JPH05506432A - Ｎｍｒ画像化及び分光剤としての↑１↑９ｆ標識化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＲ画像化及び分光剤としての１９Ｆ４４［化合物核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術 は医学診断での使用が増加していることがわかっている。ＮＭＲ画像化、即ちそ れが時々知られているような磁気共鳴画像化（ＭＨＩ）は様々な疾患及び障害の 検出に有用であることが判明した。

ＭＨＩは他の画像化技術よりも優れたいくつかの利点を有している。例えば、コ ンピュータ一連動断層撮影法とは異なり、ＭＨＩは電離放射線を用いず、したが ってより安全であると考えられる。しかも、ＭＲｒは他の一部の画像化法の場合 よりも軟組織に関する情報を多く与えることができる。

これまでに開発されたＮＭＲ技術の大部分は水素核の画像化に基づいていた。し かしながら、他の核もＮＭＲに関して潜在的な利点を与える。１９Ｆが特に興味 ある。

フッ素核はプロトンの場合に次いで強いＮＭＲシグナル強度（高磁気回転比）を 示す。事実上画像化しうるフッ素は人体に天然で存在せず、このためバックグラ ウンドシグナルは存在しない；いかなる検出しうるシグナルも１９Ｆが被験者に 投与された場合のみから現れる。

１９Ｆは安定なアイソトープであって、天然で豊富であり、このためアイソトー プ豊富化の必要性はない。その磁気回転比は水素の場合の約９４％であり、プロ トンを画像化するために考えられた現存装置は１９ｐに関して安価に適合させる ことができる。

１９Ｆ　ＮＭＲは潜在的な利益を有しているが、ＮＭＲ画像化及び分光技術に使 用できる新規かつ改善された１９Ｆ含有剤に関して必要性がある。

本発明はＮＭＲ画像化及び分光剤として使用できる１９Ｆ標識化合物に関する。

本発明の一面において、このような化合物は輸送ポリマー及び１９Ｆ含冑センサ ー部分からなり、１９Ｆ含有センサー部分及び輸送ポリマーを分離するスペーサ 一部分も場合により含んでいてよい。１９Ｆ核はその立体及び電子環境下で変化 に対して非常に敏感であるため、その化合物は異なる組織パラメーター及び細胞 性質を検知するために用いることができる。

輸送ポリマーは多数の置換部位を有するため、更に多くのｌ’ｌＦ含有センサー 部分を結合させて、それによりその化合物により生じるシグナルを更に容易に検 出できるようにしている。ポリマー又は基質はセンサー部分の固定、その標的化 及びその毒性の減少に関して多目的に役立つ。固定機能に関して、結合は微環境 モニターリングのためセンサー部分を基質に結合させておくか又は細胞内モニタ ーリングのためそのセンサーを分離して細胞の内部に到達させるように選択する ことができる。標的機能は基質の特異性に基づいている。その特異性が基質の立 体化学特性に基づいている場合、その特異性は（ａ）両者の原子半径が有効に同 一であるためＨに代わる１９Ｆの置き換え、（ｂ）同様のサイズ及び電気陰性度 のため−ＯＨに代わる１９Ｆの置き換えにより妨げられない。

１９Ｆ含をセンサー部分が結合できる他の基質としては抗体又はその断片、酵素 、レセプター結合剤及び様々な他の生物適合基質がある。

本発明の一態様において、１９Ｆ含有センサー部分は輸送ポリマ〜又は基質に結 合されたスペーサ一部分に結合されている。スペーサ一部分は基質から１９Ｆ原 子を離し、それにより生じるＮＭＲシグナルを高めるために使用できる。スペー サ一部分は好ましくはアミノ基を含み、約１〜１００Ｃ原子の鎖長を有し、場合 により１以上の１９Ｆ原子を含むことができる。適切なスペーサ一部分としては 一部アミン基、ヒドラジン、ヒドラジド、セミカルバジド、ヒドロキシルアミン 又はアミノフェニルを含むアルキル、アルコキシ及びアルカリル炭化水素がある 。

本発明のもう１つの態様において、１９Ｆ含有センサー部分は基質又は輸送ポリ マーに直接結合されている。例えば、代謝上重要な基質は直接フッ素化され、特 定障害の指示薬として用いることができる。

本発明は１９Ｆ磁気共鳴画像化（ＭＲＩ　）又は磁気共鳴合物の有効量を生体に 投与し、しかる後それにより生じる１９Ｆ　ＮＭＲシグナルを検出する。その化 合物は検出しうるＮＭＲシグナルを生じる上で有効な量の１９Ｆを含んでいる。

