JP2005531648A - 生体適合性物質およびプローブ類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2002年4月11日に出願された米国特許仮出願シリアル番号60/372,500に基づく優先権を主張し、これを完全に本明細書中に援用する。
本発明は、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として有用なフッ化バイオポリマーおよびポリマー誘導体、ならびに、前記フッ化バイオポリマー類およびポリマー類を用いたイメージング方法に関する。
ヒアルロン酸(またはヒアルロナン、HA)は、グルコサミノグリカン類系のバイオポリマーの1→3−β結合したN−アセチル−D−グルコサミン−1→4−β−D−グルクロン酸の高分子量コポリマーであり、特異なレオロジー特性を有する。その生理作用としては、細胞の潤滑および保護、細胞の構造的完全性の維持、ならびに、細胞内および細胞への輸送が挙げられる。HAは細胞外マトリックス(ECM)内に見られ、その器官および構造内で不可欠な役目を果たす。ヒアルロナンは、組織の発達、再生および再構成における細胞増殖および移動、ならびに組織内の進行中の悪性腫瘍の侵襲に影響を与える(例えば、B.P.Toole、S.D.Banerjeeの、Oligosaccharides reactive with hyaluronan−binding protein, monoclonal antibodies recognizing hyaluronan−binding protein,and use in cancer therapy、米国特許第5,902,795号、1999年;Current Communications in Molecular Biologyに記載のS.Kumar、D.West、D.B.Rifkin、M.Klagsburn(編集)、 Hyaluronic acid and its degradation products modulate angiogenesis in vivo and in vitro、Angiogenesis:Mechanism and Pathobiology, Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York、90〜94頁、1987年を参照)。
γ−PGAはポリアニオン性であるため水溶性が高く、共溶質による溶解構造の変形が可能である。異なるpH値に反応して構造変化を受けるPGAの性質のため、標的を絞った送達に影響する可能性が生じる。γ−PGAは、高分子であり、溶液構造が異なることを特徴とし、生体適合性、生体分解性(グルタミン酸モノマーに生体分解する)、無毒性、および無免疫原性という性質を持つ。γ−PGAはまた、粘膜付着性が高く、これは小腸粘膜または結腸粘膜内での薬物送達手段として、部位特異的な局所化をするために重要な特性である。
多用途の非侵襲性診断用プローブはかなりの需要があり、非侵襲イメージング用途におけるフッ素の診断学的価値には、特に関心が寄せられている。無極性酸素は、19F核にスピン格子緩和速度(R1)および化学シフトに関連した常磁性緩和効果を与える。この効果は、O2(pO2)の分圧に比例する。したがって19F NMRは、細胞内および他の生体構造内の特定のフッ素化種の酸素環境を、厳密に調査することができる。
本発明は、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として有用な、フッ化バイオポリマーおよびポリマー誘導体類(式I〜XX)に関する。さらに、本発明は、式I〜XXの化合物を用いたイメージング方法に関する。
本発明の改良されたバイオポリマー類を含む新規組成物は、一般式IからVIIIの化合物を包含し、本発明はそれらのバイオ材料、イメージングプローブ、診断ツール、および造影剤としての使用を含む。
式IIにおいて、R1=H、X;R2=H、X;R3=H、OY、OX、NHXである。
式IIIにおいて、R1=H、X;R2=H、X;R3=H、Y、Xである。
式Vにおいて、R1=H、X;R2=H、X;R3=CO2H、CO2X、CH2X、CH2NHX;R4=H、SO3H、X;R5=H、SO3H、X;R6=H、X;R7=COCH3、COX、Xである。
式VIIIにおいてR1=H、X;R2=H、X;R3=CO2H、CO2X、CH2X、CH2NHX;R4=H、X;R5=H、X;R6=H、X;R7=H、X;R8=COCH3、COX、Xである。
Yは、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基である。
Yは、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、モノ−、ジ−、オリゴ−、またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基であり、
Zはアシルまたはアルキルである。
Y=アミノ酸残基、フッ化アミノ酸残基である。
Z=アシル、アルキルである。
Z=アシル、アルキルである。
a.1つ以上の請求項1〜4記載のフッ化および/または常磁性ポリマー類を、有効量患者に投与し、
b.患者を、投与したポリマー類の堆積が期待される組織/器官のMRIにかけ、そして、
c.得られたMRI画像から組織/器官を評価する。
