DE69328550T2 - Verwendung von fulleren-derivaten in diagnostischen und/oder therapeutischen mitteln - Google Patents
Verwendung von fulleren-derivaten in diagnostischen und/oder therapeutischen mittelnInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung makromolekularer Verbindungen mit engen molekularen Maschen, z. B. von Diamant verschiedenen Kohlenstoffallotropen und insbesondere auf Kohlenstoff basierenden makromolekularen Strukturen wie Fullerenen, Graphit und amorphem Kohlenstoff, als therapeutische oder diagnostische Mittel, insbesondere als kontrastverstärkende Mittel für Kontrastmittel in diagnostischen Bildgebungsverfahren, insbesondere für die Kernresonanzbildgebung (MRI), magnetometrische Bildgebung (MSI), elektrische Impedanztomografie (EIT), Röntgen, Ultraschall und Szintigrafie.
- Kontrastmittel können in medizinischen Bildgebungsverfahren, z. B. Röntgen, Kernresonanz- und Ultraschallbildgebung, verabreicht werden, um den Bildkontrast in Abbildungen eines Subjekts, im allgemeinen eines menschlichen oder eines tierischer Körpers, zu verstärken. Der dadurch gesteigerte Kontrast ermöglicht es, unterschiedliche Organe, Gewebearten und Körperteile deutlicher zu beobachten oder zu identifizieren. Bei der Röntgenbildgebung bewirken die Kontrastmittel eine Veränderung der Röntgenabsorptionscharakteristika der Körperzonen, in denen sie sich verteilen; Kernresonanz-Kontrastmittel bewirken im allgemeinen eine Veränderung der Dichte oder der charakteristischen Relaxationszeiten T1, T2 und T2* der Kerne, im allgemeinen Protonen des Wassers, aus deren Resonanzsignalen die Bilder generiert werden; Szintigraphie-Kontrastmittel (dieser Ausdruck soll im Folgenden auch PET- Kontrastmittel umfassen) wirken als Quelle einer detektierbaren Strahlung; und Magnetometrie-Kontrastmittel wirken durch die Erzeugung von Störungen des magnetischen Feldes in den Körperzonen, in denen sie sich verteilen, Störungen, die beispielsweise mittels SQUID- Magnetometern detektiert werden können; und Ultraschall-Kontrastmittel bewirken eine Veränderung der Schallgeschwindigkeit oder der Dichte in den Körperstellen, in denen sie sich verteilen.
- Die zuerst entwickelten Röntgen-Kontrastmittel, Bariumsulfat und Natriumiodid, wurden durch iodierte organische Verbindungen, insbesondere Triiodphenyl-Verbindungen, abgelöst. Ebenso wurde vorgeschlagen, die Röntgen-Aborptionseigenschaften von Lanthaniden und anderen Metal len mit hoher Ordnungszahl für die Entwicklung von Kontrastmitteln mit insbesondere bei den für CT benutzten Wellenlängen erhöhter Röntgen- Abschwächung auszunutzen; diese Versuche waren jedoch im allgemeinen relativ wenig erfolgreich.
- So schlugen z. B. Nalbandian et al. (siehe Ann. N. Y. Acad. Sci 78: 779 (1959)) und Shapiro et al. (siehe Ann. N. Y. Acad. Sci 78: 756 (1959)) die Verwendung des Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA)- Chelats des Wismuths (BiDTPA) und des Diethylentriaminpentaessigsäure (EDTA)-Chelats des Bleis (PbEDTA) als radiografisches Kontrastmittel vor, stießen jedoch auf Probleme hinsichtlich der Löslichkeit und Toxizität. In der US-A-4176173 beschrieb Winchell et al. die Verwendung einfacher Hafnium- und Tantalkomplexe als Röntgen-Kontrastmittel; und vor kurzem wurde Ytterbium DTPA als intravaskulares Röntgen- Kontrastmittel untersucht und über einem LD50-Wert von 10 mmol/kg wurde berichtet (siehe Unger et al. Invest. Radiol. 21: 802 (1986)).
- Die Verwendung von paramagnetischen Metallionen, wie Mn (II), als Kontrastmittel in der MRI wurde zuerst 1978 von Lauterbur et al. vorgeschlagen (siehe Seiten 752-759 in "Electrons to Tissues - Frontiers of Biological Energetics" Vol 1, herausgegeben von Dutton et al., Academic Press, NY,1978) und seitdem wurde eine große Anzahl von paramagnetischen Metallionen-Chelatkomplexen zur Verwendung in der MRI vorgeschlagen. So hat z. B. die Schering AG in der US-A-4647447 die Verwendung der Salze von Gadolinium (III)-Chelaten der DTPA vorgeschlagen. Kürzlich ist die Verwendung von superparamagnetischen Teilchen als MRI-Kontrastmittel durch Jacobsen in der US-A-4863715 beschrieben worden.
- Obwohl Metallchelat-Kontrastmittel in der MRI verwendet werden, sind sie nicht unmittelbar für alle Anwendungen (z. B. Visualisation bestimmter Körperregionen wie z. B. des Gastrointestinal (GI)-Trakts) geeignet und in einigen Fällen bestehen Bedenken im Hinblick auf ihre Stabilität und Nebenwirkungen. Es wurde versucht, eine gewebespezifische MRI-Kontrastverbesserung zu erreichen oder die Stabilität und/oder die Relaxivität zu verstärken, indem man die paramagnetischen Chelate oder metallkomplexierenden Gruppen an verschiedene Makromoleküle oder Biomoleküle wie Polysaccharide, Proteine, Antikörper oder Liposome kuppelte- siehe z. B. EP-A-130934 (Schering), EP-A-136812 (Technicare), EP-A-184899 (Nycomed), EP-A-186947 (Nycomed), EP-A- 277088 (Schering), EP-A-305320 (Schering), WO-A-88/07521 (Schering) WO-A-88/08422 (Schering), WO-A-85/05554 (Amersham), WO-A-89/06979 (Nycomed), EP-A-331616 (Schering) und Schmiedl et al. Radiology 162: 205 (1987).
- Nichtsdestotrotz bleibt noch ein Bedarf an Kontrastmitteln mit verbesserten Eigenschaften, z. B. im Hinblick auf Kontrastverstärkung, Biodistribution, Stabilität, Opazität, Relaxavität, Verträglichkeit usw.
- Ebenso besteht im Bereich der Therapeutika schon seit langem ein Bedarf an einem Targetting von therapeutisch aktiven Einheiten, wie z. B. Molekülen, Ionen usw.
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines molekulare Maschen aufweisenden, von Diamant verschiedenen Kohlenstoffallotrops oder einer chemisch analogen Struktur zur Herstellung eines diagnostischen oder therapeutischen Mittels, z. B. eines Kontrastmediums für diagnostische Bildgebung. Bei diagnostischen Mitteln können die molekulare Maschen aufweisenden Verbindungen als kontrastverstärkende Mittel in Bildgebungsmodalitäten, beispielsweise der MRI, Ultraschall, PET, Overhauser MRI, Szintigraphie, Röntgen CT, SPECT, magnetometrische Tomografie, EIT, sichtbare und Infrarot Bildgebung, und als Träger für Signalbeantworter (z. B. Cromophore oder Fluorophore oder Radiomarkierungen), die gegebenenfalls an Biomoleküle angehängt sein können, verwendet werden. Neben einer Verwendung in-vivo, können die Maschen aufweisenden Verbindungen in in-vitro-diagnostischen Verfahren wie beispielsweise Essays und Gewebefärbung verwendet werden. In solchen Verfahren sind die Maschen-Verbindungen besonders geeignete Träger für eine signalbildende Einheit, z. B. ein Cromophor, ein Fluorophor, eine Radiomarkierung, eine magnetische Markierung, eine Einheit mit einem besonders charakteristischen Strahlungsabsorptionsmaximum usw. Bei therapeutischen Mitteln können die molekulare Maschen aufweisenden Verbindungen, z. B. röhrenförmige oder käfigartige Strukturen, zum Tragen und Freisetzen therapeutisch aktiver Moleküle oder Atome, oder bei der fotodynamischen Therapie oder Radiotherapie eingesetzt werden oder sie wirken selber als therapeutische Mittel und können zur Herstellung von therapeutischen Biokonjugaten wiederum an Biomoleküle konjugiert sein.