本発明によるフッ素化化合物は診断及び予知双方の用途を有しており、生理学的 プローブ及び細胞機能リポータ−として役立つ。それらは危険性のある組織を描 き出してかつ病状を特徴付けるだけでなく、治療結果をモニターするためにも用 いることができる。このような化合物に関する具体的な用途としては血管画像化 、腫瘍画像化、アテローム性動脈硬化症における病変の検出、骨転移及び心筋梗 塞がある。検知しうる生理学上重要なパラメーターとしては酸素含有率、温度、 ｐＨ及びＮａ”、Ｃａ、Ｍｇ２＋のようなイオンの濃度がある。

２＋ 様々な輸送ポリマー又は基質が本発明で使用できる。

適切な例としてはデキストランポリマー、アミノデキストラン、シクロデキスト リン、ポリリジン、ポリアスパラギン、様々なサイズのデキストリン含有化合物 、（硫酸デキストラン、ヘパリン及び硫酸ヘパリンのような）高荷電分子、（ヒ アルロン酸又はカルボキシメチルセルロースのような）他の生物適合性多糖、ポ リ酢酸、ポリグリコール酸並びに（フッ素化グルコースと他の糖分子の重合によ り合成された）ポリマーがある。例えば輸送ポリマーがアミノデキストランであ る場合、それは約１００ｄ〜約５００ｋｄの分子量を有することが適切である。

ポリマー自体がフッ素化されている場合、それはポリクローナルもしくはモノク ローナル抗体又はその断片、レセプター結合剤、組織化学剤、酵素、ホルモン、 抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤、タンパク質又は他の様々な生物物質のよう な他の様々な物質に結合させることができる。

適切な１９Ｆ含有センサー部分としては（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ　及びＣＦ　３のよ うな）単純フッ素化アルキル、（ＣＯＣＨ２Ｆ％Ｃ０ＣＨＦ２及びＣ０ＣＦ３の ような）フッ素化アセテート並びにフルオロアニリン（ｐＨ検知に有用）、（フ ルオロアルキルホスホネート、フッ素化ポリアミン、フッ素化ポルフィリン及び それらの金属錯体のような）フッ素化ピロホスフェートアナログ、フッ素化組織 化学剤及びフッ素化ビオチン又はアビジンがある。

本発明によるフッ素化の方法は下記方法の１つによることが適切である。

ポリマーのヒドロキシル基は化学的、酵素的又は化学的及び酵素的方法の組合せ を用いて１９Ｆ原子により置換することができる。部分的ヒドロキシル置換はフ ッ素化剤としてジエチルアミノイオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて実施 できる。

一方、ポリマー上のＣＨＯ基もＤＡＳＴを用いて１９Ｆにより置換することがで きる。

もう１つのオプションとして、ポリマーのヒドロキシル基は例えば： ポリマー−ＯＨ＋Ｃ２Ｆ　５ＣＯＯＣＯＣ２Ｆ　５−ポリマー−０ＣＯＣＦ２Ｃ Ｆ３ ポリマー−ＯＨ＋ＣｌＣ０Ｃ２Ｆ　５−ポリマー−０ＣＯＣＦ２ＣＦ３ ポリマー−ＯＨ＋　ＣＦ　Ｃ００ＣＯＣＦ３−ポリマー−ｏｃｏｃｐ３ポリマー −ＯＨ＋ＣＩＣ０ＣＦ３→ポリマーー０ＣＯＣＦ３のようにエステル化すること ができる。

更に、ヒドロキシル基は過ヨウ素酸のような試薬を用いて酸化し、しかる後１９ Ｆ標識化合物のアミノ基にカップリングさせ、しかる後Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４のよう な試薬で還元してもよい。

ポリマーヒドロキシル基は臭化シアンで活性化し、しかる後フッ素化アミンにカ ップリングさせて、イミノ炭酸エステルに変えてもよい。

デキストランポリマーにおけるようなポリマーヒドロキシル基は３−ブロモ−２ −ヒドロキシプロピルデキストランを形成させるために利用でき、更にこれはエ ポキシド誘導体に変換できる。エポキシド誘導体は高度に反応性であり、アルカ リ溶液中室温でアルキル及びアリール−級アミン、ヒドロキシル基とチオール基 のような核基を有する物質とカップリングさせることができる。