当業者ならば、MRIの結果を観察および/または患者の以前のMRIまたは診断用に用いられる標準的なMRI結果と比較することにより、容易に評価することが可能である。
炭水化物、ポリマー、およびタンパク質残基を含む本発明の組成物は、以下に開示するような一定のフッ素化学反応を用いて、各々の出発物質(主鎖または基質部位)をフッ素部位で処理することにより得られる。
本発明の新規なフッ素化バイオポリマー類の製造には、3つの一般的なアプローチを用いることができる。(1)低分子量のフッ素化置換基をもちいることができる(実施例に記載のように);(2)官能性ペルフルオロポリマー類のような、高分子量ポリフッ素化残基を用いることができる;および、(3)化学的または酵素を用いた処理によって、ポリマー性物質にフッ素化モノマー類を組み込むことができる。上述のアプローチにより、広範囲のフッ素置換基の種類と含有レベル(以下の実施例に記載のように、5〜40%以上)のフッ素化バイオポリマー類を製造することができ、診断用途または治療用途にあわせて調整することが可能である。最適のフッ素含有率が、診断についての感度の要求、および、プローブの生物学的または物理化学的特性、例えば、溶解度またはレセプターに結合する能力を妨害しない、最大フッ素置換の程度により、それぞれの場合により決定される。これらの検討に重要なパラメータは、フッ素置換基の種類、およびそのプローブ基体上の位置である。一般的に好適なFの含有率は、10〜40%であり、より好適には20〜40%である。
本発明の方法に使用可能な化合物は、以下の詳細な実施例に基づき、容易に入手可能な出発物質、試薬、および公知の合成方法を用い、容易に製造可能である。当業者に既知のさらなる変形もまた可能であるが、詳細には言及しない。下記の実施例は、本発明の実施を説明するものであり、その範囲を限定的するよう解釈するべきではない。
3−[2−(ペルフロオロヘキシル)−2−エトキシ]−1,2−エポキシプロパン(0.6当量)の塩化メチレン溶液を、γ−ポリグルタミン酸に加え、室温で6時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、F13.38%の3−[2−(ペルフルオロヘキシル)−2−エトキシ]−2−ヒドロキシプロピルγ−ポリグルタミン酸を得た。
ヒアルロン酸の水溶液を3−[2−(ペルフロオロヘキシル)−2−エトキシ]−1,2−エポキシプロパン(0.6当量)で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で6時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、F33.12%の3−[2−(ペルフルオロヘキシル)−2−エトキシ]−2−ヒドロキシプロピルヒアルロン酸を得た。
マルトデキストリンの水溶液をNaOH(1.3当量)で処理し、続いて3−[2−(ペルフロオロヘキシル)−2−エトキシ]−1,2−エポキシプロパン(0.6当量)のDMSO溶液で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で6時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、F21.52%の3−[2−(ペルフルオロヘキシル)−2−エトキシ]−2−ヒドロキシプロピルマルトデキストリンを得た。
ペルフルオロフェニルヒドラジン(0.6当量)のDMSO溶液を、カルボキシメチルセルロースの水溶液に加え、室温で6時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩化メチレンおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、F18.94%のペルフルオロフェニルヒドラゾンCMCを得た。
ヘプタフルオロブチリルクロリドのジオキサン溶液(0.6当量)を、トリエチルアミン(0.6当量)を含有するポリエチレングリコール(Mw1000)のジオキサン溶液に加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物をエーテル中で沈殿させ、粗フッ化PEG生成物にシリカゲル上でクロマトグラフをかけ、F19.95%のヘプタフルオロブチリルPEGを得た。
CH2F(CF2)3[OCH2CH2]nO(CF2)3CH2F
n=1〜50,000
ペルフルオロアニリンのDMSO溶液(1.6当量)を、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液に加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シアノポロヒドライド(10当量)で9時間処理し、アセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、F17.75%のペルフルオロアニリンヒアルロナートを得た。
ヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解し、溶液のpHを0.1NのHClを加えてpH4.75に調整した。続いてEDC(1.5当量)を加え、メチルペルフルオロヘキサノエートメチルエステル(1.05当量)を加えた。2時間超で、反応混合物のpHが6.2へと上昇した。反応混合物を室温で5時間保つと、粘稠で不溶性のヒドロゲルを生成した。このヒドロゲルを1MのNaCl溶液で透析および凍結乾燥し、F29.52%のペルフルオロヘキサノエートヒアルロナートを得た。