- Die vorliegenden Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Kohlenstoffallotrope (die vom Diamant verschieden sind, der sowohl aus Kostengründen als auch aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften ausgeschlossen ist) und andere analoge netzartige molekulare Strukturen als ein grundlegender struktureller Bestandteil für diagnostische oder therapeutische Mittel, z. B. Kontrastmittel, verwendet werden können, wobei sie selbst als diagnostische Einheit oder als Träger, auf ein Target gerichtetes Mittel für diagnostische oder therapeutischer Einheiten oder selbst als Wirkeinheit dienen. Die hierin genannten diagnostischen oder therapeutischen Einheiten oder Strukturelemente können Atome, Ionen, Moleküle, Radikale, Hohlkörper, Cluster oder Teilchen oder vergleichbares sein, die selbst therapeutische oder kontrastverstärkende Eigenschaften, z. B. elektromagnetische und Strahlung absorbierende, reflektierende oder emittierende Eigenschaften aufweisen.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer physiologisch verträglichen Verbindung mit einer planaren oder bevorzugt gekrümmten maschenartigen molekularen Gerüstsstruktur, bei der im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen sind, oder ein Konjugat, Interkalat, eine Einschlussverbindung oder ein Salz davon, zur Verwendung als diagnostisches oder therapeutisches Mittel, mit der Maßgabe, dass die maschenartige Struktur in wenigstens eine Richtung gekrümmt ist, wenn die Verbindung ein Kohlenstoffallotrop ist.
- Während die Verwendung von Kohlenstoff als therapeutischem Mittel, z. B. bei der oralen Behandlung zur Verringerung der Wirkung von Alkohol oder anderen Giften, bekannt ist, ist die Verwendung von Materialien mit Kohlenstoffmaschen als diagnostische Mittel und die Verwendung von gekrümmten Materialien mit Kohlenstoffmaschen als therapeutische Mittel neu, weswegen die Maßgabe im vorstehenden Absatz festgelegt wurde.
- Außer Kohlenstoff bilden noch andere Materialien netzartige Strukturen des vorstehend definierten Typs. Hierzu zählen beispielsweise Verbindungen wie Bornitrid und Wolframsulfid, bei denen das Gerüst kohlenstofffrei ist, und andere Verbindungen wie Borhydride, Carborane, die sogenannten Metall-Carbohedrane oder Met-Cars, bei denen die Maschen- Grundstruktur zum Teil aus Kohlenstoffatomen und zum Teil aus Metallatomen besteht. Im allgemeinen sind die Ringe des Gerüsts (die Löcher im Netz) 5- oder 6-gliedrig. Wenn die maschenartige Struktur in zwei Dimensionen zu einem geschlossenen Käfig gekrümmt ist, benötigt das Käfiggerüst in der Regel mindestens 20 Atome.
- Zu den erfindungsgemäß geeigneten, von Diamant verschiedenen Kohlenstoffallotropen zählen das seit langem bekannte Graphit und amorpher Kohlenstoff, bevorzugt sind jedoch die erst kürzlich entdeckten oder entwickelten makromolekularen Formen, die statt einer planaren laminaren Struktur wie Graphit ein Kohlenstoffnetz aufweisen, das in eine oder mehrere Richtungen gekrümmt ist und ein Fulleren bildet, das z. B. röhrenförmige oder käfigartige Strukturen aufweist. Fullerene mit geschlossenen Käfigen werden umgangssprachlich auch Buckyballs genannt, während die röhrenförmigen Strukturen in analoger Weise als Buckytubes bezeichnet werden.
- Diese makromolekularen Kohlenstoffallotrope sind besonders bevorzugt für die erfindungsgemäße Verwendung als Träger und Umhüllung für diagnostische oder therapeutische Einheiten, z. B. Atome, Ionen, freie Radikale, Moleküle oder Komplexe oder andere Einheiten, deren physikochemische Eigenschaften es ihnen erlauben, eine therapeutische Wirkung auszuüben oder als Kontrastmittel in einer ausgewählten Bildgebungsmo dalität zu fungieren. Diese werden nachstehend diskutiert, aber es ist offensichtlich, dass therapeutisch wirksame Metalle (z. B. Vanadium, Palladium, Radioisotope usw.) ihre therapeutische Wirkung gegebenenfalls nach Freisetzung, z. B. aus einem röhrenförmigen Netz oder aus einem Raum zwischen den Schichten einer laminaren Struktur, ausüben können, dass paramagnetische Metallatome oder Ionen und Komplexe davon sowie paramagnetische Moleküle oder freie Radikale als MRI- Kontrastmittel fungieren können, dass Radioisotope als szintigraphische Kontrastmittel oder radiotherapeutische Mittel fungieren, und schwere Elemente oder Ionen oder Verbindungen oder Komplexe davon als Röntgenkontrastmittel fungieren können.
- In bestimmten Bildgebungsmodalitäten kann das makromolekulare Netz selber die Funktion eines Kontrastmittels haben. Dieses und die Verwendung des Netzes selbst als therapeutisches Mittel werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
- Wenn die diagnostische oder therapeutische Einheit von der Netzstruktur getragen werden soll, kann dies auf mindestens vier Wegen erreicht werden: Gerüstatome in der netzartigen Struktur (z. B. Kohlenstoffatome in einem Kohlenstoffallotrop) können derivatisiert werden, um die diagnostische oder therapeutische Einheit direkt oder indirekt an das Gerüst zu binden; diagnostisch oder therapeutisch wirksame Atome können durch Gerüststruktur-Atome substituiert werden (z. B. in den Bordotierten Fullerenen und den Met-Cars); die diagnostische oder therapeutische Einheit kann zwischen angrenzenden Netzen interkaliert sein (z. B. in Graphit, einem Buckytube oder einem amorphen Kohlenstoff); oder die diagnostische oder therapeutische Einheit kann im Inneren eines käfigartigen Netz (beispielsweise im inneren eines Buckyball) eingeschlossen sein. Außerdem kann das Gerüst in jedem dieser Fälle derivatisiert sein, um andere Eigenschaften des Makromoleküls zu verstärken, z. B. um hydrophile oder lipophile Gruppen oder auf ein Bio- Target gerichtete Gruppen oder Strukturen einzubauen. Beispiele für Makromoleküle, Biomoleküle und Makrostrukturen, an welche die Maschenstruktur konjugiert sein kann, umfassen in diesem Zusammenhang Polyme re (wie Polylysin oder Polyethylenglykol), Dendrimere (wie Starburst- Dendrimere der ersten bis sechsten Generation, insbesondere PAMAM- Dendrimere), Polysaccharide, Proteine, Antikörper oder Fragmente davon (insbesondere monoklonale Antikörper und Fragmente wie "Fab"-Fragmente davon), Glycoproteine, Proteoglycane, Liposome, Aerogele, Peptide, Hormone, Steroide, Mikroorganismen, menschliche oder nicht-menschliche Zellen oder Zellfragmente, Zelladhesionsmoleküle (insbesondere Nervenadhesionsmoleküle wie sie in der WO-A-92/04916 beschrieben sind), andere Biomoleküle, usw.) ein, die helfen, die gewünschte Biodistribution zu erreichen. Im allgemeinen wird eine solche Derivatisierung am zweckmäßigsten durch Einführung von Amin- oder Hydroxylfunktionen erreicht, an welche die Makromoleküle, Biomoleküle, usw. entweder direkt oder via Linker-Molekülen, z. B. eine Bi- oder polyfunktionelle Säure, aktivierte Säure oder Oxiran, gebunden sein können.
