DE102005005704B4

DE102005005704B4 - Verwendung von Partikeln für die Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern

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Publication number: DE102005005704B4
Application number: DE102005005704A
Authority: DE
Inventors: Bernd Prof. Dr. Büchner; Rüdiger Dr. Klingeler; Jürgen Dr. Haase; Albrecht Dr. Leonhardt; Axel Dr. Meye; Gerd Dr.-Ing. Hammermann
Original assignee: HAMSTEIN CONSULT GmbH; Technische Universitaet Dresden; Leibniz Institut fuer Festkorper und Werkstofforschung Dresden eV
Current assignee: HAMSTEIN CONSULT GmbH; Technische Universitaet Dresden; Leibniz Institut fuer Festkorper und Werkstofforschung Dresden eV
Priority date: 2005-02-03
Filing date: 2005-02-03
Publication date: 2010-08-12
Anticipated expiration: 2025-02-04
Also published as: US20080159960A1; WO2006082226A1; EP1902283A1; DE102005005704A1

Abstract

Verwendung von Partikeln, die aus einer Hülle aus einer oder mehreren ineinander steckenden Kohlenstoff-Nanoröhren bestehen und die eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen umhüllen, für die Ermittlung der lokalen Temperatur mittels NMR in organischen und in nichtorganischen Körpern.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Partikeln für die Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern. Beim Einsatz dieser Partikel wird die Temperatur unter Anwendung des Verfahrens der Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) ermittelt.
Das NMR-Verfahren wird bei einer Vielzahl von Verfahren zur in-vivo-Bestimmung der Temperatur angewendet. Der Vorteil dieser Verfahren besteht darin, dass die Temperatur nicht-invasiv und ohne Verwendung ionisierender Strahlung gemessen werden kann (siehe z. B. US 5753207 , US 5397562 , US 4558279 , DE 19631916A1 , DE 69121063T2 , US 5711300 ). Schädliche Nebenwirkungen des NMR-Verfahrens auf lebende Organismen sind nicht bekannt.
Bei diesen Verfahren werden Substanzen verwendet, für die das NMR-Signal, d. h. die Spin-Gitter-(Ti₁) oder die Spin-Spin-(T₂)Relaxationszeit, die chemische Verschiebung, dipolare oder skalare Kopplungen, der molekulare Diffusionskoeffizient oder die Gleichgewichtspolarisation, im relevanten Temperaturbereich (ca. 300–370 Kelvin) sich so stark verändert, dass eine Bestimmung der lokalen Temperatur mit genügend hoher Genauigkeit (< 0,1 Kelvin) möglich ist. Eine diesbezügliche Übersicht gibt A. G. Webb, Ann. Rep. on NMR Spectr. 45, 1 (2002).
Die Messung des NMR-Signals der jeweiligen Kerne erlaubt dann die Bestimmung der Temperatur in der Umgebung der entsprechenden Substanzen. Medizinische Anwendungen beschränken sich allerdings im Wesentlichen auf die Spektroskopie an Wasserstoffkernen, die im menschlichen Körper häufig vorkommen. Zur Verbesserung des Signals werden dabei oftmals Kontrastmittel eingesetzt ( DE 198 16 917 A1 ).
Es ist auch bereits der Vorschlag gemacht worden, mit flüssigen Ga-Säulen gefüllte Kohlenstoff-Nanoröhren zur Temperaturbestimmung zu verwenden ( US 2003/0227958 A1 ). Dabei soll aus der Längenänderung der Ga-Säule auf die Umgebungstemperatur geschlossen werden. Allerdings ist dabei die Frage, wie diese Längenänderungen in-vivo detektiert werden können, offenbar nicht geklärt.
Generell ist die NMR-Technik begrenzt auf solche Atomkerne, die ein magnetisches Moment besitzen. Zudem müssen die entsprechenden Atomkerne in entsprechend hoher Konzentration am Untersuchungsort vorhanden sein, um ein genügend starkes NMR Signal generieren zu können. Daher wird üblicherweise in den für medizinische Zwecke verwendeten Magnetresonanzbildgebungsverfahren (MRI) eine NMR-Spektroskopie an Wasserstoffkernen durchgeführt, oder es werden (magnetische) Kontrastmittel zur Verstärkung des Signals von Protonen oder anderer, körpereigener NMR-aktiver Atomkerne verwendet. Gerade beim Einsatz der Protonen-NMR besteht aber die Schwierigkeit, den zu untersuchenden Bereich einzugrenzen, da überall im Körpergewebe Wasserstoffkerne vorhanden sind.
