帽破裂会导致三分之二的患者出现急性冠脉综合征。因此，开发一种有效的非侵入性方法来检测斑块相关巨噬细胞的分布，密度和活性可能会在将来改善AS的诊断和特征。

基于斑块的病理生理学机制，有学者提出通过制备脂质体CT造影剂的方式，增强易损斑块中巨噬细胞对CT对比剂的吞噬作用，进而实现易损斑块的鉴别诊断。

2007年，Hyafil等报道通过在惰性珠子存在的条件下研磨相关材料得到含碘原子的纳米分子N1177(Ethyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoatenanoparticles，N1177)作为探针，利用CT成像显示动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞对其吞噬效果。N1177分子含有3个碘原子，颗粒的平均直径为259nm，体外实验证实能够被巨噬细胞吞噬。兔子静脉注射N1177分子后2小时，动脉硬化斑块中的密度提高13.3HU，而使用传统CT造影剂仅提高4.1HU。N1177纳米颗粒与18F-FDG PET图像结果进行比较，发现之间具有很好的一致性。证明N1177纳米颗粒得到的图像结果是可信的。

以上研究证明了采用纳米分子CT探针进行斑块易损性检测的可行性。然而，N1177分子中仅含3个碘原子，且探针颗粒平均直径为259nm，降低易损斑块检测的灵敏度和特异性。另外，N1177分子探针制作复杂，往往导致效率不高以及成本高昂。

另外，也已经观察到，在体内，静脉注射N1177后，据报道动脉粥样硬化斑块的斑块密度显着增加。此外，N1177增强型CT测量显示，动脉粥样硬化兔的主动脉壁增强明显强于对照兔。虽然N1177粒子的平均直径为259nm，但90％颗粒直径的变化很大：从153nm到408nm。而对于巨噬细胞吞噬，最合适的尺寸是100nm至200nm。

因此，仍然存在一种需求，寻找一种新的材料作为易损性动脉斑块检测CT分子探针，其具有高灵敏度和特异性。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于目前现有技术中的技术现状和不足，本发明首要的问题在于提供一种用于临床前期研究中的易损性动脉斑块检测的具有高灵敏度和特异性的CT分子探针。

进一步，本发明所要解决的问题还在于提供一种上述CT分子探针的制备方法，其具有制备过程简单以及成本不高的优势。

用于解决问题的方案

经过本发明发明人长期的研究，发现根据如下的技术方案，能够解决上述技术问题。

[1].本发明首先提供了一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computedtomography,CT)特异性分子探针的疏水化改性物，其中，所述疏水化改性物通过对具有结构式(I)的化合物进行疏水化改性而得到：

其中，*为标记，其对应位置的羟基表示末端羟基，其中所述疏水化改性中，至少2个所述末端羟基被疏水性化合物所改性，

所述疏水化性化合物通过甲硫氨酸与有机酸反应得到，

以所述疏水化改性物的分子总数量计，分子直径为100～200nm的疏水化改性物的比率为总数量的90％以上。

[2].根据[1]所述的疏水化改性物，其中，所述有机酸为柠檬酸，并且所述疏水性化合物具有如下式(II-1)、(II-2)或(II-3)的结构：

[3].根据[1]或[2]所述的疏水化改性物，其中，所述疏水化改性物包括如下式(III-3)的结构的疏水化改性物：

其中，CDs表示疏水性化合物结构中1个羧基以外的疏水性结构。

[4].根据[3]所述的疏水化改性物，其中，所述具有式(III-3)结构的疏水化改性物的重量为所述疏水化改性物的总重量的80％以上。

[5].进一步，本发明提供了一种根据以上[1]～[4]任一项所述的疏水化改性物的制备方法，其特征在于，包括：

疏水性化合物的制备的步骤，其包括甲硫氨酸与有机酸进行反应；

疏水化改性的步骤，其包括使用所述疏水性化合物与式(I)的化合物进行反应。

[6].此外，本发明还提供了一种根据以上[1]～[3]任一项所述的疏水化改性物用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)的特异性分子探针的用途。

发明的效果

通过上述技术方案的实施，本发明能够获得如下的技术效果：

(1)本发明的分子探针(疏水化改性物分子)中碘原子数提高至6个，并将疏水化改性物分子直径调整到100-200nm，适合作为一种易于制备检测灵敏度高、特异性好的用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT分子探针的材料。

