DE102004017705A1 - Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie - Google Patents
Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie Download PDFInfo
- Publication number
- DE102004017705A1 DE102004017705A1 DE102004017705A DE102004017705A DE102004017705A1 DE 102004017705 A1 DE102004017705 A1 DE 102004017705A1 DE 102004017705 A DE102004017705 A DE 102004017705A DE 102004017705 A DE102004017705 A DE 102004017705A DE 102004017705 A1 DE102004017705 A1 DE 102004017705A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon nanotubes
- nanotubes
- filled
- diagnostically
- nanotubes according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1268—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules host-guest, closed hollow molecules, inclusion complexes, e.g. with cyclodextrins, clathrates, cavitates, fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0097—Micromachined devices; Microelectromechanical systems [MEMS]; Devices obtained by lithographic treatment of silicon; Devices comprising chips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
- Die Erfindung betrifft ferromagnetisch gefüllte ein- oder mehrwandige Kohlenstoff-Nanoröhren, die mit mindestens einem Metall der VIII. Nebengruppe oder einer Legierung daraus gefüllt sind und Biomoleküle tragen, wobei die Biomoleküle in der Röhre eingeschlossen und/oder mit der äußeren Oberfläche der Röhre assoziiert sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Kohlenstoff-Nanoröhren partiell mit einem Metall der VIII. Nebengruppe oder einer Legierung daraus gefüllt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Nanoröhren an einem Ende mit einem bioverträglichen Polymer verschlossen, insbesondere dann, wenn therapeutisch und/oder diagnostisch wirksame Verbindungen in der Röhre eingeschlossen sind, die bei der Anwendung im Körper freigesetzt werden sollen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren und deren Verwendung in Diagnose und Therapie.
- Es besteht nach wie vor ein Bedarf an diagnostischen und therapeutischen Mitteln, die in der Human- oder in der Veterinärmedizin verwendet werden können.
- Aus der Literatur sind bereits Nanopartikel zur Anwendung in Diagnostik und Therapie bekannt. So werden z. B. in der Patentschrift
EP 0625055 (DE 69328550 T2 ) fullerenartige Verbindungen mit magnetischen Molekülen, Ionen usw. versehen und insbesondere für diagnostische Bildgebungsverfahren eingesetzt. Ziel ist hierbei die Realisierung möglichst kleiner und damit superparamagnetischer Teilchen, was für die angestrebten Kontrastmittel in diagnostischen Bildgebungsverfahren sinnvoll ist. Aufgrund des superparamagnetischen Zustandes ist aber eine Energieumsetzung und damit neben der Diagnostik eine therapeutische Anwendung, z. B. in der Hyperthermie, nicht möglich. - Aus der Literatur sind auch magnetische Nanopartikel zur Anwendung in Diagnose und Therapie bekannt (vergleiche z. B. Q. A. Pankhurst et al., J. Phys. D.: Appl. Phys. 36 (2003), R161-R181). Sie zeigen aber eine unregelmäßige Geometrie und weisen in ihrer Struktur einen erheblichen Anteil von nanokristalliner oder amorpher Phase auf. Das beeinflusst die magnetischen Eigenschaften ungünstig. Für einen hohen Energieumsatz, z. B. für die Anwendung in der Hyperthermie wird eine möglichst große Fläche unter der Magnetisierungskurve angestrebt. Die bekannten magnetischen Nanopartikel sind für diese Anwendung nicht optimal und erlauben daneben auch keine gleichzeitige Beladung mit mehreren Therapeutika und/oder Diagnostika.
- In diagnostischen und therapeutischen Mitteln wird darüber hinaus eine sehr enge Toleranz in den geometrischen Abmessungen und dem diagnostisch therapeutischen Volumen der Wirkphase angestrebt. Diese Forderungen können mit den geometrisch unregelmäßigen Nanopartikeln nicht erreicht werden.
- Aufgabe der Erfindung war es deshalb, universell als diagnostische und therapeutische Mittel nutzbare magnetische Verbindungen bereitzustellen, die vorteilhafterweise gleichzeitig sowohl als Diagnostika als auch als Therapeutika für die gleiche Krankheit dienen können und gegebenenfalls mehrere therapeutische Wirkstoffe tragen können oder als Depotform realisierbar sind. Aufgabe der Erfindung war es auch, ein Verfahren zur Herstellung anzugeben, mit dem solche Verbindungen in ihren geometrischen Abmessungen und ihren magnetischen Eigenschaften definiert herstellbar sind.
- Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die Unteransprüche stellen bevorzugte Ausführungsformen dar.
- Es wurde gefunden, dass ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die mit mindestens einem Metall der VIII. Nebengruppe, vorzugsweise mit Eisen, Kobalt, Nickel oder einer Legierung daraus oder einer Legierung von Eisen, Kobalt, Nickel mit Platin, gefüllt und gezielt herstellbar und biochemisch funktionalisierbar sind, sowohl zur Diagnose als auch zur Therapie eingesetzt werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Metallfüllung zu einem hohen Volumenanteil ein- oder polykristallin und weist ein Längen-Breiten-Verhältnis größer 1 auf.
- Bevorzugt ist die Metallfüllung in den Nanoröhren nur partiell ausgebildet, das verbleibende Volumen ist mit diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen gefüllt. Eine 10 prozentige ferromagnetische Füllung ist beispielsweise schon ausreichend, um die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren in Bildgebungsverfahren, z. B. der MRI, zu verwenden. Erfindungsgemäß besitzt die ferromagnetische Füllung in der Kohlenstoff-Nanoröhre eine höhere Koerzitivfeldstärke als das gleiche ferromagnetische Material im bulk material.
- Die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren können ein- oder mehrwandig sein. Die einwandigen Kohlenstoff-Nanoröhren sind für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt.
- Die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren tragen diagnostisch und/oder therapeutisch wirksame Verbindungen, die in der Röhre eingeschlossen und/oder mit der äußeren Oberfläche der Röhre assoziiert sind. Als diagnostische Einheiten sind im Sinne der Erfindung Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore zu verstehen. Therapeutisch wirksame Einheiten sind gemäß der Erfindung Moleküle, die chemisch oder gentechnisch hergestellte pharmazeutische Wirkstoffe darstellen, z. B. Chemotherapeutika. Biomoleküle sind im Sinne der Erfindung vorzugsweise Peptide, Proteine, Nucleinsäuren, Antikörper, deren Fragmente, Enzyme, Hormone oder Polysaccharide.