例えば： デキストラン（ＯＨ）３＋３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルエポキシド→３ −ブロモ−２−ヒドロキシプロピルデキストラン ａＯＨ Ｒｘｎ−〉エポキシ化デキストラン ＡＨ Ｒｘｎ−〉デキストラン−０ＣＲＣＨＯ）ＩｃＨ２ＡＲＡ−０，５ＳＮＨ Ｒ−有機フッ素含有部分 フッ素化アミンは多糖に結合させることができる。例えば、カルボキシメチルセ ルロースはエステル化されてメチルエステルを生じ、更にこれはヒドラジン水和 物との処理でヒドラジドを形成することができる。そのヒドラジドはＨＣＩ及び Ｎ　ａ　Ｎ　Ｏ２によるジアゾ化で反応性アジドを形成する。そのアジドはアル カリ溶液中でアミンと急速に反応して共有結合生成物ポリマー−ＣＯＮＨＩ？　 （Ｒはフッ素化脂肪族又は芳香族アミンである）を形成する。

ＣＭＣ０ＯＨ＋　ＣＨＯＨ＋　ＮＨＮＨ４ＣＭＣＯＨＮＮＨ２Ｒｘｎ　−とシ→ ＣＭＣ０ＮＨＲ アミノデキストランはフッ素化剤としてＳ−エチルチオールトリフルオロアセテ ート（ＳＥＴＦＡ）を用いてフッ素化できる。利用しうるアミノ基のアシル化は アシル化試薬として過剰の５ＥＴＦＡを用いることにより実施できる。

一方、アミノ基は酸フルオリド（無水物）を用いてアシル化できる。

Ｄ−ＮＨ２＋（ＣＦ３０Ｆ２ＣＯ）２０→Ｄ−ＮＨＣＯＣＦ２ＣＰ３Ｄ−ＮＨ２ ＋ＣＩＣ０−ＡＩ？→Ｄ−Ｎ）ＩＣＯ−ＡＲＡＲ−Ｆ含有芳香環 Ｄ−ＮＨ２＋ＣＩＣ０−ＡＲ−ＬＰ３−Ｄ−ＮＨＣＯ−ＡＲ−ＬＦ３ＡＲ−芳香 環 り皺アルキル鎖 他の可能な反応としてはフッ素化無水プロピオン酸、無水コハク酸（例えば、ト リフルオロアセトアミド無水コハク酸）を用いたアシル化、フッ素化フェニルイ ンチオシアネートとの反応及びフッ素化アルキルイソチオシアネートとの反応が ある。

抗体又はその断片が用いられる場合、センサー部分は抗体−抗原結合に直接関与 しない部位に選択的に結合させて、それにより抗体にその免疫反応性を留めてお くことができる。結合に可能な部位としては炭水化物基、アミノ基、スルフヒド リル基又はそれらの組合せがある。

下記具体例は本発明による化合物の製造について示している。

Ｎ−トリフルオロアセトアミド　Ｄ−グルコース無水メタノール中のグルコサミ ンをＷｏｌｆ’ｏｒｉ　及びＣｏｎ１ｇ１ｉａｒｏ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ＬＬ、６３（１９６９）で記載されたようにＳ−エチルチ オールトリフルオロアセテ−）　（ＳＥＴＦＡ）で処理した。無水メタノール５ ０１中２−アミノデオキシ−Ｄ−グルコース塩酸塩（Ｌｏｇ）の懸濁液をメタノ ール中相当量のナトリウムメトキシド（メタノール１０ｍ１中Ｎａ　１．０６ｇ ）で処理した。

混合液を透明溶液が得られるまで（磁気スターラー）攪拌した。ＮａＣ１沈澱物 が底に滞留した。これに５ＥＴＦＡ　（１０ｇ）を加えた。反応混合液を室温で ２４時間攪拌した。溶液を固体残渣となるまで蒸発させ、その残渣を熱アセトン で抽出した。エーテルを冷却アセトン抽出液に加え、混合液を一夜冷蔵した。白 色結晶化合物をアセトン−エーテルの混合液から再結晶化し、光沢のある結晶を 得た。

結果 収率：　８．２ｇ　ＭＰ：１９３−１９５℃分析 光分析　ＣＨＮＦ 計算値：　３４．９２　４．４０　５．０９　２０．７２実測値：　３６．８９ 　４．７５　４．９２　２０．７５生成物は水に可溶性であった。元素分析デー タは計算値と一致した。