(2)基于本发明的疏水化改性物的分子(显影剂)，对无创检测冠状动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞显示出良好的成像效果；

(3)本发明的疏水化改性物的制备方法简单可控，易于工业化大规模生产。

附图说明

图1：本发明一种实施方案中特异性分子探针的合成路线示意图；

图2-1：显微镜下观察荧光标记分子探针示意图，其中:

图2-1a为碘克沙醇的荧光标记示意图，

图2-1b为疏水化碘克沙醇的荧光标记示意图；

图2-2：荧光显微镜下观察体外巨噬细胞(RAW264.7)吞噬易损性动脉斑块中巨噬细胞的不同类型分子探针示意图；

图3-1，图3-2，图3-3：经高脂饮食建立动脉粥样硬化模型的对兔子进行全身扫描的CT成像示意图(VSP)，其中：

图3-1为VSP注射后立即扫描图，

图3-2为VSP注射后延迟1小时扫描图，

图3-3为VSP注射后延迟2小时扫描图；

图4-1，图4-2，图4-3：动脉粥样硬化模型兔注射不同分子探针后进行全身扫描的CT成像示意图，其中：

图4-1为VSP注射后立即扫描图，

图4-2为VSP注射后延迟2小时扫描图，

图4-3为本发明疏水化碘克沙醇注射后延迟1小时扫描图；

图5-1，图5-2，图5-3：动脉粥样硬化斑块模型兔主动脉壁，肝脏以及心脏的HE染色结果，其中：

图5-1为主动脉壁HE染色结果，

图5-2为肝脏细胞HE染色结果，

图5-3为心肌细胞HE染色结果。

具体实施方式

以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。本发明不限于以下说明的各构成，在发明请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本发明的技术范围中。另外，本说明书中记载的文献全部作为参考文献在本说明书中进行援引。

除非另有定义，本发明所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。

本说明书中，使用“数值A～数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。

本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。

本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方式”、“另一些具体/优选的实施方式”、“一些具体/优选的技术方案”、“另一些具体/优选的技术方案”等是指所描述的与该实施方式有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方式中，并且可存在于其它实施方式中或者可不存在于其它实施方式中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方式中。

本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“包括”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含一系列步骤或单元的过程、方法或系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

<第一方面>

本发明的第一方面中，提供了一种新的用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针的疏水化改性物，其特征在于，所述探针包括对具有结构式(I)的化合物的进行疏水化改性而得到的疏水化改性物：

其中，*为标记，其对应位置的羟基表示末端羟基，其中，疏水化改性中，至少2个所述末端羟基被疏水性化合物所改性。

所述疏水化性化合物通过甲硫氨酸与有机酸反应得到。

以所述疏水化改性物的分子总数量计，分子直径为100～200nm的疏水化改性物的比率为总数量的90％以上。

碘克沙醇是一种非离子型、双体、六碘、水溶性的X线造影剂，其注射使用是已知的，具有如上式(I)的结构。其适用于锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影。其作用原理是结合碘在血管或组织内吸收X射线造成影像显示。本发明利用了碘克沙醇单分子中具有多个碘原子的特点，通过疏水化改性而加以进一步的利用。经过疏水化改性的碘克沙醇分子具有良好的脂溶性，并且随着疏水化改性程度的增加，这种脂溶性也有增加的趋势。优良的脂溶性可以有利地提高改性物在分子探针方面的应用价值。

本发明通过对碘克沙醇末端羟基进行至少部分的疏水化，而得到一种可以用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针的材料。所述疏水化，本发明中指的是上述式(I)结构的末端羟基与疏水性化合物反应的过程。

本发明中，所述疏水性化合物，可以通过甲硫氨酸与有机酸反应得到。所述有机酸，通常在一个分子中具有一个或多个的羧基。在本发明的一些具体的实施方案中，这些有机酸可以选自有机弱酸，优选地，可以为柠檬酸。

甲硫氨酸是一种化学物质，白色薄片状结晶或结晶性粉末，具有如下的化学结构，又称为蛋氨酸(Methionine)：

本发明中，当甲硫氨酸与有机酸反应时，甲硫酸铵中的氨基与所述有机酸的羧基进行酰胺化反应，进而通过酰胺键而连接，进而得到以CDs-COOH表示的疏水性化合物，此时，CDs表示疏水性化合物中1个羧基以外的疏水性结构或疏水性基团。