- Bei den diagnostisch wirksamen Biomolekülen handelt es sich um Affinitätsmoleküle zur spezifischen Erkennung und Bindung an ein Zielmolekül. Dies können beispielsweise Peptide oder Proteine (z. B. Antikörper, Rezeptoren, Antigene, Lektine, Avidine Oligopeptide, Lipoproteine, Glycoproteine, Peptidhormone), Nucleinsäuren, Kohlenhydrate oder Liganden mit niedrigem Molekulargewicht sein.
- Die erfindungsgemäßen Nanoröhren können an der äußeren Oberfläche auch ausschließlich oder zusätzlich zu den diagnostischen oder therapeutischen Einheiten Carriermoleküle, z. B. kationische Lipide, tragen, die den Transport zum Targetmolekül bzw. zum Wirkort befördern.
- Die an der äußeren Oberfläche der Röhre assoziierten Biomoleküle und/oder Carriermoleküle können konjugiert oder direkt oder über einen Linker gebunden sein.
- Die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren können vorteilhaft zur Therapie eingesetzt werden. Die Biomoleküle auf der Oberfläche der Nanoröhre erlauben es z. B., dass die Nanoröhren gezielt zu einer bestimmten biologischen Einheit im Körper transportiert werden. Beispielsweise würde eine mit Antikörpern beschichtete Nanoröhre im Körper zum entsprechenden Antigen transportiert werden. Gleichzeitig können die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren einen Wirkstoff, z. B. ein Antitumormittel, oder Radionuklide enthalten, die somit in die gewünschte Zielregion, z. B. den Tumor transportiert werden. Die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren können auch als Depotformen fungieren, die das Arzneimittel definiert verzögert freisetzen, wobei die Depotfunktion durch verschiedene wirkstoffhaltige Abschnitte in der Röhre realisiert wird, deren Begrenzungen stufenweise abgebaut werden und damit der Wirkstoff zeitlich versetzt und dosiert freigesetzt wird. Der stufenweise Abbau kann z. B. temperaturabhängig erfolgen.
- Für therapeutische Zwecke ist es mit den erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren ebenfalls möglich, einen viralen Vektor, der das therapeutische Gen trägt, in die Röhre einzuschließen und den Virus am gewünschten Wirkort in Kontakt mit dem Gewebe zu bringen; um die Effizienz der Gentransfektion und -expression zu steigern. Es ist auch möglich, den viralen Vektor, der das therapeutische Gen trägt, auf die Oberfläche der Kohlenstoff-Nanoröhren zu bringen. Durch externe magnetische Felder kann dieser Träger dann am Zielort gehalten werden, um den Virus längere Zeit in Kontakt mit dem entsprechende Gewebe zu bringen.
- Ein wichtiges Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Nanoröhren ist die Hyperthermie, bei der die erfindungsgemäßen Nanoröhren durch ein magnetisches Feld oder thermisch zur Wärmeaufnahme angeregt werden, die sie dann an den Krankheitsherd, z. B. den Tumor, abgeben.
- Es ist erfindungsgemäß auch möglich, Nanoröhren mit einer Länge zwischen ca. 10–20 μm in malignes Gewebe zu injizieren, so dass dort eine lokale Konzentration und die Wirkstofffreisetzung bzw. thermische Anregung erfolgen kann. Sind die Nanoröhren erfindungsgemäß noch zusätzlich mit diagnostischen Einheiten versehen, so kann prätherapeutisch eine Metastasendiagnostik erfolgen. Die Nanoröhren können daneben auch so biofunktionalisiert sein, dass sie von Tumorzellen verstärkt aufgenommen werden. (vgl. Beispiel 2).
- Ein alternativer Therapieansatz bedient sich einer magnetisch-basierten in vivo-Verbringung von Nanoröhren minimaler Abmessungen, deren Länge nicht mehr als 100 nm beträgt: mit miniaturisierten Supermagneten, die gezielt, einzeln oder multiple, temporär peritumoral implementiert werden, können biofunktionalisierte Nanoröhren, die systemisch oder in relativer Nähe zum Tumorherd in eine Körperflüssigkeit gespritzt werden, am Tumorherd auf konzentriert werden. Die Effizienz dieses Transfers kann durch verschiedene Parameter direkt beeinflusst werden (u.a. Stärke des Magnetfeldes und Grad der Befüllung der Nanoröhren). Nach erfolgter lokaler Therapie werden die miniaturisierten Supermagneten wieder explantiert.
- In einer weiteren Auführungsform werden Nanoröhren ex-vivo bestrahlt, wodurch das Eisen, welches z. B. die partielle oder vollständige Füllung der Nanoröhren ausmacht, zu radioaktivem Eisen umgewandelt wird. Diese Radionuklide können anschliessend als Therapeutikum, verpackt in Form einer Nanoröhre, verwendet werden.
- Neben den beschriebenen Diagnose- und Therapieverfahren sind die erfindungsgemäßen, gefüllten oder partiell gefüllten ferromagnetischen Kohlenstoff-Nanoröhren auch ohne eingeschlossene oder in der äußeren Oberfläche assoziierte Biomoleküle sehr gut zur Diagnose geeignet, da sie durch die ferromagnetischen Eigenschaften magnetisch und/oder thermisch anregbar sind. Die an der Kohlenstoffoberfläche assoziierten Biomoleküle haben den Vorteil, dass eine zusätzliche Bindung an und ein Transport zum Target-Molekül erfolgen kann.