エチルトリフルオロアセテートのピリジン溶液(1.6当量)を、ヒドロキシプロピルセルロースのピリジン溶液に加え、室温で9時間撹拌した。溶液を氷水中で沈殿させ、濾過し、メタノールおよびアセトンで洗浄し、透析し、および乾燥し、F34.56%のトリフルオロアセテートヒドロキシプロピルセルロースを得た。
ヒアルロン酸水溶液を、3−(ペルフルオロ−n−オクチル)−1,2エポキシプロパン(1.2当量)で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で6時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し、そして乾燥し、F31.52%の3−(ペルフルオロ−n−オクチル)−2−ヒドロキシプロピルヒアルロナートを得た。
ヒアルロン酸の水溶液をペルフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキソペンタデカン酸メチルエステル(1.2当量)および触媒量硫酸で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で14時間撹拌した。反応混合物をアセトンで洗浄し、濾過し、透析し、および乾燥し、F34.65%のペルフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9.12−テトラオキソペンタデカノエートヒアルロナートを得た。
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)酪酸(3.2当量)の水溶液をpH4.75に酸性化し、EDC(3.5当量)に続いてヒドロキシセルロース水溶液で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で14時間撹拌した。反応混合物を透析および凍結乾燥し、F28.76%の4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエートヒドロキシプロピルセルロースを得た。
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)酪酸(4.2当量)の水溶液をpH4.75に酸性化し、EDC(4.5当量)に続いてデキストラン水溶液(Mw=500,000)で処理し、得られた粘稠のペーストを室温で14時間撹拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、濾過し、水に再溶解し、透析し、および凍結乾燥し、F24.57%の4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブタノエートデキストランを得た。
エチルトリフルオロアセテート(1.6当量)のピリジン溶液を、コラーゲンのピリジン溶液に加え、室温で6時間撹拌した。溶液を透析および凍結乾燥し、F23.16%のトリフルオロアセテートコラーゲンを得た。
トリフルオロ酢酸無水物のピリジン溶液(1.2当量)を、ポリ(ビニルアルコール)(Mw30,000)のピリジン溶液に加え、室温で6時間撹拌した。溶液を氷水で沈殿させ、透析および凍結乾燥し、F39.98%のトリフルオロアセテートPVAを得た。
ヘプタフルオロブチリルクロリドのDMSO溶液(2.6当量)を、トリエチルアミン(2.6当量)を含有するポリエチレンイミン(Mw70,000)のDMSO溶液に加え、室温で6時間撹拌した。溶液を透析し、F45.35%のヘプタフルオロブチリルPEIを得た。
撹拌した酸化鉄超微粉末(3ナノメートル、0.5g)の水系分散液(50mL)に、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液(50mg、5mL)を加えた。分散液に超音波を当て、遠心分離し、0.22μmフィルターで上澄みを濾過した。磁化カーブは、前記ヒアルロナート粒子は超常磁性であることを示した。
酢酸ガドリニウム(III)(1.1当量)の水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液をシリンジで滴下した、 得られたゲルビーズを遠心分離、透析および凍結乾燥した。磁化カーブは、前記ヒアルロネート粒子は常磁性であることを示した。
本発明のフッ素改質バイオポリマー類は、診断ツール(MRI、NMRなど)として有用である。実施例に示したように、本発明の方法によって、2つの機能を有する診断薬を製造することができる。よって、19Fまたは超常磁性の残基および蛍光部位を、バイオポリマー類およびポリマーに同時に取り込むことによって、MRIおよび蛍光検査の両方に使用可能な診断プローブが得られる。