- Es wurde angenommen, dass von Diamant verschiedene allotrope Kohlenstoffe und seine Analoga wie Bornitrid sehr stabil seien. Zwar ist dies physikalisch korrekt, aber diese Strukturen gehen bereitwillig Oberflächenmodifizierung mit chemischen Mitteln ein und die Möglichkeiten für selektive Modifizierungen sind sehr reichhaltig. Tatsächlich entstehen in der Natur viele Kohlenstoffallotrope in derivatisierter Form oder treten in derivatisierter Form auf; dies trifft insbesondere auf amorphe Kohlenstoffe und einige Ruße zu; und kürzlich wurde über das natürliche Vorkommen von Fullerenen in Gestein berichtet (siehe Buseck, Science 257: 215-217 (1992)).
- Um auf die grundlegenden makromolekularen Strukturen zurückzukommen, ist die besonders bevorzugte Form für die erfindungsgemäße Verwendung das in eine oder zwei Dimensionen zu Röhren oder Käfigen gekrümmte, aus Kohlenstoff oder teilweise aus Kohlenstoff bestehende käfigförmige Netz, z. B. die Molekülklasse der Fullerene, die oft als Buckyballs oder Buckytubes bezeichnet werden und kürzlich in der technischen Literatur viel Aufmerksamkeit erhalten haben.
- Fullerene, oder Buckyballs sind bedeutend wegen ihrer hohlen polyhe dralen Form und ihrer Stabilität. Das am intensivsten untersuchte Kohlenstoffmolekül dieser Klasse ist der C&sub6;&sub0;-Kohlenstoffcluster Buckminsterfulleren, in dem alle 60 Atome äquivalent sind und an den Spitzen eines abgeschnittenen Icosaeders liegen - die perfekte Fußballform. C&sub6;&sub0; und seine Entdeckung sind ausführlich in der Literatur beschrieben - siehe z. B. Kroto et al., Nature 318: 162 (1985); Kroto, Science 242: 1139 (1988); Curl und Smalley, Science 242: 1017-1022 (1988); Kroto, Pure and Applied Chem. 62: 407-415 (1990). Viele andere Fullerene mit stabilen geschlossenen Käfigstrukturen sind beschrieben worden, z. B. C&sub2;&sub8;, C&sub3;&sub2;, C&sub5;&sub0;, C&sub7;&sub0; (das nach C&sub6;&sub0; vorherrschende), C&sub8;&sub2; und die so genannten "Riesenfullerene" C&sub2;&sub4;&sub0;, C&sub5;&sub4;&sub0; und C&sub9;&sub6;&sub0; (siehe z. B. Kroto (1990) supra). Die Herstellung von verschachtelten Kohlenstoff-Nanoröhren ist z. B. von Iijima et al. in Nature 354: 56 (1991) und 356: 776 (1992) und Ebbesen et al. in Nature 358: 220 (1992) beschrieben worden, Verfahren zur Herstellung von Fullerenen in makroskopischen (Multigramm-) Mengen mittels Lichtbogen-Graphitzersetzung sind jetzt bekannt und in der Literatur publiziert (siehe Kratschmer et al., Nature 347-354 (1990); Kosh et al., J. Org. Chem. 56: 4543-4545 (1991); Scrivens et al. JACS 114: 7917-7919 (1992) und Bhyrappa et al. JCS Chem Com 936-937 (1992)).
- Fullerene (oder Fullerengemische, die hauptsächlich aus C&sub6;&sub0; und C&sub7;&sub0; bestehen) sind im Handel erhältlich (MER Corp., Tucson, Arizona; Texas Fullerene Corp.; Aldrich; Strem Chemicals, Newburyport, Massachusetts, usw.).
- Die Fulleren-Kohlenstoffkäfige können erfindungsgemäß verwendet werden, um diagnostische oder therapeutische Einheiten, z. B. ein Metallatom oder -Ion, bevorzugt eines, das paramagnetisch oder ein Radioisotop ist oder eines, das einen großen Röntgenquerschnitt aufweist, einzuschließen, oder sie können als makromolekulare Träger für extern gebundene solche Einheiten verwendet werden.
- Der Einschluss von Metallen innerhalb des Fulleren-Käfiges insbesondere für M@C&sub6;&sub0;-, M@C&sub8;&sub2;- und M&sub2;@C&sub8;&sub0;-Verbindungen wurde in den letzten Jahren beschrieben (siehe z. B. die Literaturstellen zu La@C&sub4;&sub4;, La@C&sub6;&sub0;, La&sub2;@C&sub6;&sub6;, La@C&sub8;&sub2;, Gd@C&sub8;&sub2;, La&sub2;@C&sub8;&sub2;, Sc&sub3;@C&sub8;&sub2;, La&sub3;@C&sub8;&sub8;, La&sub4;@C&sub1;&sub1;&sub0;, La&sub3;@C&sub1;&sub1;&sub2;, Y@C&sub6;&sub0;, Y@C&sub8;&sub2; usw. von Heath et al. JACS 107: 7779 (1985), Baum et al. C&EN Sept 2, 1991, Seiten 6-7, Baum et al. C&EN Dez. 16, 1991, Seiten 17-20, Baum et al. C&EN Okt. 21, 1991, Seiten 5-6, Curl et al. Scientific American Okt. 1991, Seiten 32-41, Johnson et al. Nature 355: 239-240 (1992), Chai et al. "Fullerenes with metals inside" J. Phys. Chem. (1992) (siehe Bucky News Service @ #87 - beschreibt La @ Cn., worin = 60, 70, 74, 82), Weiss et al. JACS 110: 4464-4465 (1988), Baum et al. C&EN 37-38 (27. April 1992) und Laasonen et al. Science 258: 1916-1918 (1992)). Für Beispiele für Mn @ Cm, wobei M für Ce, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, La, Sc, Y und Fe steht, wird auf Gillan et al. in J Chem Phys 96: 6869-6871 (1992) verwiesen.
- Die Verwendung von Mn@Cm (worin m und n für ganze positive Zahlen und m für ein Metall stehen), und insbesondere M@C&sub8;&sub2; und M&sub2;@C&sub8;&sub0;, und ihrer Derivate ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Das ist insbesondere der Fall, wo das eingeschlossene Metall dazu führt, dass die Käfigverbindung abschwächende Wirkung für Magnetfelder, elektrische Leitfähigkeit oder Röntgen aufweist, die mittels MRI, MSI, EIT oder Röntgen-CT detektierbar sind.
- Zusammen mit den oben genannten Nanoröhren wurden eine Vielzahl von polyhedralen Kohlenstoff-Nanopartikeln mit internen Hohlräumen hergestellt (siehe Rouff et al. Science 259: 346-348 (1993)), die mit Partikeln von therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Material gefüllt werden können, z. B. durch Erzeugung der Partikel aus Graphit, welches mit einem Metalloxid gepackt ist.
- Das derzeit für Käfig-ähnliche Maschenstrukturen bevorzugte Nomenklatursystem verwendet das Symbol @ zur Bezeichnung des Käfigs, wobei die Gerüstatome auf der rechten Seite des Symbols und die in den Käfig eingeschlossene Atomen auf der linken Seite stehen. So weist Gd@C&sub8;&sub2; einen C&sub8;&sub2;-Käfig auf, der ein Gadolinium umschließt, während @C&sub5;&sub8;B&sub2; einen C&sub5;&sub8;B&sub2;-Käfig aufweist.