- Die erfindungsgemäßen partiell ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff- Nanoröhren werden hergestellt, indem ein Substrat ganzflächig mit einer Schicht versehen wird, auf der die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren nicht wachsen, z. B. einer Golschicht, wobei deren Dicke in Abhängigkeit von der gewünschten Länge der Nanoröhren ausgewählt ist, anschließend auf diese Schicht eine Fotolackschicht aufgebracht wird, nachfolgend mittels lithographischer Methoden ein Dotmuster in Form zylindrischer Löcher gleicher Größe eingebracht wird, wobei deren Durchmesser in Abhängigkeit von dem gewünschten Außendurchmesser der resultierenden Nanoröhren ausgewählt ist, nun nach Belichtung und Resistentwicklung durch ein gerichtetes Ätzverfahren unter einem Winkel von ca. 90 ° die Schicht, auf der die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren nicht wachsen an den nicht mit Fotolack bedeckten Stellen so abgedünnt wird, dass Löcher in der Tiefe entstehen, die der gewünschten Länge der Nanoröhren entsprechen, anschließend der Boden der Löcher mit einer katalytisch wirkenden Metallschicht beschichtet wird, nachfolgend in den Löchern mittels chemischer Gasphasenabscheidung (katalytische Pyrolyse von Kohlenwasserstoffen) partiell mit ferromagnetischen Materialien gefüllte Kohlenstoff-Nanoröhren abge schieden werden, danach oberflächlich überstehende Anteile durch ein gerichtetes Ätzverfahren unter einem Winkel von 2 bis 45° zur Oberfläche des Substrates entfernt werden, anschließend die partiell mit ferromagnetischen Materialien gefüllten Nanoröhren
- a) über die geöffnete Seite mit diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen befüllt, mit einem bioverträglichen und im Körper abbaubaren Polymer verschlossen, vom Substrat gelöst und gegegebenenfalls auf der Oberfläche mittels einer Carrier-Verbindung biofunktionalisiert werden oder b) mit einem bioverträglichen Polymer verschlossen, vom Substrat gelöst und auf der Oberfläche mit diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen und gegebenenfalls zusätzlich mittels einer Carrier-Verbindung biofunktionalisiert werden.
- Als Ausgangsstoffe werden für die chemische Gasphasenabscheidung Metallocene (Eisen, Kobalt, Nickel), Carbonyle dieser Metalle oder metallorganische Verbindungen einzeln oder als Gemisch eingesetzt.
- Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Nanoröhren weisen äußere Durchmesser zwischen 15 und 100 nm und eine maximale Länge von 100 nm auf.
- Die Synthese ferromagnetischer Kohlenstoff-Nanoröhren mittels chemischer Gasphasenabscheidung (Chemical Vapon Deposition, CVD) ist prinzipiell bekannt und beispielsweise von A. Leonhardt et al. in „Diamond and Related Materials 3-7:790-793 (2002)" beschrieben.
- Um einwandige Nanoröhren herzustellen, die erfindungsgemäß bevorzugt sind, wird im beschriebenen Verfahren in der Gasphase das Verhältnis von Metallkomponente zu Kohlenstoffkomponente in der Weise stark zur Seite der Metallkomponente verschoben, dass eine vollständige Umsetzung der Kohlenstoffkomponente in der Gasphase erfolgt.
- Als bioverträgliches und im Körper abbaubares Polymer, mit dem die hergestellten Nanoröhren verschlossen werden können, kommt beispielsweise Polyethylenglycol, ein Copolymer aus Milchsäure aus und Glycolsäure, ein Copolymer aus Milchsäure, Glycolsäure und PEG oder andere strukturverwandte Polymere zum Einsatz.
- Die Befüllung der einseitig geöffneten Nanoröhre mit einer diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindung kann z.B. durch die Abscheidung dieser Verbindung aus der Gasphase erfolgen. Hierbei kann es sich beispielsweise auch um Metallionen enthaltende Fullerene handeln.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die hergestellten und partiell mit ferromagnetischen Materialien befüllten Nanoröhren, die an einem Ende noch offen sind, alternierend mit therapeutisch/diagnostisch wirksamen Verbindungen und bioverträglichen Polymeren befüllt, wobei die bioverträglichen Polymere so ausgewählt sind, dass jedes bei einer anderen Temperatur im Körper abbaubar ist. Dadurch können Depotformen realisiert werden.
- Die Biofunktionalisierung der erfindungsgemäßen Nanoröhren an der äußeren Oberfläche wird mit bekannten Verfahren vorgenommen. Diese sind beispielsweise in
EP 0625055 ausführlich beschrieben. - In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Biofunktionalisierung der äußeren Oberfläche der Kohlenstoff-Nanoröhren derart vorgenommen, dass die Nanoröhren außen partiell mit einem Metall versehen werden, das die gezielte Anbindung der diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen an dieser Stelle ermöglicht.
- Prinzipiell ist es möglich, die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren definiert mit zusätzlichen „Andockstellen" für Biomoleküle zu versehen. Das wird beispielsweise dadurch erreicht, dass nach Erzeugung der zylindrischen Löcher in der Goldschicht gemäß Ausführungsbeispiel 1 als erstes nicht eine für das Wachstum der Nanoröhren katalytisch wirkendes Metall abgeschieden wird, sondern ein für die Anbindung der Biomoleküle bevorzugtes Metall, z.B. Niob und erst in dem darauffolgenden Beschichtungsschritt das katalytisch wirkende Metall. Nach Entfernung des Fotolackes erfolgt auch hier gemäß Ausführungsbeispiel 1 das Wachstum der ferromagnetisch teilgefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren. Im Darstellungsprozess erfolgt das Wachstum ausgehend von der Metallschicht unter Umsetzung dieser Metallanteile. Im späteren Vereinzelungsprozess durch Ätzung der Goldschicht wird das Niob nicht von den ferromagnetisch und ggf. agensgefüllten Nanoröhren entfernt und steht somit zur Anbindung der Biomoleküle zur Verfügung. Bei dieser Herstellungsvariante befindet sich der partiell beschichtete Anteil gegenüber der durch das bioverträgliche Polymer verschlossenen Nanoröhrenöffnung.
- Die erfindungsgemäß hergestellten und biofunktionalisierten Kohlenstoff-Nanoröhren werden nach der Herstellung notwendigen Reinigungs- und Spülprozessen unterzogen, wobei die Nanoröhren durch Permanentmagneten an der Gefäßwand gehalten werden. Danach sind sie nach galenischer Formulierung für eine Diagnostik und/oder Therapie einsatzbereit. Die Herstellungsprozeduren, die Aufbereitung, Fuktionalisierung und galenische Formulierung erfolgen dabei stets unter sterilen Bedingungen, wie sie zur Herstellung pharmazeutischer Mittel üblich sind.