在本发明的一些优选的实施方案中，甲硫氨酸与柠檬酸反应得到本发明的所述疏水性化合物。甲硫氨酸与柠檬酸的摩尔比例可以为1～3:1，可以得到如下式(II-1)、式(II-2)和/或式(II-3)的结构。

并且，从增加最终疏水化改性物的脂溶性方面考虑，优选为3:1。当3摩尔甲硫氨酸与1摩尔的柠檬酸反应时，可以得到式(II-3)的结构。

在本发明一些具体的实施方案中，以上述式(I)中8个末端羟基中至少2个被疏水化，例如这样疏水化改性物的情况可以包括如下式(III-1)和/或式(III-2)的结构：

另外，在本发明其他一些具体的实施方案中，述式(I)中8个末端羟基中至少2个被疏水化改性的疏水化改性物占全部疏水化改性物总重量的60％以上，优选为80％以上，进一步优选为90％以上。

在本发明一些优选的实施方案中，所述疏水化改性物包括如下式(III-3)的结构：

在本发明式(III-3)所表示的情况下，所有上述式(I)的末端甲基均被疏水化。

在本发明进一步优选的实施方案中，所述具有式(III-3)结构的疏水化改性物占所有疏水化改性物总重量的90％以上，更优选为95％以上。

进一步，关于本发明的疏水化改性物的形态，优选地，作为颗粒状是有利的。具体地，可以在得到和/或纯化本发明的疏水化改性物之后，通过下文所述的干燥的方式得到该疏水化改性物的颗粒。

进一步，通过荧光显微镜而观察这些疏水化改性物的分子直径，在本发明一些具体的实施方案中，这些分子的绝大多数具有100～200nm的直径。更具体而言，这些改性物分子中90％(个数比率)以上的分子的直径在100～200nm是极为有利的。

对于这些改性物的分子的平均直径，本发明并没有特别限制，从作为探针的使用效果方面考虑，可以为80～210nm，优选为120～180nm，进一步优选为150～170nm。

<第二方面>

本发明的第二方面中，提供了上述对式(I)化合物进行末端羟基疏水化的方法。具体而言，所述方法包括：

疏水性化合物的制备的步骤，其包括将甲硫氨酸与有机酸进行反应，以得到所述疏水性化合物；

疏水化改性的步骤，其包括使用所述疏水性化合物与式(I)的化合物进行反应。

(疏水性化合物的制备)

本发明通过甲硫酸铵与有机酸反应而得到所述疏水性化合物，所述有机酸为一元酸或多元酸，优选为柠檬酸。

在本发明一些具体的实施方案中，可以将甲硫氨酸与所述有机酸在溶剂的存在下进行混合反应得到所述疏水性化合物，反应温度可以为室温或者进行加热以保证酰胺化反应能够进行。

所述溶剂，可以为有机溶剂，优选地，可以使用极性溶剂，包括卤化烃类、酰胺类溶剂等。在一些典型的实施方案中，可以使用二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。

另外，对于甲硫氨酸与有机酸的使用比例，没有特别限制，这与有机酸中羧基的数量有关。当有机酸为柠檬酸时，甲硫氨酸与柠檬酸二者的摩尔比例可以为1～3:1，优选为3:1。当3摩尔甲硫氨酸与1摩尔柠檬酸反应时，可以得到如上述式(II-3)的结构。

进一步，通过沉淀、分离等步骤可以分离得到所述疏水性化合物CDs-COOH。

(疏水化改性的步骤)

在得到了上述疏水性化合物CDs-COOH后，使用该疏水性化合物CDs-COOH与碘克沙醇进行末端羟基的疏水化改性反应。对于疏水化的结果，可以借助红外测试和元素分析、核磁、质谱等方式进行测定。所述测试方法可以遵循本领域中通常的测试方法。

对于这样的改性的步骤，可以在溶剂以及任选的脱水剂的存在下进行。所述溶剂可以使用上文所述的极性溶剂，所述脱水剂可以使用亚胺类或吡啶类脱水剂，典型地，可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)和/或二甲基氨基吡啶(DMAP)等。对于疏水性化合物CDs-COOH与碘克沙醇的摩尔比，没有特别限定，但所述疏水性化合物CDs-COOH的摩尔比越大，则意味着碘克沙醇末端羟基被疏水化的比率越高。