- Die erfindungsgemäß vorteilhaften Käfigstrukturen können innerhalb des Käfigs mono- oder polyatomare Spezies einschließen (z. B. Metalle, Metallverbindungen, Legierungen, Gase, usw.); mono- oder polyatomare Spezies können an die Gerüst-Atome des Käfigs kovalent gebunden sein (z. B. Halogenatome, reaktive Gruppen, hydrophile Gruppen, lipophile Gruppen, Chelantgruppen, Linker-Gruppen usw.); und die Gerüst-Atome müssen nicht, wie oben beschriebenen, alle vom gleichen Element gebildet werden. Daher können diagnostisch oder therapeutisch wirksame Einheiten auf eine Vielzahl von Wegen in die auf einer Käfigstruktur basierenden Verbindungen inkorporiert werden. Daher betrifft ein bevorzugter Aspekt der Käfigverbindungen der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I
- R2n @ R3 m R4n, (I)
- (worin n und n' für 0 oder positive ganze Zahlen stehen; m für eine ganze Zahl größer oder gleich 20 steht; @R3m für ein gekrümmtes geschlossenes Met-Car, Fullerene, oder Faux-Fullerene oder ein Fulleroid, gebildet aus m Netzöffnungsringatomen R3, die gleich oder verschieden sein können, steht; R2, das gleich oder verschieden sein kann, für eine in den @R3m-Käfig eingeschlossenen mono- oder polyatomare Spezies steht; und R4, das gleich oder verschieden sein kann, für eine kovalent an den @R3m-Käfig gebundene Mono- oder polyatomare Spezies steht), und Salze davon, insbesondere solche mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie sie üblicherweise zu pharmazeutischen Zwecken eingesetzt werden.
- In der Formel I korrespondiert die obere Grenze für m mit der für stabile Käfig-Verbindungen und kann mehrere tausend betragen. Für nicht- verschachtelte Käfige liegt m jedoch üblicherweise im Bereich von 20- 5000, z. B. 28 bis 1000, vorzugsweise 44 bis 116, und insbesondere 60 bis 90. In der Regel steht m für eine gerade Zahl. Die oberen Grenzen für n und n' sind durch die Käfiggröße, d. h. durch m, vorgegeben. Im Allgemeinen steht n bei nicht-verschachtelten Strukturen für 0 bis 5000 und beträgt üblicherweise 0 bis 10, insbesondere 0 bis 4. Dagegen ist n' nur durch die Anzahl von Bindungsstellen an der Käfig- Grundstruktur und durch die Sperrigkeit der gebundenen R4-Einheit begrenzt. Typischerweise kann n' bis zu 60 betragen, z. B. 0 bis 30.
- Diese Oberflächenmodifikation von Käfig-Strukturen wie Fullerenen, z. B. um die Anbindung von Gruppen zu ermöglichen, die zum Komplexieren von diagnostischen oder therapeutischen Einheiten verwendet werden können oder die selber diagnostische oder therapeutische Einheiten sind, haben kürzlich viel Aufmerksamkeit bekommen.
- So sind Fullerene beispielsweise dafür bekannt, durch Reduktion mit verschiedenen Reduktionsmitteln, z. B. Lithium in THF (siehe Bausch et al. JACS 113: 3205 (1991)), Anionen zu bilden, wobei Polyanionen (Cn&supmin;) gebildet werden, die leicht alkyliert werden können, z. B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden. Auf ähnliche Weise können Fullerene polyhalogeniert werden, z. B. durch Umsetzung mit Fluor, Chlor oder Brom (siehe Olah et al. JACS 113: 9385-9387 (1991) Selig et al. JACS 113: 5475-5476 (1991) und Birkett et al. Nature 357: 479-481 (1992)) und die Polyhalogenide (Cn Halm, worin n und m für positive ganze Zahlen stehen und Hal für ein Halogenatom, wie F, Cl, Br und I, steht) leicht alkoxyliert oder aryliert werden, z. B. durch Reaktion mit einem Alkanol unter basischen Bedingungen oder durch eine Friedel-Crafts- Reaktion mit einer aromatischen Verbindung und Aluminiumchlorid. Die Herstellung von iodierten Fullerenen wird von Ohno et al. Nature 1992 "Doping of C&sub6;&sub0; with iodine" (siehe Bucky News Service @ #211) diskutiert. Die Herstellung von positiv geladenen wasserlöslichen Fullerenen wird in J Phys Chem 96: 5231 (1992) beschrieben.
- Darüber hinaus können Fullerene mit einer Vielzahl von Nukleophilen behandelt werden, um Addukte zu erhalten, z. B. von primären oder sekundären Aminen, Dienen usw. (siehe Hirsch et al. in Large Carbon Clusters, ACS Symposium Series 1991 und in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30: 1308-1310 (1991) und Stry et al. JACS 114: 7914-7916 (1992)). Einige andere Oberflächenmodifizierungsreaktionen von Fullerenen zur Herstellung von Verbindungen mit Gruppen, die an das Kohlenstoffgerüst kovalent gebunden oder komplexiert sind, wurden in der Literatur beschrieben (siehe z. B. Hawkins et al. Science 252: 312-313 (1991), Fagan et al. Science 252: 1160-1161 (1991) und JACS 114: 9697-9699 (1992), Penicaud et al. JACS 113: 6698-6700 (1991), Pykett Nature 351: 602-603 (1991), Baum et al. C&EN Dez. 16, 1991, Seiten 17-20, Zhang et al. Nature 353: 333-335 (1991), Allemand et al. Science 253: 301-303 (1991) und Fagan et al. Kapitel 12 in "Fullerenes" ACS Symposium Series No. 481, 1992).
- Konjugation von Fullerenen an Saccharide bietet einen ähnlich attraktiven Weg, um die gewünschte Biodistribution für die makromolekularen Käfige zu erreichen. In diesem Zusammenhang wurde von Vassella et al. in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 31: 1388-1390 (1992) die Herstellung von C&sub6;&sub0;-Glykosiden beschrieben. Die Konjugation von Fullerenen an auf ein Bio-Target gerichtete Proteine (z. B. Asialoglykoprotein) kann beispielsweise durch die Verwendung eines Linker-Moleküls wie Polylysin erreicht werden, welches zuerst an das Fullerenen konjugiert wird, z. B. wie in den unten stehenden Beispielen beschrieben.
- Eine weitere Modifikation der Käfigverbindungen, die von besonderem Interesse für ihre erfindungsgemäße therapeutische oder diagnostische Verwendung ist, ist ihr Einbringen in Trägerspezies, z. B. um ihre Löslichkeit und/oder Bioverträglichkeit zu erhöhen. So können beispielsweise Fullerene unter Anwendung des Verfahrens von Andersson et al. (JCS Chem Comm 604-606 (1992)) unter Bildung eines wasserlöslichen Produkts in Cyclodextrine eingebracht werden, welches, wie aus den unten stehenden Beispielen ersichtlich ist, seine diagnostische Wirksamkeit behält. Substituierte, Gerüst-dotierte oder gefüllte Fullerene oder Met-Cars können analog behandelt werden.
- Eine besonders interessante Gruppe von für Fullerene beschriebenen Oberflächenreaktionen ist die Bildung stabiler Radikale; dies ist von speziellen Interesse, da die paramagnetischen Eigenschaften der Radikale diese zu geeigneten Kandidaten für die Verwendung als MRI- Kontrastmittel sowohl im konventionellen MRI als auch im Overhauser- MRI macht (siehe Leunbach, EP-A-296833). Die Herstellung von auf Fullerenen basierenden Radikalen wurde von Krusic et al. in Science 254: 1183-1185 (1991) beschrieben.