Darüber hinaus besitzt die Verwendung körpereigener Substanzen bzw. derer Atomkerne den Nachteil einer verringerten Empfindlichkeit bzw. Genauigkeit bei der Temperaturbestimmung, da dabei nicht die besonders zur Temperaturbestimmung mittels der NMR-Spektroskopie geeigneten Sensormaterialien mit einer besonders hohen Temperaturabhängigkeit verwendet werden.
Ein wesentliches Problem bei der Nutzung von Substanzen mit einem stark temperaturabhängigen NMR-Signal besteht darin, dass solche Substanzen bereits in geringen Mengen toxisch wirken. Dies verbietet den Einsatz in-vivo.
Die andererseits mögliche Nutzung körpereigener Substanzen bzw. derer Atomkerne hat den Nachteil einer verringerten Empfindlichkeit bzw. Genauigkeit bei der Temperaturbestimmung, da dabei nicht maßgeschneiderte Sensormaterialien mit einer besonders hohen Temperaturabhängigkeit verwendet werden. Darüber hinaus existieren einige Faktoren, welche die Möglichkeiten von NMR-Untersuchungen in-vivo beeinträchtigen.
Darüber hinaus sind Anwendungen denkbar, bei denen lokal, beispielsweise durch das Aufheizen von Nanopartikeln, einem System Wärme zugefügt wird. Einen solchen Energieeintrag vorausgesetzt stellt sich die Frage, inwieweit die eingestrahlte Leistung zu einer Erwärmung des Nanoteilchens selbst, dessen direkter Umgebung, beispielsweise einer einzelnen Zelle, und des umgebenden Gewebes führt. Daher ist eine genaue Kenntnis der lokalen Temperatur erforderlich.
Ein Verfahren, das Nanopartikel zur lokalen Erwärmung in-vivo in Rahmen einer Tumortherapie einsetzt, ist die ”Hyperthermie mit Eisenoxidpartikeln”. Temperaturmessungen werden dabei lediglich auf einer großen Längenskala durchgeführt, zum Beispiel durch die Verwendung fiberoptischer Thermometer, die in der Tumorregion appliziert werden.
Aus der DE 10 2004 017 705 A1 sind ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie, bekannt. Dabei sind die Kohlenstoff-Nanoröhren ein- oder mehrwandig und mit einem Metall der VIII. Nebengruppe gefüllt. Die Biomoleküle können sich sowohl im Inneren der Nanoröhre als auch auf der äußeren Oberfläche befinden.
Aus der DE 697 28 410 T2 sind makroskopisch manipulierbare, aus Nanoröhrenanordnungen hergestellte Vorrichtungen bekannt. Das makroskopische Befestigungselement weist eine einwandige Kohlenstoff-Nanoröhren-Anordnung auf, wodurch der Gesamtanordnung ermöglicht wird, Informationen einer Umgebung im Nanomaßstab bereitzustellen oder davon zu erhalten.
Nach der DE 102 43 111 A1 ist eine Nanoröhre aus mehrelementigen Oxidsystemen bekannt, welche neuartige Charakteristika aufweist und von der erwartet wird, Anwendung in einer Vielfalt von Vorrichtungen zu erlangen. Das mehrelementige Oxidsystem weist zumindest die Elemente Bi, Y, La und Sc als eine Komponente auf. Der Röhrendurchmesser der Nanoröhre soll weniger als 1 × 10^–6 m aufweisen.
Nach der EP 0 625 055 B1 ist die Verwendung von Fulleren-Derivaten in diagnostischen und/oder therapeutischen Mitteln bekannt. Dabei sind die Fullerene extern mit einer Metall- oder Metallkomplex-kooridinerenden Chelantgruppe verbunden.
Weiterhin sind aus der WO 2006/017333 A2 kurze Kohlenstoff-Nanoröhren mit einer Länge von 100 nm oder weniger und ein Cargo bekannt. Das Cargo besteht aus einem magnetischen Material, molekularem Jod, Metallsalz, Metallsalzhydrat oder Kombinationen davon.