- Ein wesentlicher Vorteil der Nutzung von Substraten im Herstellungsprozess der Nanoröhren besteht darin, dass der Durchmesser der biofunktionalisierten Kohlenstoff-Nanoröhren entscheidend durch den Durchmesser der Strukturätzung, die Länge der biofunktionalisierten Kohlenstoff-Nanoröhren dagegen durch die Tiefe dieser Ätzung in die Goldschicht bestimmt bzw. mitbestimmt wird. Nur dadurch ist -im Gegensatz zu anderen Herstellungsmethoden- die Einhaltung enger Toleranzen im Endprodukt möglich.
- Bei Verzicht auf eine Agens-Füllung kann prinzipiell auch auf die Verwendung von Substraten verzichtet werden und die Darstellung der ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff- Nanoröhren als „Pulver" im CVD-Reaktor erfolgen. Die Biofunktionalisierung erfolgt nach den dann zusätzlich erforderlichen chemischen Reinigungsschritten in analoger Weise.
- Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren als diagnostisches und/oder therapeutisches Mittel, insbeonsere zur Tumordiagnose und -therapie. Das diagnostische und/oder therapeutische Mittel wird bereitgestellt, indem die erfindungsgemäß hergestellten physiologisch verträglichen Kohlenstoff-Nanoröhren mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen formuliert werden. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung sind Formulierungshilfsmittel, wie z. B. Träger, Antioxidantien, Stabilisatoren oder Puffer.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die pharmazeutischen Mittel zur i.v.-Applikation vorgesehen. Die Bereitsellung der entsprechenden Infusions- bzw. Injektionslösungen erfolgt vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung. Die diagnostischen oder therapeutischen Mittel können aber auch i.m., i.p, oder oral verabreicht werden.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten ferromagnetisch gefüllten und biofunktionalisierten Kohlenstoff-Nanoröhren weisen gegenüber dem Stand der Technik eine Reihe wesentlicher Vorteile auf. Sie sind insbesondere in ihren geometrischen Abmessungen und ihren magnetischen Eigenschaften wesentlich definierter herstellbar und können durch die Möglichkeit der kontrollierten Öffnung zusätzlich gezielt befüllt und verschlossen werden. Durch die Prozess führung bei der Darstellung der gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren ist weiterhin eine Beeinflussung der Anzahl der Kohlenstoffhüllen, um den Kern und damit eine Anpassung der chemischen Resistenz an die gewünschten Einsatzbedingungen möglich. Im Gegensatz zu jeder anderen bisher für Nanopartikel beschriebenen Herstellungsmethode können die Nanoröhren an der Außenseite partiell mit einem weiteren Metall versehen werden, was die gezielte Anbindung von Biomolekülen an diesen Stellen ermöglicht.
- Im Weiteren wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert.
- Beispiel 1
- Herstellung ferromagnetischer Wirkstoff-gefüllter und an der Oberfläche biofunktionalisierter Nanoröhren
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen partiell ferromagnetisch und partiell agens-gefüllter Nanoröhren lässt sich vorteilhafterweise durch Wachstum und Manipulation der Nanomaterialien auf Substraten realisierten. Die
1 bis4 zeigen die Prinzipskizze zur Herstellung. -
1 zeigt ein Substrat mit 5 nm dicker Fe-Schicht auf Au und auf Fotolack. -
2 zeigt das Substrat mit partiell gefüllter Nanoröhre nach dem CVD-Wachstum. Die Ätzrichtung beim Argon-Ionen-Strahlätzen zur Entfernung der überstehenden Anteile ist durch Pfeile angegeben. -
3 zeigt das Substrat nach Kürzung, Füllung und Verschließung der Nanoröhren. -
4 zeigt das Endprodukt nach Ätzung der Au-Schicht und Aufbereitung der funktionalisierten Nanoröhren. - Als Substrat dient ein thermisch oxidierter Siliziumwafer mit einer Oxidschichtdicke von 1 μm. Durch geeignete Beschichtungsmethoden – z.B. thermische Verdampfung – wird auf dieses Substrat ganzflächig eine 200 nm dicke Goldschicht aufgetragen. Anschließend wird eine 1 μm dicke Fotolackschicht aufgebracht. Im folgenden Prozeßschritt wird durch lithographische Methoden, z.B. Elektronenstrahllithographie, ein regelmäßiges Dotmuster realisiert. Die Einzelstrukturen weisen einen Durchmesser von 80 nm bei einem Abstand von 400 nm auf. Durch die Größe dieser Strukturen kann der spätere Außendurchmesser der Kohlenstoff-Nanoröhren wesentlich mitbestimmt werden. Nach der Belichtung und der erforderlichen Resistentwicklung werden die Substrate in Reinstwasser gespült und getrocknet. Durch Argon-Ionenstrahlätzen unter einem Winkel von 90° relativ zur Probenoberfläche wird die 200 nm dicke Goldschicht – an den Stellen, die nicht mit Fotolack bedeckt sind – partiell abgedünnt, so dass in der Au-Schicht ca. 150 nm tiefe Löcher entstehen. Durch diese Ätztiefe wird die spätere Länge der biofunktionalisierten Nanoröhren bestimmt.
- Dieser Ätzvorgang wird bei folgenden Bedingungen durchgeführt: Ätzgas: Argon, Druck: 6 × 10–4 mbar, Beschleunigungsspannung: 400 V, Mikrowellenleistung: 170 W.
- Im Folgeschritt werden die geätzten Substrate mit dem noch vorhandenen Fotolack einer weiteren Beschichtung unterzogen. Durch Elektronenstrahlverdampfung wird eine ca. 5 nm dicke Eisenschicht abgeschieden und das beschichtete Sub strat nachfolgend in Aceton (15 min) behandelt. Hierbei erfolgt ein Ablösen des Fotolackes und damit ein Abheben der auf dem Fotolack abgeschiedenen Fe-Schichtanteile. Die katalytisch wirkenden Fe-Anteile befinden sich nunmehr nur in den tiefergeätzten Au-Bereichen.
- Vor Beginn der eigentlichen Herstellung der Nanoröhren ist es vorteilhaft eine Reinigung des vorstrukturierten Substrates in einem Wasserstoffplasma durchzuführen.