プロトン及びＦ−１９ＮＭＲデータはＮｉリフルオロアセトアミド−Ｄ−グルコ ースの形成を確認した。

２−デオキシグルコースＮＨ２ＨＣＩ　＋５ＥＴＦＡ聾他史撫四〜２−デオキシ グルコース−ＮＨ−ＣＯＣＦ３トリフルオロアセチル−〇Ｌ−リジン トリフルオロアセチル−ＤＬ−リジンを５ｃｈａｌ　ｌｅｎｂｅｒｇ及びＣａ１ ｖ１ｎ、ＪＡＣ９，７７，２７７９（１９５５）で記載されたように塩基性溶液 中においてＤＬ−リジン−塩酸塩をＳ−エチルチオールトリフルオロアセテート （ＳＥＴＦＡ）で処理することにより得た。

５ＥＴＦＡ　（４，０ｍ１）をＩＮ　ＮａＯＨ２０ｍ１に溶解されたＤＬ−リジ ン−塩酸塩３．６ｇ　（２０ｍｉｏｌ）に加えた。不均一な混合液を室温で６時 間攪拌し、氷冷水浴中で１時間冷却した。分離した固体物を濾過し、冷水で洗浄 した。それをエタノールから再結晶化させた。

■ 収率：　Ｏ，ｌ１ｇ　（ｔｅ％）（冷水洗浄による生成物の損失）ＨＰ　：　２ ６２−２６３　℃ Ｈ−Ｌ　ＮＭＲ：　３．８２　δ　Ｃｌ；Ｊ−１，５，１，７，１，９Ｂ、３． ４１（溶媒　Ｄ２０）Ｆ−１９ＮＭＲ：鋭いシグナル（溶媒Ｄ２０）元素分析： （ＨＮ　Ｆ 実測値：　３９．８７　５．４５　１１．ＢＬ　２３．５２計算値：　３９．８ ７　５．４１　１１．５７　２３．５５アミノデキストラン アミノデキストラン（分子量：　１０に、４０ｋ及び７０ｋ）をオレゴン州ボー トランドのモレキユラー・プローブ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉ ｎｃ、）から入手した。

アミノデキストラン分子を、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＡｎｆｉｎｓｅｎ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、、１．４０１（１９Ｂ２）で記載されたように、ホルムアミド 及びピリジン混合液中でＳ−エチルチオールトリフルオロアセテート（ＳＥＴＦ Ａ）と反応させ、アミノデキストランのアミノ基がトリフルオロアセチル部分で 修正された生成物を得た。

デキストラン−ＮＨ２＋ＣＦ３ＣＯ３Ｃ２Ｈ５呻デキストラン−ＮＨＣＯＣＦ３ ＋　Ｃ２Ｆ１５ＳＨ↑一般合成操作は下記のとおりであったニアミノデキストラ ンをホルムアミド及びピリジン（２：１ｖ／ｖ）に溶解した。Ｓ−エチルチオー ルトリフルオロアセテート（ＳＥＴＦＡ）を攪拌下でゆっくりと加えた。混合液 を一夜攪拌した。望ましい生成物を冷エタノールで沈澱させ、水に対する透析で 更に精製し、粉末生成物を凍結乾燥により得た。

具体例として、アミノデキストラン７０ｋ　（０，６ｇ）を２〜３時間の攪拌に よりホルムアミド１０ｍ１に溶解した。ピリジン５１を加え、攪拌を均一溶液が 得られるまで続けた。ｐＨはペーパーによると約７であった。Ｓ−エチルチオー ルトリフルオロアセテート３１を激しい攪拌下で３０分間かけて滴下した。この 試薬は上記溶媒系と非混和性である。しかしながらそれは小滴を形成し、ゆっく りと反応をうけるが、これはｐＨ値の低下及び溶液の均一性かられかる。混合液 を一夜撹拌し、激しい攪拌下で冷却（−１２℃）無水エタノール（１５０ｍｌ） に注いだ。得られた白色沈澱物を攪拌下で更に４時間−１２℃に保った。沈澱生 成物を遠心し、エチルアルコールで洗浄した。生成物を蒸留水に溶解し、毎回水 １０１００Ｏを用いて６回交換しながら２４時間にわたり蒸留水に対して透析し た。透析された溶液を遠心し、透明溶液を凍結乾燥して白色絹状固体物を得た。