在本发明该实施方案中，通过反应条件的控制，尤其是通过提高所述疏水性化合物CDs-COOH摩尔比，使得1分子碘克沙醇中，至少有2个末端羟基被疏水化，优选的，至少有4个末端羟基被疏水化，更优选地，末端羟基实质上被全部疏水化。

在本发明的该实施方案中，得到的疏水化改性物包括可以包括以上式(III-1)、式(III-2)和式(III-3)结构的化合物一种或一种以上。

进一步，本发明两步法得到的疏水化改性物，可以通过后处理以得到干燥的产物。

对于后处理的方式，在本发明一些具体的实施方案中，可以为使用去离子水或蒸馏水或盐溶液进行一次或多次的清洗，之后进行干燥处理。

对于典型的清洗和干燥步骤，可以为将待处理产物用碳酸钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并最终使用去离子水洗涤。洗涤后的产物用无水硫酸镁干燥过夜，蒸发溶剂得到最终产物。

<第三方面>

本发明的第三方面中，提供了一种将上述基于式(I)结构的化合物的疏水化改性物用于造影剂的用途。

更具体而言，可以将所述的疏水化改性物用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)的特异性分子探针。

在本发明的一些具体的实施方案中，可以将经过纯化和干燥后的上述疏水化改性物颗粒可以以溶液、乳液等方式作为造影剂而被注射使用。对于造影剂中可使用的其他成分，没有特别限制，可以配合各种生物学上可接受的辅助成分而使用。

另外，对于上述注射使用时，所述疏水化改性物的浓度，没有特别限定，可以参考本领域常规的浓度范围即可，因为，这实际上与被注射的对象的体重相关，可以根据实际所需剂量而确定注射液的浓度。

实施例

以下，将通过实施例对本发明做出进一步的说明。

实施例1

以碘克沙醇(320mg I/ml，Visipaque,简称VSP，GE Healthcare)用作基础材料，对碘克沙醇分子末端疏水化修饰。

将3.73g(25mmol)蛋氨酸(Sigma Aldrich)和4.80g(25mmol)柠檬酸(SigmaAldrich)溶解在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺比为1:1(Sigma Aldrich)的110ml溶剂中。经过混合搅拌反应得到活性改性试剂。

将80ml二氯甲烷(Sigma Aldrich)，4.74g活性改性试剂，3ml碘克沙醇，4.22g二环己基碳二亚胺(Sigma Aldrich)和0.15g二甲基氨基吡啶(Sigma Aldrich)添加到干燥的100ml圆底粉底液中，然后在室温下搅拌约4h。

反应完成后，将反应产物用20％碳酸钠溶液洗涤3次，然后用饱和氯化钠溶液以及蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥过夜，蒸发溶剂得到最终疏水化改性产物。通过FT-IR光谱分析，可以显示出疏水化均取得了成功。

实施例2

用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT特异性分子探针的疏水化改性碘克沙醇的细胞学验证。

本实施例中采用FITC(Fluorescein isothiocyanate)荧光分子标记特异性分子探针疏水化改性碘克沙醇，通过荧光显微镜(图2-1b)观察探针的大小。结果发现探针的大小均匀一致，探针直径在100-200nm之间。

体外实验，利用RAW264.7细胞系(巨噬细胞系)对本发明CT特异性分子探针进行体外吞噬实验。结果表明RAW264.7细胞对本发明CT特异性分子探针(图2-2的A)的吞噬作用强于对未改性碘克沙醇(Visipaque)的吞噬作用(图2-2的B)。证明本发明CT特异性分子探针有更高的巨噬细胞摄取率。

实施例3

建立兔动脉粥样硬化模型，进行兔主动脉CT血管造影成像(VSP)。

对于新西兰白兔，采用高脂类食物(含有1.5％胆固醇，10％蛋黄粉，5％猪油)，每天更换新饲料。8周后，对兔子进行扫描。按照0.1ml/kg的剂量腿部肌肉注射盐酸赛拉嗪注射液，兔子完全麻醉(瞳孔反射消失)后。采用飞利浦256层CT，扫描范围从兔子头部到尾部，管电压120kV，自动管电流调节，扫描层厚0.625mm，扫描间隔0.625mm，扫描矩阵512×512，螺距1，转速0.33s/周，图像重建采用软组织算法。使用VSP进行CTA扫描，注射对比剂用量参照2ml/KG，注射速率0.5ml/s，采用模拟回顾性心电门控扫描，准直128×0.625，重建层厚0.67mm，连续层面重建间隔，降主动脉、腹主动脉多发非钙化斑块形成，直径约1～2mm(图3-1，3-2，3-3)，建造动脉粥样硬化斑块模型成功。