- Das vorstrukturierte Substrat wird nun in die Reaktionszone eines ChemicalVapourDeposition(CVD)-Reaktors auf 900°C aufgewärmt. Der verwendete CVD-Reaktor gestattet es, die Temperatur in mehreren Zonen unabhängig voneinander definiert einzustellen und den Wachstumsprozeß unter Schutzgas- oder Vakuumbedingungen durchzuführen. Für die Herstellung der partiell ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren wird als Ausgangsstoff Ferrocene (0,3 g in einem Tiegel) eingesetzt. Dieser Precursor wird bei einer Temperatur von 180°C außerhalb der eigentlichen Reaktionszone sublimiert. Als Trägergas, das den sublimierte Precursor in die eigentliche Reaktionszone transportiert, wird Argon eingesetzt. Das hier eingesetzte Metallocen ist sowohl Quelle des ferromagnetischen Materials als auch teilweise Quelle des Kohlenstoffes für die Hülle. Um die Konzentration des Kohlenstoffs unabhängig von der Konzentration des Metallprecursors steuern zu können, wird ein zusätzlicher, gasförmiger Kohlenwasserstoff in den Rezipienten eingeleitet. Hierfür wird Acetylen verwendet. Unter den realisierten Bedingungen werden innerhalb der ersten 3 min ca. 50 nm lange, vollständig Fe-gefüllte Kohlenstoffröhren abgeschieden. Zur Realisierung im Endergebnis nur partiell gefüllter Nanoröh ren wird nunmehr die Temperatur der Metallprecursoren von 180°C sehr schnell auf eine Temperatur < 100°C vermindert. Dadurch wird erreicht, dass sich jetzt nur noch Kohlenwasserstoffverbindungen in der Gasphase befinden und die Nanoröhren nur noch ungefüllt weiter wachsen.
- Infolge geringer Temperaturschwankungen, unterschiedlicher Strömungsverhältnisse und/oder Schwankungen der Precursoren-konzentration können die hergestellten Kohlenstoff-Nanoröhren eine Variation in der Länge aufweisen. Zur Herstellung gleichlanger partiell gefüllter Kohlenstoff-Nanoröhren werden diese im nachfolgenden Technologieschritt einem gerichteten Ätzprozess unterworfen. Durch Argon-Ionenstrahlätzen unter einem Winkel von 8° relativ zur Probenoberfläche werden die oberhalb der ungeätzten Au-Oberfläche liegenden Anteile entfernt.
- Dieser Ätzvorgang wird bei folgenden Bedingungen durchgeführt: Ätzgas: Argon, Druck: 6 × 10–4 mbar, Beschleunigungsspannung: 400 V, Mikrowellenleistung: 170 W.
- Die partiell ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren sind somit auf der dem Substrat abgewandten Seite geöffnet und können mit einem ersten Agens, z.B. einem Therapeutikum partiell weiter gefüllt werden. Die Länge der Agens-Füllung beträgt z.B. 20 nm. Zum definierten Abschluß des Agens wird der noch ungefüllte Teil der Kohlenstoff-Nanoröhre mit einem bioverträglichen Polymer gefüllt, das bei einer bestimmten Temperatur im Körper abbaubar ist. Dieses bioverträgliche Polymer ist z. B. bei 42,5°C abbaubar. Bei Bedarf können weitere Abschnitte mit abwechselnden Anteilen von Agens und bioverträglichem Polymer realisiert werden. Hierbei ist der Schmelzpunkt des bioverträglichen Polymers jeweils um 1°C zu vermindern, so dass bei der späteren therapeutischen Anwendung die Freisetzung des Therapeutikums durch die Änderung der Temperatur gesteuert werden kann. Die Änderung der Temperatur kann dabei über die in der ferromagnetischen Füllung umgesetzten Energie leicht gesteuert werden.
- Die bioverträglichen Polymere sind also so zu wählen, dass zunächst bei der geringsten Temperatur das Polymer abgebaut wird, das die Röhre verschließt und danach bei stufenweiser Temperaturerhöhung die weiteren Polymere stufenweise abgebaut werden, so dass ein Wirkstoff nach dem anderen freigesetzt wird. Befindet sich in den einzelnen Abschnitten der Röhre der gleiche Wirkstoff, so lässt sich auf diese Weise eine verzögerte Freisetzung (Depotform, sustained release) realisieren.
- Nach Realisierung der angestrebten Füllungen werden die funktionalisierten Kohlenstoff-Nanoröhren vom Substrat getrennt. Hierzu wird das auf dem Substrat befindliche Gold in einer Lösung (bestehend aus 0,06 mol/l KJ, 0,09 mol/l J2 und 0,005 mol/l Alkohol) für 10 min behandelt. Ähnlich einem „lift-off"-Prozeß wird das unter den funktionalisierten Nanoröhren befindliche Gold entfernt und den Nanoröhren dadurch der Halt entzogen. Die Nanoröhren befinden sich nunmehr in der Ätzlösung. Da die partiell gefüllten Nanoröhren ferromagnetische Eigenschaften besitzen, können sie durch einen Permanentmagneten problemlos an der Gefäßwand festgehalten werden. In diesem Zustand ist eine Spülung mit Wasser zur Entfernung der Ätzmittelreste möglich. Durch die Anwendung von Permanent- oder Elektromagneten erfolgt gleichzeitig eine Trennung der ferromagnetisch gefüllten von den nicht ausreichend ferromagnetisch gefüllten Nanoröhren. Die nicht ausreichend gefüllten Röhren werden mit dem Wasser abtransportiert. Die Entfernung der Ätzmittelreste kann selbstverständlich auch durch Standspülungen unter Anwendung von Ultraschall erfolgen. Dabei ist es vorteilhaft dem Wasser ein Volumenanteil von mindestens 1% Alkohol zuzusetzen. Hierdurch wird die Realisierung der Wasser/Nanotube-Suspension wesentlich erleichtert.