このような2つの機能を有する診断プローブの例としては、本明細書に記載のフッ素部位、および、 4−トリフルオロメチル−7−アミノクマリン、4−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン(または、そのアセテートもしくはブチレート誘導体)、4−フルオロ−7−スルファミル−ベンゾフラザム、特定のBODIPY色素、たとえば、N−(4,4’−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−イル)−メチルヨードアセトアミド、N−(4,4’−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)−ヨードアセトアミド、および、4,4’−ジフルオロ−5−フェニル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオン酸、3−クロロ−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジミル)−5−(トリフルオロメチル)−2[1H]−ピリジノン、6−カルボキシメチルチオ−2’,4’,5,7’−テトラブロモ−4,5,7−トリフルオロフルオレセイン(Eosin F3S),および、オレゴングリーンカルボン酸のような、蛍光部位またはフッ化蛍光部位の両方を含む、バイオポリマー類およびポリマー類である。
本明細書の明示の記載に反しない限り、本明細書で参照または引用した特許、特許出願、仮特許出願、および公報はすべて、全ての図および表を含み完全に参照して援用される。
1. 米国特許第6,019,959号(2000年2月1日)、Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
発明者−Platzek,Johannes;Niedballa,Ulrich;Raduchel,Bernd;Schlecker,Wolfgang;Weinmann,Hanns−Joachim;Frenzel,Thomas;Misselwitz,Bernd;Ebert,Wolfgang
出願人−Schering Aktiengesellschaft
2.米国特許第5,798, 406号(1998年8月25日)、Fluorinated acrylic and methacrylic latices and mixtures thereof, processes for manufacturing them and their applications in the field of hydrophobic coatings
発明者−Feret;Bruno;Sarrazin;Laure;Vanhoye;Didier
出願人−Elf Atochem S. A
3.米国特許第5,902,795号(1999年)、Oligosaccharides reactive with hyaluronan−binding protein, monoclonal antibodies recognizing hyaluronan−binding protein, and use in cancer therapy
発明者−B.P.Toole,S.D.Banerjee
出願人−
4.米国特許第6,218,464号(2001年4月17日)、Preparationof fluorinated polymers
発明者−Parker,Hsing−Yeh;Lau,Willie;Rosenlind,Erik S.
出願人−Rohm and Haas Company
5.米国特許第5,652,347(1997年7月29日)、Method for making functionalized derivatives of hyaluronic acid
発明者−Pouyani, Tara; Prestwich, Glenn D.
出願人−The Research Foundation of State University of New York
6. 米国特許第6,203,777号(2001年3月20日)、Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using carbohydrate particles
発明者−Schroder,Ulf
出願人−Nycomed Imaging AS (Oslo, NO)
7.米国特許第5,824,335号(1998年10月20日)、Non−woven fabric material comprising auto− crosslinked hyaluronic acid derivatives
発明者−Dorigatti, Franco;Callegaro, Lanfranco; Romeo, Aurelio
出願人−
8.米国特許第6,245,319号(2001年6月12日)、Colloidal dispersions ofperfluoropentane
発明者−Quay,Steven C.
出願人−Sonus Pharmaceuticals, Inc.
9.米国特許第5,155,194号(1992年10月13日)、Hydrogels based on fluorine−containing and saccharide monomers
発明者−Kossmehl,Gerhard;Schafer,Horst;Klaus;Norbert,Volkheimer;Jurgen;Rezaii−Djafari,Madjid
出願人−Ciba−Geigy Corporation
10.米国特許第6,274,677号(2001年8月14日)、Process for the producing perfluorovinyl ethersulfonic acid derivatives and copolymer of the same
発明者−Tatemoto;Masayoshi
出願人−Daikin Industries Ltd.