収量：　０．５８ｇ ＴＬＣマトリックス：シリカゲル８０Ａ、ＭＫ６Ｆ、ワットマン溶媒：ピリジン ／酢酸／水（９：１：９０．ｖ、ｖ、ｖ）検出＝５０％Ｈ２ＳＯ４ 出発物質のＲｆ　：　０．４１ 最終生成物のＲｆ　：　０．７４ プロトンＮＭＲスペクトル：典型的ポリマー出現Ｐ−１９ＮＭＲスペクトル：単 一の（フッ素）鋭いシグナル元素分析：ＣＨＮ　Ｆ 計算値零：　４３．８７　５．９４　１．１１　２．１１８実測値：　４０．６ ５　５．７ｇ　Ｏ，８２２，２８本デキストランの分子量を７０にと仮定するこ とにより計算された元素率 葭！ トリフルオロアセチル化アミノデキストラン１０ｋ及び４０に二１０に：　ＴＬ Ｃ分析： 溶媒系；ピリジン／酢酸／水Ｃ９：Ｉ：９０）出発物質のＲｆ　：　０．５ 最終生成物のＲｆ　：　０．８４ ＮＭＲスペクトル分析： プロトンスペクトル：典型的ポリマー化合物（Ｄ２０）Ｆ−１９スペクトル二単 −フッ素、鋭いシグナル（Ｄ２ｏ）元素分析：ＣＨＮ　Ｆ 実測値：　４０．０１　５．８５　０Ｊ３　２．５０計算値本二　４３．５Ｂ　 ５．８１　１．３９　４．１本デキストランの分子量を１０にと仮定することに より計算された元素率 ４０に：　ＴＬＣ分析； 溶媒系：ピリジン／酢酸／水（９：ｌ：９０）出発物質のＲｆ　：　０．４８ 最終生成物のＲｆ　：　０．７［ｉ ＮＭＩ？スペクトル分析： プロトンスペクトル：典型的ポリマー（Ｄ２０）Ｆ−１９スペクトル：単一フッ 素、鋭いシグナル（Ｄ２０）元素分析二　ＣＨＮ　Ｆ 実測値：　４０．８２　５．９７　０．８Ｌ　Ｌ、５ｇ計算値”　：　４３．９ ２　５．９ｇ　０．９９　２．３５本デキストランの分子量を４０にと仮定する ことによる元素率 ポリーＬ−リジンのトリフルオロアセチル化はＬｅｖｙ及びＰａ５ｅｌ　ｋ　、 　Ｂｉｏｃｈｅｓ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　、　３１０　、３９８−４０５ 　（１９７３）で記載されたようにジメチルホルムアミド中においてＳ−エチル チオールトリフルオロアセテートで行う。ポリ−し一リジンのアミノ基はトリフ ルオロアセチル部分で修正する。

ポリーＬ−リジン・ＨＢｒ（分子量８，８００）をジメチルホルムアミド中でＳ −エチルチオールトリフルオロアセテートと反応させた。ポリーＬ−リジン・Ｈ Ｂｒ（１００ｍｇ、１１．３６μ■０１）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解して、はぼ透 明な溶液が得られるまで３０分間にわたり攪拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ ）５０μＬを加え（沈澱物の出現が注目される）、攪拌を１５分間続けた。

ＤＭＦ１ａ＋Ｉに溶解されたＳ−エチルチオールトリフルオロアセテ−ｈ　（Ｓ ＥＴＦＡ、５１．７３７ｍｇ。

３２７．１７μｌｌ０１）を一定攪拌下で１５分間かけて反応混合液に滴下した 。ｐＨを５ＥＴＦＡの各添加後に調整した。最後に得られた透明溶液を更に９０ 分間攪拌し、しかる後冷却無水エーテルに注いだ。溶液をデカントした。沈澱物 を遠心し、しかる後水１５〜２０ｍ１に溶解し、４℃で４８時間にわたり蒸留水 に対して透析した。光沢のある粉末生成物を透析溶液の凍結乾燥により得た。

結果 収量：２０厘ｇ Ｆ−１９ＮＭＲスペクトル：鋭い単一フッ素シグナル（Ｄ２０）トリフルオロア セトアミドスクシニル化ポリ−Ｌ−リジンニ リン酸緩衝液２０ｍ１　（ｐＨ−７，２４）中のポリーＬ−リジン（５０ｍｇ、 　５．　６８μｍｏｌ）を３０分間にわたりトリフルオロアセトアミド−無水コ ハク酸（１２０ｍｇ）と反応させた。スクシニル化ポリ−Ｌ−リジンの製造に関 する一般的操作はシ、Ｂ、５ｔａｓｏｎ、Ｍ、Ｖａｌ　Ｉｏｔｔｏｎ及びＥ。