- In einem nachfolgenden Arbeitsgang erfolgt die Biofunktionalisierung der äußeren Oberfläche der Röhren in Lösung. Analog der in der Literatur beschriebenen Möglichkeiten zur Funktionalisierung von Kohlenstoff-Nanoröhren (Zheng et al. (2003), Nature Materials 2: 338–342) können einzelne Kohlenstoff-Nanoröhren beispielsweise mit einzelsträngigen (ssDNA) und therapeutisch wirksamen DNA-Molekülen via „π-stacking" gebunden werden. Die Bindung eines ssDNA-Moleküls kommt über verschiedene Mechanismen zustande und kann partiell oder über die vollständige Länge dieser Struktur erfolgen, wobei bespielhaft eine helikale Verpackung mit links- und rechtsgedrehten „turns" und eine einfache Oberflächenadsorption genannt seien. Eine solche Dispersion funktionalisiert die Kohlenstoff-Nanoröhre per se, da die Hybride aufgrund der Phosphatgruppe des ssDNA-Moleküls negativ geladen sind.
- Diese Dispersion kann beispielhaft auch mit kurzen doppesträngigen DNA-Molekülen (dsDNA), siRNA-Konstrukten oder RNA-Molekülen erfolgen.
- In diesen Fällen dient die Kohlenstoff-Nanoröhre als kombinierte Carrier-Shuttle-Funktionseinheit für den Transport von therapeutisch wirksamen Substanzen an einen Wirkort im Körper eines Lebewesens.
- Eine solche Struktureinheit kann zudem mit Hilfe eines zusätzlichen Carriers, beispielsweise eines kationischen Lipides, umhüllt und verbracht werden.
- Beispiel 2
- Systemische Behandlung eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (PCa)
- Im Rahmen der Behandlung einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung, beispielsweise eine diffus metastasierten Prostatakarzinoms, werden nach konventioneller diagnostischer Lokalisierung der Metastasenherde partiell Nanoröhren peritumoral bzw. intratumoral in das maligne Gewebe injiziert. Bei Verwendung von „langen" Nanoröhren mit einer Länge von ca. 10–20 μm, die eine lokale Konzentration im Zielgewebe garantiert (keine freie Diffusion möglich), erfolgt eine thermische Anregung bzw. Freisetzung der in oder an der Nanoröhre ein- bzw. angebrachten antitumoralen Wirkstoffe. Dazu kann beispielweise eine Markierung der Nanoröhren mit Cholin erfolgen, was zu einer relativ vermehrten Aufnahme durch die Tumorzellen (im Vergleich zu den umgebenden, nichtmalignen Zellen) führt. Diese Markierungen sind zudem beispielsweise mittels PET-Computertomografie für eine additive prätherapeutische Metastasendiagnostik geeignet. Die Metastasenherde sind ab einer Größe von wenigen Millimetern auf diese Weise darstellbar, und können nachfolgend sofort behandelt werden.
- Beispiel 3
- Lokale Behandlung eines Harnblasenkarzinoms (BCa)
- Mit den gemäß Beispiel 1 hergestellten Kohlenstoff-Nanoröhren wird eine Instillationstherapie der Harnblase eines an einem Harnblasenkarzinom erkrankten Patienten durchgeführt. Unter Verwendung eines hochpräzisen und von außen an die Harnblasenwand angelegten Magnetfeldes werden die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren gemäß Beispiel 1 an den Resektionsort eines oberflächlichen Harnblasentumorareals konzentriert. Unter thermischer Anregung wird in einem nachfolgenden Schritt der Wirkstoff im Resektionsbett des Tumors freigesetzt.
-
5 zeigt die klinisch lokale Therapie gegen oberflächliche Tumoren der menschlichen Harnblase (Blasenkarzinom, BCa) unter Verwendung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Kohlenstoff-Nanoröhren, die mit Antisense-DNA-Konstrukten beschichtet sind. - Der Tumor wird mittels Elektroresektion entfernt. Die Resektionsränder (Absetzungsränder nach Entfernung der Tumormasse) wird nach entsprechender Lagerung der Harnblase ein- oder zweizeitig mit einer konzentrierten, definierten Lösung überschichtet und 'inkubiert. Diese Behandlungsform kann im Rahmen von Nachresektionen (sekundäre transurethrale Blasentumorresektion, TUR-B, bzw. bei zystoskopischer Nachkontrolle wiederholt bzw. modifiziert werden. Sie kann zudem auch mit konservativen lokalen Chemotherapien (Mitomycin-C, Bacillus-Calmette-Guerin) kombiniert werden. Dabei können diese Wirkstoffe sowohl in der Nanoröhre implementiert sein und gerichtet freigesetzt werden als auch in Form einer äusseren Komplexierung mit den Nanoröhren.
- Beispiel 4
- Hyperthermische Tumorbehandlung
- Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Kohlenstoff-Nanoröhren werden nach Applikation und Targeting an ein Harnblasenkarzinom (BCa) durch externe Bestrahlung zur Wärmeaufnahme angeregt. Ihre Lokalisiserung bedingt eine lokale Aufheizung des Tumorgewebes und damit einen therapieeffizizienten und selektiven Untergang von Tumorzellen.
- Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Kohlenstoff-Nanoröhren zur Diagnose (Ortung) dieses Tumors dienen, wenn sie entsprechende Diagnoseeinheiten tragen. Dadurch ist eine zeitliche und dosierbare Kombination von Tumordiagnose und Tumorbehandlung möglich.
Claims (22)
- Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die mit mindestens einem Metall der VIII. Nebengruppe oder einer Legierung daraus gefüllt sind und diagnostisch und/oder therapeutisch wirksame Verbindungen tragen, wobei die diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen in der Röhre eingeschlossen oder mit der äußeren Oberfläche der Röhre assoziiert sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallfüllung aus Eisen, Kobalt, Nickel, deren Legierungen untereinander oder deren Legierungen mit Platin besteht.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie partiell gefüllt sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dass sie eine einkristalline Struktur aufweisen.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein- oder mehrwandig sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Verbindungen Biomoleküle, Elemente mit Ordnungszahlen über 50, Chromophore oder Fluorophore sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Biomoleküle Peptide, Proteine, Nucleinsäuren, Antikörper, deren Fragmente, Enzyme, Hormone oder Polysaccharide sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutisch wirksamen Verbindungen chemisch oder gentechnisch hergestellte Wirkstoffe sind.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf der äußeren Oberfläche Carrier-Verbindungen tragen.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen in der Röhre eingeschlossen sind und ein Ende der Röhre mit einem bioverträglichen Polymer verschlossen ist.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 1, dadaurch gekennzeichnet, dass sie im Inneren durch unterschiedliche bioverträgliche Polymere begrenzte Abschnitte beinhalten, in denen die therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Verbindungen eingeschlossen sind, wobei die bioverträglichen Polymere jeweils bei anderen Bedingungen im Körper abbaubar sind, vorzugsweise bei einer anderen Temperatur.