- Wenn Fullerene dazu verwendet werden, eine diagnostische oder therapeutische Einheit einzuschließen, z. B. ein Lanthaniden-Ion, kann man die eingeschlossene Spezies "schrumpf-einwickeln", indem man den Käfig-Komplex der Bestrahlung mit einem Laser aussetzt, um einen wiederholten, kontrollierten C&sub2;-Ausstoß zu erreichen. (Siehe z. B. Smalley, "Doping the fullerenes", Kapitel 10 in "Fullerenes", ACS Symposium Series No. 481, 1992 und die darin zitierte Literatur). Dies ist insbesondere für die Herstellung von MRI- und magnetografischen Kontrastmitteln attraktiv, da die elektronische Struktur der eingeschlossenen Spezies dazu gezwungen sein wird, intensiver mit der delokalisierten Elektronenstruktur des Fullerens und/oder mit den Molekülen der umgebenden Flüssigkeit zu wechselwirken.
- Eine weitere interessante Gruppe von Fulleren-Derivaten für die Verwendung als Kontrastmittel umfasst solche, bei denen ein chelatisierndes Strukturelement an der Kohlenstoffoberfläche angebracht ist, z. B. unter Verwendung der obenstehend offenbarten Alkylierungs- oder Alkoxylierungsverfahren. Solche Gruppen, im Allgemeinen Reste von Aminopolycarbonsäuren oder Amid- oder Esterderivate davon, können dazu verwendet werden, diagnostische Einheiten in Form von Metallionen, z. B. paramagnetische oder radioaktive Spezies oder Schwermetalle, zu chelatisieren. Das Kohlenstoffgerüst kann somit als Träger für eine relativ große Anzahl (z. B. bis zu 30 oder mehr) von solchen chelatisierenden Gruppen und chelatisierten Spezies dienen. Die Chelantgruppen, z. B. DOTA, DTPA, DO3A, TETA und Dimere, Trimere und Oligomere davon und andere solche Gruppen, die in den hierin aufgelisteten MRI- Kontrastmittel-Patentanmeldungen von Nycomed, Schering, Salutar, Squibb, Bracco, Mallinckrodt, Guerbet und Celltech oder in den hierin aufgelisteten Patentanmeldungen zitiert sind (insbesondere EP-A- 299795, EP-A-71564, EP-A-255471, WO-A-86/02841, EP-A-287465, WO-A- 90/12598, EP-A-290047, WO-A-89/11868, WO-A-89/01476, EP-A-232751, EP- A-292689, EP-A-434345 und WO-A-89/05802) können vorteilhaft durch Alkylenketten, die entweder an ihrem eigenen Kohlenstoffrückgrat oder an einem der Heteroatome angebracht sind, verknüpft sein z. B. wie in
- oder
- (worin m, n' und t für ganze Zahlen stehen, X für eine Linker-Gruppe steht (z. B. eine C&sub1;-&sub1;&sub0;-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine Arylgruppe unterbrochen sein kann) und R für eine CH&sub2;COOH-Gruppe oder eine hydroxilierte C&sub1;-&sub6;-Alkylgruppe steht), ein DO3A-Derivat, das durch Umsetzung eines DO3A-Alkyliodids mit einem Fulleren hergestellt werden kann. Die Linker-Gruppe, obenstehend als (CH&sub2;)t abgebildet, kann selbstverständlich auch substituiert sein und man kann Linker-Gruppen, wie allgemein in der WO-A-91/05762, WO-A-90/12050, EP-A-305320, EP-A- 255471 beschrieben, verwenden. Auf ähnliche Weise kann die Anknüpfung eines Chelanten durch Umsetzung eines Amino-Addukts eines Fullerens mit einer bifunktionalen verknüpfenden Gruppe erfolgen, so dass chelatisierende Gruppen, z. B. DOTA, DTPA, TACN, usw. -Reste, angebracht werden können. Solche Amin-Addukte können auch mit einer freien Carboxylgruppe eines Polycarbonsäure-Chelants, wie DTPA oder DOTA, umgesetzt werden, oder eine freie Aminogruppe in einem Chelant (z. B. eine terminale Aminogruppe an einer Seitenkette, z. B. eine an eins der Heteroatome der Rückgratstruktur des Chelants angeknüpfte) kann zur Herstellung eines Amin-Addukts direkt mit dem Fulleren umgesetzt werden, ohne dass eine separate Linker-Gruppe erforderlich ist. Gleichermaßen können solche freien Aminogruppen an Chelant- oder Linker- Strukturelementen eine Amidierungsreaktion mit Carboxyl- oder aktivierten Carboxylgruppen eingehen, die an die Oberfläche des Fullerens gebunden sind.
- Wenn Amin-Addukte verwendet werden, kann es vorteilhaft sein, Deprotonierungsagentien zu verwenden, um übermäßig labile Protonen, z. B. die zum Amin α-ständigen, zu entfernen. Geeignete Agentien umfassen Basen oder Alkoxide, z. B. TMG, Piperidin, tBuNH&sub3;OH, NH&sub4;OH, Pyridin, usw.
- Für solche Verbindungen, wie für viele erfindungsgemäß zu verwendende Kohlenstoffallotrop-Derivate, kann es vorteilhaft sein, solubilisierende Gruppen auf dem Kohlenstoffgerüst oder in oder an die Linker- oder Chelat-Strukturelemente einzuführen. Beispiele für solche solubilisierende Gruppen umfassen Keto-, Sulfoxo- und Polyethergruppen und auch mono- oder polyhydroxlierte und/oder mono- oder polyalkoxylierte Alkyl- oder Alkoxygruppen. So können polyiodierte und polybromierte Fullerene durch metallkatalysierte Metathese von polychlorierten Fullerenen hergestellt werden, z. B. durch Verwendung von Gruppe VIII.- Metalliodiden, wie NiI&sub2; oder PdI&sub2;.
- An das teilweise Ersetzen der Halogenide durch ungesättigte Alkanole kann sich eine Oxidation anschließen, um hydrophile Oberflächengruppen einzuführen. Ein Beispiel für ein solches Reaktionsschema folgt nachstehend:
- C&sub6;&sub0; + 10 Cl&sub2; → C&sub6;&sub0;Cl&sub2;&sub0;
- C&sub6;&sub0;Cl&sub2;&sub0; + 10 HO-CH&sub2;-CH=CH&sub2; C&sub6;&sub0;Cl&sub1;&sub0;(OCH&sub2;CH=CH&sub2;)&sub1;&sub0;
- C&sub6;&sub0;Cl&sub1;&sub0;(OCH&sub2;CH=CH&sub2;)&sub1;&sub0; + NiI&sub2; (Überschuss) → C&sub6;&sub0;I&sub1;&sub0;(OCH&sub2;CH=CH&sub2;)&sub1;&sub0;
- C&sub6;&sub0;I&sub1;&sub0;(OCH&sub2;CH=CH&sub2;)&sub1;&sub0; C&sub6;&sub0;I&sub1;&sub0;(OCH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)&sub1;&sub0;
- Der Jodgehalt von solchen Verbindungen kann maßgeschneidert werden, um den von konventionell iodierten Röntgen-Kontrastmitteln zu erreichen oder zu übertreffen, während die gestiegenen Molekulargewichte andere Biodistributionsmuster und Ausscheidungskinetiken bewirken werden.
- Es ist besonders wünschenswert, Oberflächenmodifikationen der Netzstruktur herbeizuführen, insbesondere wenn es sich um ein Fulleren handelt, Hydroxy- oder Aminfunktionalitäten (z. B. durch die vorstehend oder in der Fulleren-Literatur genannten Reaktionsschemata oder durch Hydrolyse oder Aminolyse von Halogen-enthaltenden Materialien) einzuführen, da dies einen Weg zur Herstellung von hoch wasserlöslichen Produkten sowie zur Bereitstellung von Reaktionsstellen z. B. zur Herstellung von Dimeren, Trimeren, Oligomeren, Polymeren und Biokonjugaten bietet. Solche Gruppen bieten besonders attraktive Reaktionsstellen für die Ester- oder Amidbildung, z. B. durch Glukuronatbildung, z. B. bei der Herstellung von ester- oder amidverknüpften Fullerendimeren, -Trimeren usw. Auf ähnliche Weise bietet die Einführung von hydrolysierbaren Gruppen wie Verknüpfungs- oder Oberflächenesterfunktionen einen attraktiven Weg zu gesteigerter Bioabbaubarkeit.