Auch sind aus der US 2001/0051367 A1 molekulare Nanodrähte aus einwandigen Kohlenstoff-Nanoröhren bekannt. Die Nanoröhren beinhalten ein fremdes Material, welches in der Lage ist, fadenähnliche Materialien zu bilden und eine feste Form bei Umgebungstemperatur und -druck zu haben.
Ebenfalls bekannt sind aus der US 5,547,748 A mehrwandige polyhedrale Kohlenstoffnanokapseln, die Metalle und Metallcarbide beinhalten. Die eingekapselten Materialien können auch ferromagnetische oder paramagnetische Eigenschaften aufweisen. Sie können in der Biomedizin angewandt werden.
Aus der US 5,456,986 A sind Nanopartikel aus magnetischen Metallen oder Metallcarbiden bekannt und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Dabei weisen die magnetischen Nanopartikel eine Kohlenstoffbeschichtung aus amorphem oder kristallinem Kohlenstoff auf.
Ebenso ist aus der US 5,248,498 A eine Fullerenzusammensetzung für magnetische Resonanzspektroskopie und -bildgebung bekannt. Paramagnetische Metalle können dabei in den Fullerenen vorhanden sein und dadurch die Fluor- und Protonen-Bildgebung verbessern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verwendung von Partikeln als Temperatursensoren zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe berührungsfrei auf einer Nanometerskala die Temperatur in-vivo gemessen werden kann. Dabei soll auch die Möglichkeit der Verwendung körperfremder oder nur gering im Körper vorhandener NMR-aktiver Substanzen, die gegebenenfalls toxisch sein können, ermöglicht werden. Mit den Partikeln als Temperatursensoren soll die in-vivo-Temperaturmessung auch an körperfremden Materialien, zum Beispiel an Nanoteilchen, die in einer bestimmten Weise im Körper erwärmt werden, möglich sein. Aufgabe ist es weiterhin, die Verwendung dieser Partikel als Temperatursensoren mit definierten geometrischen Abmessungen im Nanometerbereich zu realisieren.
Diese Aufgabe wird mit der im Patentanspruch 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verwendung von Partikeln zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern gelöst. Die Unteransprüche beinhalten vorteilhafte und zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Partikeln ist dadurch gekennzeichnet, dass diese Partikel aus einer oder mehreren ineinander steckenden Kohlenstoff-Nanoröhren (nachfolgend CNTs – Nano Carbon Tubes – genannt) bestehen, die eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen umhüllen, für die Ermittlung der lokalen Temperatur mittels NMR in organischen und in nichtorganischen Körpern eingesetzt werden.
Durch Einbettung in die Kohlenstoffhüllen können die Temperatursensoren lokal appliziert werden und stehen somit am gewünschten Ort in hoher Konzentration zur Verfügung. In Verbindung mit der starken Temperaturabhängigkeit des NMR-Signals der temperatursensitiven Substanzen kann somit die Temperatur leicht mittels NMR bestimmt werden.
Aufgrund der chemisch beständigen Hülle und der mechanischen Haltbarkeit der CNTs können auch temperatursensitive Substanzen verwendet werden, die ohne eine schützende Hülle im Körper toxisch wirken würden. Durch geeignete Herstellungsparameter kann dabei die Anzahl der schützenden Kohlenstoffhüllen verändert und den Anforderungen an die notwendige chemische und/oder mechanische Stabilität angepasst werden.
Als temperatursensitive Substanzen sind elementare Metalle, paramagnetische Substanzen, Materialien mit magnetischer Ordnung, Substanzen mit Gittereffekten, molekulare Systeme und/oder heterogene Systeme gewählt, soweit diese spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die von Temperaturänderungen beeinflusst werden und deren Eigenschaftsänderung mittels NMR messbar ist.
Als temperatursensitive elementare Metalle können dabei vorteilhaft Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium verwendet werden.
Die Verwendung der elementaren Metalle Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium führt zu einem NMR-Signal, bei welchem die Relaxationsrate stark von der Temperatur abhängt. Bei Verwendung dieser Materialien ist auf Grund der großen Frequenzverschiebung eine besonders einfache Selektion und eine einfache Bestimmung der entsprechenden Kernsignale möglich.
Als temperatursensitive paramagnetische Substanz ist beispielsweise Bleinitrat verwendbar.
Die Verwendung von Bleinitrat hat den Vorteil eines besonders stark temperaturabhängigen Resonanzsignales, so dass auch sehr kleine Temperaturänderungen schnell und einfach nachgewiesen werden können.