11.米国特許第 6,156,937号 (2000年12月5日)、Functionalized fluoropolyethers
発明者−Marchionni,Giuseppe;Gavezotti,Piero;Strepparola,Ezio
出願人−Ausimont S. p. A.
12.米国特許第6,054,492号(2000年4月25日)。Fluorinated copolymeric pharmaceutical adjuncts
発明者−Kabanov,Alexander V.;Vinogradov,Serguei V.
出願人−Supratek Pharma Inc
Claims (11)
- 式I〜VIIIのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー;
式IIにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はH、OY、OX、NHXを表す;
式IIIにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はH、Y、Xを表す;
式IVにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はCO2H、CO2X、CH2X、CH2NHXを表し;R4はH、Xを表し;R5はH、Xを表し;R6はH、Xを表し;R7はX、COCH3、COXを表す;
式Vにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はCO2H、CO2X、CH2X、CH2NHXを表し;R4はH、SO3H、Xを表し;R5はH、SO3H、Xを表し;R6はH、Xを表し;R7はCOCH3、COX、Xを表す;
式VIにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はCO2H、CO2X、CH2X、CH2NHXを表し;R4はH、Xを表し;R5はSO3H、Xを表し;R6はH、Xを表し;R7はCOCH3、COX、Xを表す;
式VIIにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はH、Xを表し;R4はSO3H、Xを表し;R5はSO3H、Xを表し;R6はH、Xを表し;R7はCOCH3、COX、Xを表す;
式VIIIにおいては、R1はH、Xを表し;R2はH、Xを表し;R3はCO2H、CO2X、CH2X、CH2NHXを表し;R4はH、Xを表し;R5はH、Xを表し;R6はH、Xを表し;R7はH、Xを表し、R8はCOCH3、COX、Xを表す;
ここで、上記の式I〜VIIIの全てにおいて、Xはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し、Yは、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、または、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基を表す]。 - 式IX〜XIIのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー;
式Xにおいては、R1はH、X、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表し;R2はH、X、Zを表し;R3はH、X、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表し;R4はH、COCH3、COX、X、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表す;
式XIにおいては、R1はH、OH、X、OX、OZ、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表し;R2はH、OH、X、OX、OZ、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表し;R3はCH2OH、CH2OX、CH2OZ、CH2X、CH2NHX、CO2H、CO2X、CONX、CH2OGOH、CH2OGOX、CH2OGOCO2H、CH2OGCO2X、CH2OGCONX、CH2OGCH2NXを表し;R4はOH、Z、OX、Xを表し;Gはアルキル、ヒドロキシアルキルである;
式XIIにおいては、KはH、OH、X、OX、OZを表し;LはH、OH、X、OX、OZを表し;WはH、OH、X、OX、OZを表し;TはH、OH、X、OX、OZを表し;Vは無水フラノシル、無水ピラノシルを表し、および、 m、n、p、q、rおよびsは1〜500(両端の値を含む)の整数である;
ここで、上記の式IX〜XIIの全てにおいて、Xはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し、Yは、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むサッカリド分枝残基、または、、モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカリドを含むフッ化サッカリド分枝残基を表す;