- Weitere Möglichkeiten zur Modifikation der Molekulargewichte und der Beladungskapazität für diagnostische und therapeutische Einheiten kann man durch die Verwendung von bifunktionalen Linke m, z. B. Dihalogenalkanen, erreichen, wobei Dimere, Trimere oder höhere Oligomere und im Grenzfall Polymere der Fullerene gebildet werden. Die Oligomere können wie vorstehend diskutiert derivatisiert werden, um chelatisierende Gruppen zum Komplexieren diagnostischer Metallionen bereitzustellen oder um solubilisierende oder andere oberflächengebundene Gruppen einzuführen. Auf ähnliche Weise kann eine Vielzahl von gegebenenfalls derivatisierten Fullerenen an ein Rückgrat, z. B. ein Polymermolekül (z. B. ein Polylysin oder ein Starburst-Dendrimer), konjugiert werden und gewünschtenfalls kann solch ein mehrschichtiges fullerenbeladenes Molekül anschließend an ein auf ein Bio-Target gerichtetes Molekül, z. B. an ein Biomolekül wie oben diskutiert, konjugiert werden. Beispiele für Rückgrat-Strukturen werden in der WO-A-90/12050 diskutiert.
- Auf Fullerenen oder anderen Netzstrukturen mit geschlossenen Käfigen, wie die Met-Cars, basierende Dendrimere sind besonders attraktive Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung. Diese können drei bevorzugte Ausführungsformen aufweisen: erstens, in denen die Maschenstruktur an ein Dendrimer konjugiert ist, das an seinen anderen Enden andere therapeutisch oder diagnostische wirksame Gruppen tragen kann; zweitens, in denen eine aktivierte Maschenstruktur als Kern des Dendrimers verwendet wird (analog zu der Verwendung eines trifunktionalen Moleküls als Kern bei der Herstellung von PAMAM-Starburst- Dendrimeren), die an ihren Enden die gewünschten therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Gruppen tragen kann; und drittens, in denen aktivierte Maschenstrukturen, z. B. aktivierte Fullerene, als dendrimere Verzweigungsstellen und/oder oder als dendrimere Enden verwendet werden und somit eine Vielzahl von Käfigstrukturen aneinander binden.
- Diese können mittels Standardverfahren zum Aufbau von Dendrimeren hergestellt werden, z. B. analog zu den von Tomalia und Nycomed Salutar in Angew Chem Int Ed Eng. 29: 138 (1990), WO-A-88/01178, WO-A-90/12050 und PCT/EP92/02308 und in der darin zitierten Literatur beschriebenen Verfahren, und können von Kohlenstoff verschiedene Verzweigungsstellen verwenden, z. B. wie in der WO-A-90/12050 beschrieben.
- Solche Dendrimere mit Käfigstruktur, z. B. Fullerenen oder Met-Car, sind neu und stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Gemäß diesem Aspekt stellt die Erfindung Dendrimere der Formel II bereit
- (Fu)x (L)y (II)
- worin Fu für eine Gruppe der Formel Ia steht
- R2n @ R3m R4n, (Ia)
- (worin R2, @R3m, n und n' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R'4 die vorstehend für R4 angegebene Bedeutung besitzt oder für eine Bindung zu einer L-Gruppe steht), die mit mindestens einer Linker-Gruppe L verknüpft ist; und x und y für ganze Zahlen von 1 bis 100 stehen).
- In Formel II ist die Käfigstruktur @R&sub3; vorzugsweise ein Fulleren oder ein Met-Car, besonders bevorzugt ein Fulleren und insbesondere @C&sub6;&sub0;. Die eingeschlossene Spezies ist, wenn vorhanden, vorzugsweise ein Metall, eine Metallverbindung oder ein Gemisch von Metallen, besonders bevorzugt Schwermetallen, Übergangsmetallen und Lanthaniden. Die kovalent gebundenen, von L verschiedenen R'4-Gruppen sind vorzugsweise entweder Halogenatome, Käfig-aktivierende Gruppen (z. B. Amin- oder Hydroxylgruppen oder Strukturelemente, die solche Gruppen enthalten), Chelant-Struktur tragende Gruppen oder lipophile oder hydrophile oder andere, die Biodistribution modifizierende Gruppen. Die Linker- Struktur kann jeder geeignete organische Gruppe sein, wie die, welche in konventionellen Dendrimeren wie oben diskutiert verwendet werden. In den Fällen, in denen nur eine Fu-Gruppe vorhanden ist, bilden das daran angebrachte Linker-Strukturelement/Strukturelemente die dendrimere Struktur. Wenn n von Null verschieden ist, kann das Füllen des Käfigs während der Käfig-Bildung oder nachfolgend dazu, z. B. mittels der Elektronenstrahl-Verdampfungstechnik von Ajayan et al. (siehe Nature 361: 333 (1993)) erfolgen. Die Anwendung dieser Technik ist besonders attraktiv für die Herstellung von MRI-, EIT- oder Röntgen- Mitteln und falls der Einschluss von mehr als einem Metall-Element gewünscht ist. Sie kann auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt werden.
- Neben den Fullerenen mit "geschlossenem Käfig" kann man gemäß der vorliegenden Erfindung auch stärker geöffnete Kohlenstoffstrukturen verwenden. So können Buckytubes (z. B. wie von Iijima (supra) und Nature 7. Nov. 1991, S. 56, Geake, New Scientist,16. Nov. 1991, S. 19, Ebbesen (supra) und Baum C&EN,16. Dez. 1991, S. 17-20 diskutiert) und Gra phit als Wirte für interkalierte Spezies fungieren, die zwischen den benachbarten Kohlenstoffnetzen liegen. Solche Spezies können diagnostische oder therapeutische Einheiten umfassen, da es bekannt ist, dass verschiedene Metalle und chelatisierende Agentien in Graphitstrukturen interkaliert werden können. Die Einführung von paramagnetischen Metallen und Polyamin-Chelanten zur Herstellung von als MRI-Kontrastmittel geeigneten Materialien ist besonders attraktiv. In diesem Zusammenhang ist die Technik der Templat-Herstellung von Chelaten in situ, wie sie von Balkus et al. (siehe Zeolites 10: 722-729 (1990) und J. Inclusion Phenom. 10: 141-151 (1991)) durchgeführt wurde, für in Zeolithen eingeschlossene Chelate auch besonders attraktiv. Das Kohlenstoffgerüst könnte auch extern derivatisiert werden, wie obenstehend für die geschlossenen Käfigstrukturen diskutiert.
- Die dritte oben genannte Art von Kohlenstoffallotropen waren die amorphen Kohlenstoffe, einschließlich der Ruße. Absorbentien aus amorphen Kohlenstoff sind bekannte und vielfältig verwendete Materialien bei Verfahren zur Wasser-, Lösungsmittel- und Gasreinigung. Die genaue Art der amorphen Kohlenstoffe hängt von ihrer Quelle (z. B. Öle, Kohlen, Hölzer, Nussschalen, Knochen und spezielle Kohlenwasserstoffe) und der nachfolgenden Behandlung ab. Daher zeigen solche Kohlenstoffe einen weiten Bereich von Ionenaustausch-, Katalyse- und Sorbenseigenschaften und können poröse Strukturen mit Porengrößen im Bereich, der für Zeolithe und Pillared-Tone üblich ist, aufweisen. Einige enthalten funktionelle Gruppen wie Carboxyl-, Phenol- oder Nitrilgruppen, die direkt zur Komplexierung von diagnostischen Metallionen verwendet werden oder zum Erreichen der gewünschten Eigenschaften, z. B. im Hinblick auf den Solubilisierungseffekt, Komplexierungsfähigkeit usw., derivatisiert werden können. Das Anfügen von Kombinationskomplexen kann durch Anwendung von Techniken erfolgen, die analog zu denen für das Konjugieren solcher Komplexe an Proteine oder Polymere sind und in der neueren Patentliteratur hinsichtlich MRI- und Röntgen-Kontrastmedien ausführlich beschrieben wurden. Die Komplexe oder chelatisierende Strukturelemente, die angebunden werden können, sind analog zu denen, die obenstehend für die geschlossenen Käfigstrukturen diskutiert wurden; so kann man z. B. paramagnetische DOTA-, DTPA- oder DO3A-Komplexe und bifunktionale Verknüpfungsagentien verwenden.