Als temperatursensitive Materialien mit magnetischer Ordnung können erfindungsgemäß Gadolinium, Manganarsenit, SbBr₃, CsBr₃, KBrO₃ und/oder Kobalt verwendet sein.
Diese temperatursensitiven Materialien mit magnetischer Ordnung sind vorteilhaft, da in diesen Fällen die internen Magnetfelder temperaturabhängig sind. Daher muss zur Bestimmung der Kernresonanzfrequenzen kein zusätzliches äußeres Magnetfeld eingesetzt werden. Zudem ist die Empfindlichkeit im Falle des Kobalts durch Hyperfeineffekte besonders hoch.
Als temperatursensitive Substanz mit Gittereffekten kann insbesondere Kupfer(I)Oxid verwendet werden.
Das Kupfer(I)oxid besitzt den Vorteil stark temperaturabhängiger Kernresonanzfrequenzen, die mit und ohne äußeres Magnetfeld bestimmt werden können. Die Atomkerne weisen ein elektrisches Quadrupolmoment auf und sind daher in der Nähe des strukturellen Phasenüberganges, d. h. im relevanten Temperaturbereich, besonders temperaturempfindlich.
Als temperatursensitive molekulare System können zweckmäßigerweise Methan, Propan und/oder Wasser verwendet werden.
Als temperatursensitive heterogene Systeme können erfindungsgemäß Metalle und Wasserstoff, Zeolith und Wasser und/oder Zeolith und Metall verwendet werden.
Die genannten temperatursensitiven molekularen Systeme Methan, Propan, Wasser sind auf Grund der Temperaturabhängigkeit der Bewegung der Moleküle als Sensoren geeignet. Vorteil dieser Verbindungen ist es, dass die gewünschten Parameter sehr flexibel einstellbar sind, da sie sich leicht durch entsprechende Mischungen beeinflussen lassen.
Eine ähnliche Flexibilität bieten die genannten temperatursensitiven heterogenen Systeme aus Metall und Wasserstoff, Zeolith und Wasser und/oder Zeolith und Metall.
Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung sind in der Hülle der Partikel außer der temperatursensitiven Substanz eine oder mehrere weitere Substanzen enthalten.
So können als weitere Substanzen in der Hülle therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen enthalten sein. Als therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen sind erfindungsgemäß Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore vorgesehen. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können chemisch oder genetisch hergestellte Wirkstoffe sein.
Als weitere Substanzen können in der Hülle auch eine oder mehrere zur Hyperthermie geeignete Substanzen enthalten sein oder die temperatursensitive Substanz kann eine gleichzeitig zur Hyperthermie geeignete Substanz sein. Vorzugsweise sind die zur Hyperthermie geeigneten Substanzen Ferromagnetika.
Im Falle des gleichzeitigen Vorhandenseins von therapeutisch und/oder diagnostisch wirksamen Verbindungen und/oder von zur Hyperthermie geeigneten Substanzen können die Hüllen erfindungsgemäß mit einem bioverträglichen und im Körper abbaubaren Material verschlossen werden, dessen Auflösung unter den Bedingungen der Hyperthermie durch die Temperatursensoren kontrollierbar ist oder das gleichzeitig die Hyperthermie ermöglicht und kontrollierbar macht.
Gemäß einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung können auf der äußeren Oberfläche der Partikel biologisch wirksame Carrier-Verbindungen und/oder Zielfindungsmoleküle aufgebracht sind.
Mit Hilfe der Zielfindungsmoleküle wird die Anlagerung der erfindungsgemäßen Nanopartikel an einem bestimmten Ort ermöglicht oder verbessert. Die Zielfindungsmoleküle können auch die Nanopartikel zu einem gewünschten Ort befördern. Die Zielfindungsmoleküle können des Weiteren auch zur Erkennung und Bindung an ein Zielmolekül dienen.
Zielfindungsmoleküle können dabei unter anderem Antikörper, Antigene, spezielle Peptide oder Lipide sein, die direkt oder indirekt an die äußere CNT-Hülle der Nanopartikel angeheftet sind. Auf diese Weise stellen die erfindungsgemäßen Partikel Temperatursensoren dar, die sich lokal an z. B. bestimmte Körperzellen anlagern oder die sich in einer gewünschten Körperregion anreichern.