Zはアシルまたはアルキルを表す]。 - 式XIIIのフッ化バイオポリマー;
上記のすべての式中において、Xはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し;Yはアミノ酸残基またはフッ化アミノ酸残基を表し;Zはアシルまたはアルキルを表す]。 - 式XIV〜XXのいずれかの化合物を含む、フッ化バイオポリマー;
式XVにおいては、R1はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R2はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R3はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R4はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R5はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3、CH2X、CH2NHXを表し;R6はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3、CH2X、CH2NHXを表し;mは1〜10を表し(両端の値を含む);nは1〜3000を表す(両端の値を含む);
式XVIにおいては、R1はOH、X、OX、OZを表し;R2はOH、X、OX、OZを表し;mおよびnは1〜15000を表す;式XVIにおいて、R1はO、CH2X、CH2NHX、OZを表し;R2はCH3、(CH2)mCH3を表し;R3はCH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R4は(CH2)nを表し;R5は(CH2)qを表し;R6はH、OH、OX、Xを表し;R7はH、OH、OX、Xを表し;mおよびnは1〜30を表し(両端の値を含む);pおよびqは0〜3000を表す;
式XVIIにおいては、R1はO、OX、CF3、(CF2)mCF3を表し;R2はCH3、(CH2)nCH3、CF3、(CF2)nCF3を表し;R3はCH3、(CH2)nCH3、CF3、(CF2)nCF3を表し;R4は(CH2)mを表し;R5は(CH2)qを表し;R6はOH、OX、Xを表し;R7はH、Xを表し;mは1または2を表し;nは1〜10を表し(両端の値を含む);pおよびqは1〜3000を表す(両端の値を含む);
式XVIIIにおいて、R1はH、CH3、(CH2)mCH3、CF3、(CF2)mCF3を表し;R2はH、OH、OX、Xを表し;R3はH、OH、OX、Xを表し;mは1〜30を表し(両端の値を含む);nは1〜3000を表す(両端の値を含む);
式XIXにおいて、R1はCH2、CH2CH2、CF2、CF2CF2を表し;R2はCH2、CF2を表し;R3はOH、OX、OZを表し;R4はH、X、Zであり、ここで、ZはY[(OCH2CH2)m]qを表し;Yは多座配位コアを表し;mおよびnは1〜80000(両端の値を含む)を表し、qは1〜10を表す(両端の値を含む);
式XXにおいて、R1はH、Xを表し;R2はH、X、(CH2CH2N)m、(CH2CH2NX)mを表し;R3はH、X、(CH2CH2N)m、(CH2CH2NX)m、を表し;R4はH、X、(CH2CH2N)mCH2CH2NH2、(CH2CH2N)mCH2CH2NHXを表し;mは1〜3000を表し(両端の値を含む);nは5〜80000を表す(両端の値を含む);
上記のすべての式において、Xはフッ素含有部位、ルミネセント残基、蛍光残基、フッ化ルミネセント残基、またはフッ化蛍光残基を表し;Zはアシルまたはアルキルを表す]。 - 請求項1記載の常磁性であるフッ素化バイオポリマー;
- 前記Xはフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、CF2Cl、SO2[CF2]xCF3、F、CF3、COCxFy、CxFyHz、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)z(CF2)2CF2CH2O(CH2)pOH、CH2C(OH)CxFyHz、CxFyHzOp、COCxFyHz、OCH2CxFz[CxFzO]mF、CH2C(CH3)CO2CxHz(CF2)mCF3、CH2(CF2O)x(CF2CF2O)y(CF2O)zCF2CH2OH、COCF(CF3)−[CF(CF3)CF2O]mF、NHCxFyHzOp、CH2CF2O[CF2CF2O]mCF2OCF2CH2OH、COCxHz(CF2)mCF3、COCF2O[CF2CF2O]nCF2OCF2CO2H、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)zCF2CH2O(CH2)pOH、N[CxFyHz]p、CxHzCO2CxHz(CF2)mCF3、COCxFy[CpFzO]mFであり、および、m、x、p、y、zは1から150の整数(両端の値を含む)である、請求項1に記載のフッ化バイオポリマー;
- a.式
[式中、[m+n=1]q q=5〜70,000]
b.式
c.式
d.式