实施例4

通过成功构建的兔动脉粥样硬化模型，进行兔主动脉CT血管造影成像(VSP/本发明特异性分子探针)。

对于新西兰白兔，采用高脂类食物(含有1.5％胆固醇，10％蛋黄粉，5％猪油)，每天更换新饲料。8周后，成功构建出兔动脉粥样硬化模型。对兔子进行扫描。按照0.1ml/kg的剂量腿部肌肉注射盐酸赛拉嗪注射液，兔子完全麻醉(瞳孔反射消失)后。采用飞利浦256层CT，扫描范围从兔子头部到尾部，管电压120kV，自动管电流调节，扫描层厚0.625mm，扫描间隔0.625mm，扫描矩阵512×512，螺距1，转速0.33s/周，图像重建采用软组织算法。

使用VSP进行CTA扫描，注射对比剂用量参照2ml/KG，注射速率0.5ml/s，采用模拟回顾性心电门控扫描，准直128×0.625，重建层厚0.67mm，连续层面重建间隔，VSP注射后立即动脉期扫描，降主动脉可见斑块，主动脉管腔呈高密度，斑块呈低密度，提示为脂质斑块(图4-1)。VSP注射后延迟2h扫描，主动脉管腔密度下降，降主动脉斑块呈低密度，与主动脉管腔分辨不清(图4-2)。该观察显示从立即注射扫描到延迟2h扫描，显影均不理想。

随后，对该兔子注射本发明的特异性分子探针，用量按照2ml/kg计算，注射速率0.5ml/s，采用之前的扫描方式，探针材料注射后1h，主动脉管腔密度增高，降主动脉斑块呈现更高密度，提示脂质斑块对探针特异性摄取增加，密度增高(图4-3)。证明动脉脂质斑块对探针进行特异性摄取，主动脉腔密度增高，主动脉斑块能够有效的显现出来。

实施例5

处死上述进行主动脉斑块显像的兔子(使用本发明疏水化改性碘克沙醇特异性分子探针的兔子)，获取主动脉壁标本、肝脏标本、心脏标本和肾脏标本。将标本置于10％甲醛溶液中进行固定。石蜡包埋组织，获取组织切片。将切片脱蜡至水后，进行HE染色。结果发现，主动脉壁斑块、肝脏以及心脏中有大量的脂质浸润(图5)。进一步证明兔动脉粥样硬化斑块模型构建成功。

需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本公开应不限于此。

以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

产业上的可利用性

本发明所述的末端羟基疏水化改性的碘克沙醇可以在工业上用于CT造影剂。

Claims (6)

1.一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT特异性分子探针的疏水化改性物，其特征在于，所述疏水化改性物通过对具有结构式(I)的化合物进行疏水化改性而得到：

其中，*为标记，其对应位置的羟基表示末端羟基，其中所述疏水化改性中，至少2个所述末端羟基被疏水性化合物所改性，

所述疏水性化合物通过甲硫氨酸与有机酸反应得到，所述有机酸为柠檬酸，

以所述疏水化改性物的分子总数量计，分子直径为100～200nm的疏水化改性物的比率为总数量的90％以上。

2.根据权利要求1所述的疏水化改性物，其特征在于，所述疏水性化合物具有如下式(II-1)、(II-2)或(II-3)的结构：

。

3.根据权利要求1或2所述的疏水化改性物，其特征在于，所述疏水化改性物包括如下式(III-3)的结构的疏水化改性物：

其中，CDs表示所述疏水性化合物结构中除去1个羧基以外的疏水性结构。

4.根据权利要求3所述的疏水化改性物，其特征在，所述具有式(III-3)结构的疏水化改性物的重量为所述疏水化改性物的总重量的80％以上。

5.一种根据权利要求1～4任一项中所述的疏水化改性物的制备方法，其特征在于，包括：

疏水性化合物的制备的步骤，其包括甲硫氨酸与有机酸进行反应；

疏水化改性的步骤，其包括使用所述疏水性化合物与式(I)的化合物进行反应。

6.根据权利要求1～3任一项所述的疏水化改性物在制备用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT的特异性分子探针中的用途。

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