Als weitere Substanz kann in der Hülle erfindungsgemäß auch eine magnetische Substanz enthalten sein. Beim Einsatz derartiger Partikel ist es möglich, mittels externer Magnetfelder die Partikel in ihrer Position zu steuern.
Als weitere Substanz kann in der Hülle auch ein Tracer-Material enthalten sein. Damit ergibt sich die Möglichkeit zur genaueren Detektion der Partikel mittels NMR-Detektion.
Die Partikel sind insbesondere in ihren geometrischen Abmessungen definiert herstellbar. Sie können entweder separat mit einer temperatursensitiven Substanz oder mit weiteren Substanzen und Materialien befüllt werden. Die für eine in-vivo Temperaturbestimmung zur Verfügung stehenden Partikel weisen durch den Einsatz auch mehrerer Kohlenstoffhüllen ein sehr breites Anwendungsfeld auf und können auch gezielt biofunktionalisiert werden.
Für die Herstellung der lassen sich die für CNTs und Fulleren prinzipiell bekannten Herstellungs- und Befüllungsverfahren anwenden. So kann die Füllung beispielsweise bereits im Syntheseprozess stattfinden, und zwar durch die Abscheidung der erfindungsgemäßen Partikel aus der Gasphase. Eine derartige Möglichkeit ist beispielsweise von A. Leonhardt et al. in ”Diamond and Related Materials 3–7: 790–793 (2002)” beschrieben.
Zum anderen – und dies kann gerade für multifunktionalisierte CNTs notwendig sein – ist auch eine nachträgliche Öffnung und Befüllung möglich. Dabei kann es wünschenswert sein, die zu öffnenden CNTs in einer wohldefinierten Orientierung auf einem Substrat anzuordnen. Die Realisierung solcher Strukturen ist ebenfalls in der Literatur ausführlich beschrieben, beispielsweise in J. Fujiwara, Journ. of Appl. Phys., 95 (2004) Nr. 11, S. 7118 ff. Danach kann die Öffnung der CNTs durch eine thermische Behandlung der Nanoröhren in einer definierten Sauerstoff/Argon-Atmosphäre erfolgen. Eine weitere Möglichkeit, die Nanoröhren gezielt zu öffnen, besteht in einer plasmachemischen Behandlung in einer DC-PACVD-Anlage (Direct Current-Plasma Assisted CVD). Zum Beispiel ist es von H₂O-Plasmen bekannt, dass sich mit ihnen CNTs öffnen lassen (L. Dai, A. Patil. Molecular Nanostructures: XVII. International Winterschool/Euroconference on Electronic Properties of Novel Materials, H. Kuzmany, M. Mehring, S. Roth (eds.), AIP Conference Proceedings (2003) 621). Eine mögliche Variante zur Öffnung besteht in der Verwendung eines Ultra-Mikrotoms.
Im Anschluss an die Öffnung können die CNTs befüllt werden, wobei ggf. schon vorhandene Füllungen im Falle einer Multifunktionalisierung teilweise zu entfernen sind. Hier kann z. B. ein Chlor-Plasma eine vorhandene Fe-Füllung partiell entfernen. Das schafft den Raum, um die gekürzten Nanoröhren mit einem zusätzlichen temperatursensitiven bzw. NMR-aktiven Agens zu füllen. Danach können die temperatursensitiven Materialien u. a. durch Bedampfung unter Vakuum auf das Substrat und damit teilweise in die geöffneten Nanoröhren abgeschieden werden. Danach werden die geöffneten CNTs wieder verschlossen. Dies ist in einfacher Weise durch Aufheizen möglich. Als Varianten können auch ein Polymer oder ein Metall durch geeignete Abscheidemethoden auf die offenen Enden der CNTs aufgebracht werden. Die modifizierten CNT werden durch bekannte chemische Ätzverfahren vom Substrat gelöst.
Die Biofunktionalisierung der Partikel an ihrer äußeren Oberfläche wird mit bekannten Verfahren vorgenommen. Diese sind beispielsweise in EP 0625055 ausführlich beschrieben.