e.式
CH2F(CF2)3[OCH2CH2]nO(CF2)3CH2F
n=1〜50,000
の、ジ−α,ω−(ヘプタフルオロブチリル)ポリエチレングリコール
f.式
g.式
h.式
i.式
j.式
k.式
l.式
m.式
のトリフルオロアセテートコラーゲン、
n.式
o.式
m+n+p+v=1
のヘプタフルオロブチリルポリエチレンイミン、
p.超常磁性酸化鉄ヒラルロネート粒子、および、
q.常磁性ガドリニウムヒアルロネートビーズ、
からなる群より選ばれるポリマー化合物を含む、フッ化バイオポリマー。 - a.請求項1から4のいずれか1項記載の1以上のフッ化および/または常磁性ポリマーを有効量患者に投与し、
b.患者を、投与されたポリマーの蓄積が予測される組織/器官のMRIにかけ、
c.得られたMRI画像から前記組織/器官を評価する、
ことを含む、磁気共鳴画像法(MRI)の有効性を改良する方法。 - 前記Xがフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、CF2Cl、SO2[CF2]xCF3、F、CF3、COCxFy、CxFyHz、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)z(CF2)2CF2CH2O(CH2)pOH、CH2C(OH)CxFyHz、CxFyHzOp、COCxFyHz、OCH2CxFz[CxFzO]mF、CH2C(CH3)CO2CxHz(CF2)mCF3、CH2(CF2O)x(CF2CF2O)y(CF2O)zCF2CH2OH、COCF(CF3)−[CF(CF3)CF2O]mF、NHCxFyHzOp、CH2CF2O[CF2CF2O]m(CF2OCF2CH2OH、COCxHz(CF2)mCF3、COCF2O[CF2CF2O]nCF2OCF2CO2H、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)zCF2CH2O(CH2)pOH、N[CxFyHz]p、CxHzCO2CxHz(CF2)mCF3、COCxFy[CpFzO]mFであり、および、m、x、p、y、zは1から150の整数(両端の値を含む)である、請求項2に記載のフッ化バイオポリマー。
- 前記Xはフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、CF2Cl、SO2[CF2]xCF3、F、CF3、COCxFy、CxFyHz、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)z(CF2)2CF2CH2O(CH2)pOH、CH2C(OH)CxFyHz、CxFyHzOp、COCxFyHz、OCH2CxFz[CxFzO]mF、CH2C(CH3)CO2CxHz(CF2)mCF3、CH2(CF2O)x(CF2CF2O)y(CF2O)zCF2CH2OH、COCF(CF3)−[CF(CF3)CF2O]mF、NHCxFyHzOp、CH2CF2O[CF2CF2O]m(CF2OCF2CH2OH、COCxHz(CF2)mCF3、COCF2O[CF2CF2O]nCF2OCF2CO2H、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)zCF2CH2O(CH2)pOH、N[CxFyHz]p、CxHzCO2CxHz(CF2)mCF3、COCxFy[CpFzO]mFであり、および、m、x、p、y、zは1から150の整数(両端の値を含む)である、請求項3に記載のフッ化バイオポリマー。
- 前記Xがフルオロアルキル、フルオロアリール、フルオロアシル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアリール、ペルフルオロアシル、ペルフルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメート、フルオロトリアジン、フルオロスルホニルアルキル誘導体類、CF2Cl、SO2[CF2]xCF3、F、CF3、COCxFy、CxFyHz、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)z(CF2)2CF2CH2O(CH2)pOH、CH2C(OH)CxFyHz、CxFyHzOp、COCxFyHz、OCH2CxFz[CxFzO]mF、CH2C(CH3)CO2CxHz(CF2)mCF3、CH2(CF2O)x(CF2CF2O)y(CF2O)zCF2CH2OH、COCF(CF3)−[CF(CF3)CF2O]mF、NHCxFyHzOp、CH2CF2O[CF2CF2O]mCF2OCF2CH2OH、COCxHz(CF2)mCF3、COCF2O[CF2CF2O]nCF2OCF2CO2H、([CH2]mO)x(CH2CF2O)y(CF2CF2O)zCF2CH2O(CH2)pOH、N[CxFyHz]p、CxHzCO2CxHz(CF2)mCF3、COCxFy[CpFzO]mFであり、および、m、x、p、y、zは1から150の整数(両端の値を含む)である、請求項4に記載のフッ化バイオポリマー。
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