- Verfahren zur Herstellung von partiell mit einem Metall der VIII. Nebengruppe oder einer Legierung daraus gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Substrat ganzflächig mit einer Schicht versehen wird, auf der die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren nicht wachsen, wobei deren Dicke in Abhängigkeit von der gewünschten Länge der Nanoröhren ausgewählt ist, anschließend auf diese Schicht eine Fotolackschicht aufgebracht wird, nachfolgend mittels lithographischer Methoden ein Dotmuster in Form zylindrischer Löcher gleicher Größe eingebracht wird, wobei deren Durchmesser in Abhängigkeit von dem gewünschten Außendurchmesser der resultierenden Nanoröhren ausgewählt ist, nun nach Belichtung und Resistentwicklung durch ein gerichtetes Ätzverfahren unter einem Winkel von ca. 90 ° die Schicht, auf der die ferromagnetisch gefüllten Kohlenstoff-Nanoröhren nicht wachsen, an den nicht mit Fotolack bedeckten Stellen so abgedünnt wird, dass Löcher in der Tiefe entstehen, die der gewünschten Länge der Nanoröhren entsprechen, anschließend der Boden der Löcher mit einer katalytisch wirkenden Metallschicht beschichtet wird, nachfolgend in den Löchern mittels chemischer Gasphasenabscheidung (katalytische Pyrolyse von Kohlenwasserstoffen) partiell mit ferromagnetischen Materialien gefüllte Kohlenstoff-Nanoröhren abgeschieden werden, danach oberflächlich überstehende Anteile durch ein gerichtetes Ätzverfahren unter einem Winkel von 2 bis 45 ° zur Oberfläche des Substrates entfernt werden, anschließend die partiell mit ferromagnetischen Materialien gefüllten Nanoröhren c) über die geöffnete Seite mit diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen befüllt, mit einem bioverträglichen und im Körper abbaubaren Polymer verschlossen, vom Substrat gelöst und gegegebenenfalls auf der Oberfläche mittels einer Carrier-Verbindung biofunktionalisiert werden oder d) mit einem bioverträglichen Polymer verschlossen, vom Substrat gelöst und auf der Oberfläche mit diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen und gegebenenfalls zusätzlich mittels einer Carrier-Verbindung biofunktionalisiert werden.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe für die chemische Gasphasenabscheidung Metallocene (Eisen, Kobalt, Nickel), Carbonyle dieser Metalle oder metallorganische Verbindungen einzeln oder als Gemisch eingesetzt werden.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet; dass zur Herstellung einwandiger Nanoröhren das Verhältnis der Metallkomponente zur Kohlenstoffkomponente in der Gasphase in der Weise stark zur Seite der Metallkomponente verschoben wird, dass eine vollständige Umsetzung der Kohlenstoffkomponente in der Gasphase erfolgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als bioverträgliches Polymer ein Polyethylenglycol, ein Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure, ein Copolymer aus Milchsäure, Glycolsäure und PEG oder andere strukturverwandte und bioverträgliche Polymere.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Befüllung der Nanoröhren mit diagnostischen und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen durch Abscheidung aus der Gasphase oder durch Flüssigverfahren vorgenommen wird.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die partiell mit ferromagnetischen Materialien befüllten Nanoröhren alternierend mit therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Verbindungen und bioverträglichen Polymeren befüllt werden, wobei die bioverträglichen Polymere so ausgewählt sind, dass jedes bei einer anderen Temperatur im Körper abbaubar ist.
- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Biofunktionalisierung der äußeren Oberfläche der Kohlenstoff-Nanoröhren gemäß Herstellungsbeispiel derart vorgenommen wird, dass die Nanoröhren an der äußeren Oberfläche partiell mit einem Metall versehen werden, das die gezielte Anbindung der diagnostisch und/oder therapeutisch wirksamen Verbindungen an diesen Stellen ermöglicht.
- Kohlenstoff-Nanoröhren nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Verwendung als diagnostisches und/oder therapeutisches Mittel.
- Verwendung von Kohlenstoff-Nanoröhren nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Herstellung eines diagnostischen und/oder therapeutischen Mittels.
- Verwendung von Kohlenstoff-Nanoröhren nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Diagnose und/oder Therapie.