An die Kohlenstoffhülle der CNTs wird die entsprechende funktionelle Gruppen angeheftet, wie es z. B. in V. Georgakilas, K. Kordatos, M. Prato, D. M. Guldi, M. Holzinger, A. Hirsch, J. Am. Chem. Soc. 124, 760 (2002) beschrieben ist. Öffnet man beispielsweise die CNTs an einem Ende, so bietet sich eine sehr gute Bindungsmöglichkeit für beispielsweise eine Carboxylgruppe. Die eigentliche Funktionalisierung erfolgt in einem nächsten Schritt, in welchem biofunktionale Gruppen an diese Carboxylgruppen binden. Mit verschiedenen Amiden funktionalisierte CNTs sind auf diese Weise bereits präpariert und charakterisiert worden (S. S. Wong, E. Joselevich, A. T. Wooley, C. L. Cheung, C. M. Lieber, Nature 394, 52 (1998)).
Eine Funktionalisierung kann auch auf der bereits entwickelten Methode der Internalisierung durch Vermittlung kationischer Lipide basieren (I. Mönch, A. Meye, A. Leonhardt, K. Krämer, R. Kozhuharova, T. Gemming, M. P. Wirth, B. Büchner, Ferromagnetic filled carbon nanotubes and nanoparticles: Synthesis and lipidmediated delivery into human tumor cells. J. Magn. Magn. Mat. (submitted)) Hier konnten CNTs/CNPs mit Hilfe des kationischen Lipids Lipofectin in eine Tumorzelle eindringen und zytoplasmatisch nachgewiesen werden. Ein Ziel ist eine Biofunktionalisierung der CNTs mit spezifischen Antikörpern, welche an spezifische Oberflächen von Tumorzellen koppeln. Des Weiteren ist eine Potenzierung eines angestrebten antiproliferativen Effektes über einen temperatursensitiven CNT-Container denkbar.
Der Temperatursensor soll entweder direkt mit diesen Nanopartikeln verbunden sein, oder der Sensor soll für den Körper von diesen nicht unterschieden werden können, damit beispielsweise ein Gemisch aus Temperatursensoren und anderen Nanopartikeln in direkter Nachbarschaft im Körper ihre Funktion ausführen können.
Nachstehend ist die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Dieses Beispiel betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur im Körper von Lebewesen und in nichtorganischen Materialien. Die Partikel können auch zur Hyperthermie im Körper von Lebewesen eingesetzt werden. Die Partikel bestehen aus Kohlenstoffnanoröhren, die mit Kobalt als temperatur-sensitive Substanz und Eisen als Substanz, geeignet für eine Hyperthermieanwendung, gefüllt sind..
Die Herstellung dieser Partikel erfolgt durch Wachstum von Kohlenstoffnanoröhren auf einem Substrat. Als Substrat wird ein Si-Wafer mit einer ≤ 1 μm dicken SiO_x-Schicht verwendet. Auf diese wird über ein physikalisches Beschichtungsverfahren, vorzugsweise durch Aufdampfen im Vakuum, eine 2 bis 5 nm dicke Kobalt-Schicht aufgebracht. Dieses so vorbeschichtete Substrat wird in einem CVD-Reaktor eingebracht und in einem Argon oder Argon/Wasserstoff-Strom einer thermischen Vorbehandlung bei 800°C unterzogen. Alternativ kann auch eine thermisch/plasmachemische Vorbehandlung in einem DC-Plasma bei 600°C durchgeführt werden.
Das so vorbehandelte Substrat wird dann auf 900°C aufgeheizt und einem gasförmigen Kohlenwasserstoff ausgesetzt. Als gasförmiger Kohlenwasserstoff wird hier Benzen in einem Argon/Wasserstoff-Gemisch verwendet. Nach etwa 30 sec wird die Kohlenwasserstoff–Zufuhr gestoppt und ein Aerosol, was durch Ultraschallbehandlung einer 10 Gew.-% Ferrocen/Benzen Lösung erzeugt wird, mit Hilfe eines Argon/Wasserstoffstromes in den CVD-Reaktor eingeleitet.
Durch die Vorbehandlung des Co-beschichteten Substrates sind durch Koaleszenz einzelne Co-Inseln mit einer durchschnittlichen Größe von 50–100 nm entstanden, die die Katalysatoren für den Beginn des Kohlenstoffnanoröhrenwachstums darstellen.