Ｈａｂｅｒ　、　Ｂｉｏｃｈｅｓ　、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　Ａｃｔａ　、　１ ３３　、５１１２−５８４　（１９６７）で記載されている。生成物を蒸留水に 対する徹底的な透析で精製し、凍結乾燥して、白色固体物を得た。

トリフルオロアセチル化アミノデキストランからより強いシグナルを生じさせる １つの方法はアミノ基に代わリヒドロキシル基をトリフルオロアセチル化するこ とであるが、これは利用しうる部位の数を劇的に増加させ、したがって分子中に おける１９Ｆの濃度を増加させる。インビボＮＭＲシグナルはスペーサ一部分を 用いて基質から１９Ｆを離すことによっても最適化できる。

本発明のＮＭＲ法において、１９Ｆ標識化合物は好ましくは非経口又は経口で生 体に投与される。それらは適切には１種以上の１９Ｆ標識化合物及び薬学上許容 される希釈剤又はキャリアを含有した処方で投与することができる。

前記載は本発明の具体的態様を説明するものであり、本発明のすべての可能な態 様の網羅的記載を示すものではない。当業者であれば本発明の範囲内になお属す る修正が前記例に加えうろことを認識している。

要　約　書 ＮＭＲ画像化及び分光の方法で有用なｔ９Ｆ９Ｆ標識化が開示されている。その 化合物は１９Ｆ含有センサー部分及び輸送ポリマー又は基質がらなり、場合によ りでンサ一部分及び輸送ポリマーを分離するスペーサ一部分も含むことができる 。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　４　年　８　月　２１Ｓ 回

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．１９Ｆ含有センサー部分；及び輸送ポリマー；からなる１９Ｆ標識ＮＭＲ化 合物であって、その化合物に含まれる１９Ｆの量が、検出しうるＮＭＲシグナル を示す上で有効であることを特徴とする化合物。
2. ２．輸送ポリマーがデキストランポリマー、アミノデキストラン、シクロデキス トリン、ポリリジン、ポリアスパラギン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カルボキシ メチルセルロース、ポリ酢酸及びポリグリコール酸からなる群より選択される、 請求項１に記載の化合物。
3. ３．１９Ｆ含有部分がフツ素化アルキル、フッ素化アセテート、フルオロアニリ ン及びフルオロアルキルホスホネートからなる群より選択される、請求項１に記 載の化合物。
4. ４．１９Ｆ含有部分がトリフルオロアセテートであり、輸送ポリマーが約１００ ｋｄ〜５００ｋｄの分子量を有するアミノデキストランである、請求項１に記載 の化合物。
5. ５．スペーサー部分を更に含み、１９Ｆ含有センサー部分及び輸送ポリマーがス ペーサー部分に別々に結合されている、請求項１に記載の化合物。
6. ６．スペーサー部分が約１〜１００Ｃ原子の鎖長を有しかつアミノ基を含むアル キル炭化水素である、請求項５に記載の化合物。
7. ７．スペーサー部分がアミノ基、ヒドラジン、ヒドラジド、セミカルバジド及び ヒドロキシルアミンを含むアルキル、アルコキシ、アリール及びアルカリール炭 化水素からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
8. ８．Ｎ−トリフルオロアセトアミドＤ−グルコース。
9. ９．トリフルオロアセチル−ＤＬ−リジン。
10. １０．トリフルオロアセチル−ポリ−Ｌ−リジン。
11. １１．トリフルオロアセトアミドスクシニル化ポリ−Ｌ−リジン。
12. １２．アミノデキストランが約１００ｄ〜５００ｋｄの分子量を有するトリフル オロアセチル化アミノデキストラン。
13. １３．１９Ｆ含有センサー部分；及び 抗体、抗体断片、レセプター結合剤、組繊化学剤、酵素、ホルモン、抗生物質、 抗ウイルス剤、抗腫瘍剤及びタンパク質からなる群より選択される基質；からな る１９Ｆ標識ＮＭＲ剤。
14. １４．１９Ｆ含有センサー部分がフッ素化アルキル、フッ素化アセテート、フル オロアニリン及びフルオロアルキルホスホネートからなる群より選択される、請 求項１３に記載の剤。
15. １５．検出しうるＮＭＲシグナルを得るために有効な量で請求項１、２、３、４ 、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に記載された１９Ｆ標 識ＮＭＲ剤を生体に投与し、しかる後それにより生じた１９ＦＮＭＲシグナルを 検出するステップからなるＮＭＲ画像化及び分光方法。