- Chelatkomplexe aus Schwermetallionen, die an Kohlenstoff angebunden oder darin eingeschlossen sind, sind besonders geeignet für die diagnostische Bildgebung oder Therapie. Besonders bevorzugt sind Metalle mit den Ordnungszahlen 20-32, 42-44, 49 und 57 bis 83, insbesondere Fe, Mn, Gd, Dy und Yb. Für die Verwendung als MR-diagnostisches Kontrastmittel ist die diagnostische Einheit besonders vorteilhaft eine paramagnetische Spezies, üblicherweise ein Übergangsmetall oder Lanthanid-Ion, vorzugsweise mit einer Ordnungszahl von 21-29, 42, 44 oder 57-71. Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn oder Fe sind besonders bevorzugt und Gd³&spplus;, Mn²&spplus; und Dy³&spplus; sind ganz besonders bevorzugt.
- Für die Verwendung als MRI-Kontrastmittel ist die paramagnetische Metallspezies üblicherweise nicht-radioaktiv, da Radioaktivität eine Eigenschaft ist, die für MR-diagnostische Kontrastmittel weder notwendig noch wünschenswert ist. Für die Verwendung als Röntgen- oder Ultraschall-Kontrastmittel ist die diagnostische Einheit vorzugsweise ein Schweratom, wie I, W, Ta, Bi, Ba usw., oder eine Verbindung oder ein Komplex davon, z. B. eine chelatisierte Schwermetall-Spezies, z. B. ein nicht-radioaktives Metall mit einer Ordnungszahl größer als 37, vorzugsweise größer als 50, z. B. W, Hf, Zr oder Dy, z. B. Dy³&spplus; Multinukleare Komplexe, z. B. W&sub3;S&sub4; TTHA, wie sie in der WO-A-91/14460 beschrieben sind, könnten auch an Käfigstrukturen gebunden werden, z. B. nach Aktivierung der Käfigstruktur und des Schwermetallkomplexes.
- Diese Aktivierung kann durch Chelatisierung einer multinuklearen Einheit (z. B. ein Schwermetallkomplex-Cluster, wie die M&sub2;, M&sub3;, M&sub4;, usw. - Cluster in der WO-A-91/14460 und der WO-A-92/17215 (worin M ein Metall, vorzugsweise ein Schwermetall wie W oder Mo ist)) mit einem mehrzähnigen Aminocarbonsäure-Chelanten (APCA) erreicht werden, der Rückgrat-derivatisiert ist, um eine funktionelle Gruppe für ein direktes oder indirektes Anfügen an die Käfigstruktur bereitzustellen, z. B. an das Polyamin-Strukturelement in einem Fulleren-Polyamin-Konjugat wie jene, die in den unten stehenden Beispielen beschrieben sind. Die Rückgrat-Derivatisierung des Chelants sollte zweckmäßigerweise die Einführung einer substituierten Aralkyl-Gruppe unter Bildung eines konjugierbaren Chelanten mit einem Rückgrat-Polymer mit sich bringen, der analog zu denen früher von Meares et al. (siehe Anal Biochem 142: 68 (1984), JACS 110: 6266 (1988) und Acc Chem Res 17: 202 (1984)) vorgeschlagenen ist. Geeignete Chelant-Gerüste schließen lineare, verzweigte und cyclische APCA's wie DOTA, EDTA, TTHA, DTPA, TACN ein. Geeignete Rückgrat-derivatisierte Gruppen schließen R-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;- ein, worin R für NCS, OCH&sub2;COOH usw. steht. Verfahren zur Herstellung solcher derivatisierter Chelante sind bekannt und beispielsweise in EP-A- 217577 (Frincke) und J Radiol Chem 53: 327 (1979) beschrieben. Als Beispiel können in dieser Hinsicht geeignete TACN- und TTHA-Derivate gemäß den folgenden Schemata hergestellt werden:
- (Ac = CH&sub2;COOH)
- Diese funktionalisierten Metallcluster-Chelante können vor oder nach dem Anfügen an die Käfigstruktur oder an ein Polymer, eine Seitenkette oder ein daran angefügtes Dendrimer an den Metallcluster koordiniert werden. Das Anfügen erfolgt mittels Standard-Syntheseverfahren, wie in der WO-A-90/12050 und den darin zitierten Dokumenten oder von Meares et al. (supra) beschrieben.
- Für die Verwendung in der Szintigraphie, SPECT und Radiotherapie muss die diagnostische oder therapeutische Einheit natürlich radioaktiv sein und übliche komplexierbare radioaktive Metallisotope, wie beispielsweise 99mTc, ¹¹¹In und ¹²³I, werden vorzugsweise verwendet. Für die Radiotherapie kann man chelatisierte Metalle wie z. B. ¹&sup5;³Sm, &sup6;&sup7;Cu oder &sup9;&sup0;Y verwenden.
- Für die Verwendung in der PET ist die Verwendung von Maschenstrukturen, in denen einige der Kohlenstoffatome als ¹¹C vorliegen und die Verwendung von ¹&sup9;F-fluorierten Maschenstrukturen aus Kohlenstoff, insbesondere fluorierten Kohlenstoffallotropen, z. B. polyfluorierten Buckyballs, besonders bevorzugt. ¹&sup9;F-fluorierte Kohlenstoff- Maschenstrukturen sind auch für die Spektroskopie und spektroskopische Bildgebungstechniken geeignet wie auch ¹³C-Verbindungen. ¹&sup9;F-fluorierte Kohlenstoff-Maschenverbindungen sind auch besonders zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel bei ¹&sup9;F-Bildgebungtechniken geeignet. Polyfluorierte Fullerene sind beispielsweise von Selig et al. in JACS 113: 5475-5476 (1991), beschrieben.
- Teilchen wie die ferromagnetischen oder superparamagnetischen Teilchen von Jacobsen (supra), die in der MRI nützlich sind, können erfindungsgemäß auch an Kohlenstoffstrukturen gebunden und oder darin eingeschlossen sein.
- Gegenwärtig sind viele Untersuchungen über die Eigenschaften von Fullerenen im Gange und eine Anzahl von Modifizierungen sind beschrieben worden. So wurde kürzlich in einem Bericht vorgeschlagen, dass Fullerenkomplexe ferromagnetische Eigenschaften in Abwesenheit von Metallionen zeigen können (Allem et al., Science 253 301-303 1991). Solche derivatisierten Fullerene, die ferromagnetische oder superparamagnetische Eigenschaften zeigen, können direkt als diagnostische Kontrastmittel im Sinne der Erfindung verwendet werden.
- Eine Eigenschaft, die man bei Fullerenen entdeckt hat, ist eine licht empfindliche elektrische Leitfähigkeit in Lösung (siehe US-A-5171373). Dementsprechend können sie als Kontrastmittel in der EIT verwendet werden, bei der die betreffende Stelle lokal illuminiert wird (z. B. mittels einer optischer Faser), oder in der fotodynamischen Therapie (PDT) (siehe z. B. Zhu et al. Inorg Chem 31: 3505 (1992)).