Mit Einleitung des gasförmigen Kohlenwasserstoffes Benzen beginnen mit Kobalt gefüllte Kohlenstoffnanoröhren auf dem Substrat, vorwiegend senkrecht zu ihm, zu wachsen. Nach Zurücknahme dieses Benzen/Ar/H₂-Gemisches und Einleitung des Aerosols wachsen die Nanoröhren durch die Zersetzung des Ferrocens mit einer Eisen-Füllung weiter. Der Abscheidungsprozess wird nach 3 min beendet, indem das Aerosol weggenommen wird und in den Reaktor nur ein Ar/H₂-Gemisch eingeleitet und anschließend der Reaktor auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Nach diesen 3 Minuten kann auch nach Zurücknahme des Aerosols ein Benzen/Ar/H₂-Gemisch eingeleitet werden. Dadurch wachsen die Nanoröhren ungefüllt weiter.
Nach Beenden des CVD-Prozesses existieren auf dem Si/SiO_x-Substrat partiell oder vollständig gefüllte mehrwandige Kohlenstoffnanoröhren mit einem Durchmesser von 20–60 nm mit einer senkrechten Ausrichtung zur Substratebene. An ihrem substratnahen Ende besitzen sie eine 20–100 nm lange Kobalt-Füllung, der sich eine 200–250 nm lange ferromagnetische Eisen-Füllung anschließt. Im Falle einer Benzen/Ar/H₂-Nachbehandlung folgt ein von der Behandlungszeit abhängiger nichtgefüllter Nanoröhrenbereich, der den Reserveraum für eventuell weitere Füllungen, zum Beispiel mit Therapeutika, zur Verfügung stellt.
Magnetische und röntgenografische Untersuchungen an den auf diese Weise hergestellten Partikeln zeigen, dass sowohl das Kobalt als auch das Eisen in der ferromagnetischen α-Modifikation vorliegen und dass durch den vergleichsweise kurzen Herstellungsprozess keine Legierungsbildung zwischen Kobalt und Eisen auftritt. Damit können im Kobalt durch Messung der Kernresonanzfrequenz im internen Magnetfeld, die sehr empfindlich von der Temperatur abhängt, direkt auf die Temperatur in den Kohlenstoffnanoröhren geschlossen werden.
Beispiel 2
Dieses Beispiel betrifft Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur im Körper von Lebewesen und in nichtorganischen Materialien. Die Partikel bestehen aus Kohlenstoffnanoröhren, die mit Kupfer als temperatursensitive Substanz und Eisen, geeignet für eine Hyperthermieanwendung, gefüllt sind.
Zur Herstellung dieser Partikel wird in einem CVD-Reaktor, wie er auch im Beispiel 1 verwendet wurde, ein mit Eisen beschichtetes Si/SiO_x-Substrat in der Reaktionszone positioniert und in einem 50:50 Ar/H₂-Strom thermisch bei 800°C oder alternativ thermisch/plasmachemisch bei 600°C vorbehandelt. Anschließend wird das so behandelte Substrat auf Abscheidungstemperatur von 900-1100°C, vorzugsweise auf 900°C aufgeheizt. Bei Erreichen der gewünschten Temperatur wird über einen Aerosolverdampfer eine 10 Gew.% Ferrocen/Benzen-Lösung in den Reaktor injiziert und dort mit einem Ar oder Ar/H₂-Strom in den Reaktionsraum transportiert.
Auf dem derart vorbehandeltem Substrat, auf dem sich wiederum 50–100 nm große Eisen-Inseln gebildet haben, wachsen Kohlenstoffnanoröhren mit einem Durchmesser von etwa 20–60 nm auf, die mit α-Eisen gefüllt sind. Die Kohlenstoffnanoröhren sind zum Teil partiell und zum Teil vollständig gefüllt. Nach einer Beschichtungszeit von 5 min sind etwa 500–700 nm lange Nanoröhren mit einer bevorzugten Ausrichtung senkrecht zur Substratoberfläche gewachsen.
Nach 5 min wird der Abscheidungsprozess beendet, die Zufuhr des Ferrocen/Benzen-Ar/H₂-Gasgemisches beendet und das bewachsene Substrat einem Ar/H₂-Strom ausgesetzt. Nach dieser 5 minütigen „Spülung” und einer Temperaturerniedrigung auf 700°C wird die Wasserstoffzuführung beendet und 1 Vol.-% Sauerstoff zu dem Ar-Gasstrom zugegeben, sowie ein DC-Plasma über dem Substrat gezündet. Nach etwa 5 Minuten wird der Prozess durch Abschalten des Plasma und Schließen des Sauerstoffventils beendet.