- Verwendung von Kohlenstoff-Nanoröhren nach Anspruch 21 zur Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004017705A DE102004017705A1 (de) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie |
EP05731324A EP1747018A2 (de) | 2004-04-07 | 2005-04-07 | Verfahren zur herstellung von partiell ferromagnetisch gefüllten kohlenstoff-nanoröhren, die biomoleküle tragen, und deren verwendung in diagnose und therapie |
PCT/EP2005/003790 WO2005097672A2 (de) | 2004-04-07 | 2005-04-07 | Verfahren zur herstellung von partiell ferromagnetisch gefüllten kohlenstoff-nanoröhren, die biomoleküle tragen, und deren verwendung in diagnose und therapie |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004017705A DE102004017705A1 (de) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102004017705A1 true DE102004017705A1 (de) | 2005-11-03 |
Family
ID=35070427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102004017705A Ceased DE102004017705A1 (de) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | Ferromagnetische Kohlenstoff-Nanoröhren, die Biomoleküle tragen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Diagnose und Therapie |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1747018A2 (de) |
DE (1) | DE102004017705A1 (de) |
WO (1) | WO2005097672A2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005005704A1 (de) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Leibniz-Institut Für Festkörper- Und Werkstoffforschung Dresden E.V. | Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8154093B2 (en) | 2002-01-16 | 2012-04-10 | Nanomix, Inc. | Nano-electronic sensors for chemical and biological analytes, including capacitance and bio-membrane devices |
US7948041B2 (en) | 2005-05-19 | 2011-05-24 | Nanomix, Inc. | Sensor having a thin-film inhibition layer |
ES2373588T3 (es) * | 2006-05-25 | 2012-02-06 | Wake Forest University Health Sciences | Tecnologías hipertérmicas y usos terapéuticos de las mismas. |
US8501233B2 (en) | 2007-03-13 | 2013-08-06 | Wake Forest University | Compositions and methods for treating cancer |
WO2008118960A2 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | William Marsh Rice University | Radiation protection using carbon nanotube derivatives |
US8784866B2 (en) | 2007-03-26 | 2014-07-22 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications |
WO2009070380A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-06-04 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications |
EP2462051A4 (de) * | 2009-08-07 | 2013-06-26 | Nanomix Inc | Auf magnetischen kohlenstoff-nanoröhrchen basierende bioerkennung |
CN102000349B (zh) * | 2010-10-27 | 2013-11-27 | 上海师范大学 | 一种碳纳米管/聚合物/磁性铁酸盐纳米复合材料及其制备方法 |
CN102134732B (zh) * | 2010-12-21 | 2013-03-06 | 北京化工大学 | 一种析氢模板法制备镍及镍基合金一维超结构纳米功能材料的方法 |
CN114522242B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-02-03 | 深圳大学 | 磁驱螺旋微纳米马达及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030180491A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-09-25 | Andreas Hirsch | Use of buckysome or carbon nanotube for drug delivery |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7195780B2 (en) * | 2002-10-21 | 2007-03-27 | University Of Florida | Nanoparticle delivery system |
GB0200259D0 (en) * | 2002-01-07 | 2002-02-20 | Univ Reading The | Encapsulated radioactive nuclide microparticles and methods for their production |
AU2003224070A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-01 | Centre National De La Recherche Scientifique | Functionalized carbon nanotubes, a process for preparing the same and their use in medicinal chemistry |
CN1546365A (zh) * | 2003-12-04 | 2004-11-17 | 东南大学 | 磁性纳米管及其制备方法 |
-
2004
- 2004-04-07 DE DE102004017705A patent/DE102004017705A1/de not_active Ceased
-
2005
- 2005-04-07 WO PCT/EP2005/003790 patent/WO2005097672A2/de active Application Filing
- 2005-04-07 EP EP05731324A patent/EP1747018A2/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030180491A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-09-25 | Andreas Hirsch | Use of buckysome or carbon nanotube for drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Q.A. Pankhurst et al., "Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine", In: J. Phys. D.: Appl. Phys., ISSN 0022-3727, 2003, 36, R167-R181 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005005704A1 (de) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Leibniz-Institut Für Festkörper- Und Werkstoffforschung Dresden E.V. | Partikel zur Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern |
DE102005005704B4 (de) * | 2005-02-03 | 2010-08-12 | Leibniz-Institut Für Festkörper- Und Werkstoffforschung Dresden E.V. | Verwendung von Partikeln für die Ermittlung der lokalen Temperatur in organischen und nichtorganischen Körpern |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005097672A2 (de) | 2005-10-20 |
WO2005097672A3 (de) | 2006-05-18 |
EP1747018A2 (de) | 2007-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1747018A2 (de) | Verfahren zur herstellung von partiell ferromagnetisch gefüllten kohlenstoff-nanoröhren, die biomoleküle tragen, und deren verwendung in diagnose und therapie | |
Debnath et al. | Drug delivery with carbon-based nanomaterials as versatile nanocarriers: progress and prospects | |
Wang et al. | Near-infrared inorganic nanomaterial-based nanosystems for photothermal therapy | |
Jha et al. | Smart carbon nanotubes for drug delivery system: A comprehensive study | |
Singh et al. | Drug delivery: advancements and challenges | |
Wei et al. | Facile synthesis of uniform-sized bismuth nanoparticles for CT visualization of gastrointestinal tract in vivo | |
US20150359886A1 (en) | System and methods for nanostructure protected delivery of treatment agent and selective release thereof | |
DE112006004066B4 (de) | Magnetischer Träger und medizinisches Präparat zur kontrollierbaren Zuführung und Freisetzung von Wirkstoffen, Herstellungsverfahren dafür und Behandlungsverfahren unter Verwendung davon | |
DE69429507T2 (de) | Magnetisch reagierende zusammensetzung als träger für biologisch aktive substanzen und verfahren für ihre herstellung und verwendung | |
Wang et al. | Controlled synthesis and assembly of ultra-small nanoclusters for biomedical applications | |
BRPI0807039A2 (pt) | Implante poroso, degradável feito por moldagem de pó. | |
BRPI0806916A2 (pt) | Implante poroso, não degradável feito por moldagem de pó | |
KR20140108685A (ko) | 금속성 및 산화하프늄 소재를 포함하는 나노입자, 이의 제조 및 용도 | |
Singh et al. | Biomedical applications of nanomaterials: an overview | |
Singh et al. | Carbon nanotube as an emerging theranostic tool for oncology | |
US20110274624A1 (en) | Contrast agents in porous particles | |
Jadhav et al. | Recent advances in nanomaterial-based drug delivery systems | |
Zhan et al. | The research progress of targeted drug delivery systems | |
Sontakke et al. | Smart nanomaterials in the medical industry | |
Wang et al. | Advances of hafnium based nanomaterials for cancer theranostics | |
Sonowal et al. | Advancements and challenges in carbon nanotube-based drug delivery systems | |
KR20170114265A (ko) | 상변환물질과 결정성 탄소 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조방법 | |
Tiwari et al. | Nanotube: A New Approach to Novel Drug Delivery System | |
US20080175892A1 (en) | Nanostructure-Drug Conjugates | |
Almeida et al. | Carbon Nanotubes for Biomedical Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8181 | Inventor (new situation) |
Inventor name: WIRTH, MANFRED P., PROF. DR. MED., 01326 DRESD, DE Inventor name: KRAEMER, KAI, DIPL.-BIOL., 07366 BIRKENHUEGEL, DE Inventor name: BUECHNER, BERND, PROF. DR.RER.NAT. HABIL., 013, DE Inventor name: LEONHARDT, ALBRECHT, DR.RER.NAT., 01326 DRESDE, DE Inventor name: MEYE, AXEL, DR.RER.NAT., 01309 DRESDEN, DE Inventor name: MOENCH, JENS INGOLF, DR.-ING., 01705 FREITAL, DE Inventor name: HAMMERMANN, GERD, DR.-ING., 01097 DRESDEN, DE |
|
R002 | Refusal decision in examination/registration proceedings | ||
R003 | Refusal decision now final |
Effective date: 20131101 |