Eine Analyse der Nanostrukturen im Rasterelektronenmikroskop zeigt, dass durch die Plasmabehandlung die Nanoröhren durch Entfernen der Kappen geöffnet wurden. Da mindestens 50% der entstandenen Nanoröhren nur partiell mit α-Eisen gefüllt sind, können jetzt die so vorhandenen Hohlräume über einen Beschichtungsprozess gefüllt werden. Dies geschieht über folgenden Weg: Die Temperatur des Reaktorraums wird auf 150°C abgesenkt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird ein auf 35°C thermostatierter Verdampfer, der gefüllt ist mit einer metallorganischen Verbindung, und zwar vorzugsweise mit Trimethylvenylsilylhexafluoroacetylacetonat Cu I, geöffnet und die verdampfende Flüssigkeit in den Reaktor mit Ar als Transportgas eingeleitet. Bei der Temperatur von 150°C wird die metallorganische Verbindung vollständig zersetzt und Kupfer scheidet sich auf den Nanoröhren ab.
Danach wird das Beschichtungsverfahren beendet, der Reaktor unter Argon abgekühlt und das so mit Nanoröhren und Cu beschichtete Si/SiO_x-Substrat aus dem Reaktor entnommen.
Nachfolgend werden in einem Ultraschallbad in alkoholischer Lösung die Nanoröhren vom Substrat gelöst und in der Lösung dispergiert. Mit Hilfe eines Magneten können die gefüllten Nanoröhren von den ungefüllten aber auch von Kupfer-Bestandteilen, die nicht in die Nanoröhren eindiffundiert sind und als freie Kupfer-Partikel sich in der Lösung befinden, getrennt werden.
Die mit Eisen und Kupfer gefüllten Nanoröhren können anschließend nach bekannten Verfahren durch die thermische Zersetzung eines Polymers, zum Beispiel Polyethylenglycol, in wässriger Lösung geschlossen werden, wobei sich ein dünner graphitischer Film um die Öffnung der Nanoröhre zieht.

Claims

Verwendung von Partikeln, die aus einer Hülle aus einer oder mehreren ineinander steckenden Kohlenstoff-Nanoröhren bestehen und die eine Füllung aus einer oder mehreren temperatursensitiven Substanzen umhüllen, für die Ermittlung der lokalen Temperatur mittels NMR in organischen und in nichtorganischen Körpern.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 1, wobei diese als temperatursensitive Substanzen elementare Metalle, paramagnetische Substanzen, Materialien mit magnetischer Ordnung, Substanzen mit Gittereffekten und/oder molekulare Systeme enthalten, soweit diese spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die von Temperaturänderungen beeinflusst werden und deren Eigenschaftsänderung mittels NMR messbar ist.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 2, wobei diese als temperatursensitive elementare Metalle Kupfer, Aluminium, Zinn und Rubidium enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 2, wobei diese als temperatursensitive paramagnetische Substanz Bleinitrat enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 2, wobei diese als temperatursensitive Materialien mit magnetischer Ordnung Gadolinium, Manganarsenit, SbBr₃, CsBr₃, KBrO₃ und/oder Kobalt enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 2, wobei diese als temperatursensitive Substanz mit Gittereffekten Kupfer(I)oxid enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 2, wobei diese als molekularen Systeme Methan, Propan und/oder Wasser als temperatursensitive Substanzen enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 1, wobei diese als temperatursensitive Substanzen heterogene Systeme aus Metall und Wasserstoff, aus Zeolith und Wasser und/oder aus Zeolith und Metall enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 1, wobei diese außer der temperatursensitiven Substanz als Füllung therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen und/oder eine oder mehrere zur Hyperthermie geeignete Substanzen enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 9, wobei diese als therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore enthalten.
Verwendung von Partikel nach Anspruch 9, wobei diese als therapeutisch wirksame Verbindungen chemisch oder genetisch hergestellte Wirkstoffe enthalten.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 9, wobei die als Füllung enthaltene temperatursensitive Substanz eine gleichzeitig zur Hyperthermie geeignete Substanz ist.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 9, wobei die zur Hyperthermie geeigneten Substanzen Ferromagnetika sind.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 9, wobei auf deren äußeren Oberfläche biologisch wirksame Carrier-Verbindungen und/oder Zielfindungsmoleküle aufgebracht sind.
Verwendung von Partikeln nach Anspruch 14, auf deren äußeren Oberfläche Zielfindungsmoleküle Antikörper, Antigene, Peptide oder Lipide aufgebracht sind.