- Wo eine ein paramagnetisches Metall enthaltende Kohlenstoffstruktur als MRI-Kontrastmittel eingesetzt werden soll, ist es im allgemeinen wichtig, dass die elektromagnetischen Effekte der ungepaarten Elektronen mit Wassermolekülen im Inneren oder außerhalb der Struktur wechselwirken können.
- Obwohl die molekularen Maschen wie oben erwähnt für die erfindungsgemäße Verwendung vorzugsweise Kohlenstoffmaschen sind, können andere analoge molekulare Maschen verwendet werden, in denen das Kohlenstoffgerüst des Netzes ganz oder teilweise durch andere Atome ersetzt ist, wie bei den Fulleroiden und Faux-Fullerenen, Met-Cars und Bordotierten Fullerenen, z. B. wie in Wolframsulfid (siehe z. B. die Publikationen von Reshef Tenne et al. vom Weizmann Institute of Science), Molibdänsulfid, Bornitrid und den Metallcarbohedranen.
- Met-cars mit verschiedenen Käfiggrößen sind bekannt und weisen Strukturen auf, die denen der Fullerene ähnlich sind. Die Met-Car- Käfigstrukturen, @M'm1Cm2 (worin ml und m2 positive ganze Zahlen sind und M' für ein Metall steht), basieren im allgemeinen auf 5-gliedrigen Ringen. Wie bei den Fullerenen gibt es bestimmte Käfiggrößen, die beträchtliche Stabilität zeigen und somit Kandidaten zur erfindungsgemäßen Verwendung als molekulare Maschen sind. So sind stabile Einzelkäfig-Metallcarbohedranverbindungen @M'&sub8;C&sub1;&sub2; bekannt, in denen M' für ein Übergangsmetall (wie V, Zr, Hf, Ti usw.) steht (siehe Guo et al., Science 256: 515-516 (1992) und Science 255: 1411-1412 (1992) und Baum, C&EN 4-5 (16. März 1992)). Multikäfigstrukturen @M'&sub1;&sub3;C&sub2;&sub2;, @M'&sub1;&sub4;C21/23, @M'&sub1;&sub8;C&sub2;&sub9; und @M'&sub2;&sub2;C&sub3;&sub5; sind ebenfalls bekannt (siehe Baum C&EN 4-5 (11. Mai 1992)).
- Neben der solchen Verbindungen inhärenten Eignung als Röntgen- Kontrastmittel, sind sie im Hinblick auf ihre elektronischen Eigenschaften (siehe Reddy et al. Science 258: 1640-1643 (1992)) potenzielle Kandidaten für die Verwendung als Kontrastmittel beim EIT. Darüber hinaus kommen die analogen Mangan-Verbindungen zur Verwendung als MRI- Kontrastmittel in Betracht.
- Die Met-Cars können derivatisiert werden, um die Ihnen gewünschten Biodistributions-Eigenschaften zu übertragen, z. B. durch Anfügen von hydrophilen Gruppen auf der Oberfläche oder Konjugation an Biomoleküle, wie vorstehend für die Fullerene beschrieben.
- Molekulare Maschen aus Wolframsulfid (wie beispielsweise von Tenne et al. in Nature 360: 444-446 (1992) beschrieben) sind aufgrund des hohen Röntgen-Querschnitts von Wolfram ebenfalls attraktive Kandidaten zur Verwendung als Röntgen-Kontrastmittel.
- Gerüst-dotierte Fullerene, z. B. Verbindungen R2n@Cm2Xm3 (worin m2 und m3 ganze positive Zahlen sind; X für ein von Kohlenstoff und Metall verschiedenes Element, wie Bor (insbesondere ¹&sup0;B) steht; und R2 für ein Metall oder R2n für eine Metallverbindung oder eine Legierung steht), können ebenfalls hergestellt werden. Im Fall der Bordotierten Verbindungen können diese und ihre Derivate als therapeutische Mittel in der Neutronen-Bestrahlungstherapie, z. B. in der Krebsbehandlung, verwendet werden. Die Herstellung von @C60-xBx (worin x für 1 bis 6 steht) wird beispielsweise von Smalley im Kapitel 10 von "Fullerenes", ACS Symposion Series Nr. 481, 1992, diskutiert.
- Die erfindungsgemäßen Maschenverbindungen finden diagnostische Anwendung sowohl bei in-vivo- als auch bei in-vitro- (oder ex-vivo-) diagnostischen Verfahren. Soweit sie in-vivo-Verfahren betreffen, sind die hierin diskutierten Bildgebungs-Techniken, insbesondere Röntgen- CT, MRI, MRS, OMRI, Szintigraphie, PET, SPECT, Licht-Bildgebung oder Ultraschall, von besonderem Interesse. Die Maschen, insbesondere die gekrümmten Maschen, besitzen ausserdem Potential für die Anwendung in diagnostischen Essays und Gewebefärbungsverfahren, z. B. als Träger von signalgenerierenden Einheiten (z. B. Radiomarkierungen, Chromophore, Fluorophore, magnetische Markierungen, usw.) und von Bindungsstellen mit dem jeweils gewünschten Grad an Spezifität, z. B. Antikörperfragmente, adhesive Glycoproteinfragmente, Borsäurereste, usw.
- Wie vorstehend diskutiert, sind die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie oder der Diagnostik, z. B. in der diagnostischen Bildgebung, vorgesehen. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Bereitstellung einer Zusammensetzung, z. B. eines diagnostischen Kontrastmittels, umfassend eine physiologisch verträgliche Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren, maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen sind und gegebenenfalls eine diagnostische oder therapeutische Einheit tragen, und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, mit der Maßgabe, dass die Verbindung eine diagnostische Einheit trägt, wenn sie Graphit ist.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur diagnostischen Bildgebung an einen menschlichen oder tierischen (vorzugsweise zur Klasse der Säugetiere gehörenden) Individuum, wobei man: dem Individuum ein Kontrastmittel verabreicht, das eine physiologisch verträgliche Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren, maschenartigen molekularen Gerüststruktur umfasst, bei der im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen sind, die gegebenenfalls eine diagnostische Einheit tragen; und eine Abbildung von wenigstens einem Teil des Individuums erzeugt, z. B. durch Röntgen-Bildgebung, EIT, MSI, PET, SPECT, Szintigraphie oder Ultraschall, aber vorzugsweise durch MRI, z. B. für Encephalographie.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung einer auf Strahlentherapie, Metallionentherapie oder fotodynamische Therapie ansprechenden Krankheit, wobei man: einem Individuum eine therapeutisch wirksame Menge einer physiologisch verträglichen Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren, maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen sind, verabreicht, wobei die Verbindung wenigstens ein Atom eines therapeutisch wirksamen Elements oder Isotops umfasst oder fotoempfindlich ist, und gegebenenfalls das Individuum an einer Stelle einem Licht aussetzt, wo sich die Verbindung verteilt, z. B. einem Licht der Wellenlänge, für die die Verbindung photoempfindlich ist.
- Neben den für die Radiotherapie nützlichen Radioisotopen, wie hierin bereits genannt, kann die Maschenstruktur auch zum Tragen anderer therapeutisch wirksamer Elemente eingesetzt werden. Hierzu zählen Metalle, wie Platin, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Kupfer, Vanadium, Gold, Kalzium, Mangan, Lithium, Chrom, Zink, Eisen, Nickel, Kobalt, Silber und Quecksilber und auch Elemente wie Bor und Cadmium, die einen großen Neutroneneinfang-Querschnitt aufweisen, ein. Die therapeutischen Wirkungen von Übergangsmetallen werden darüber hinaus von Farrell in "Transition metal complexes as drugs and therapeutic agents", Kluwer, 1989, diskutiert.
- Bei den erfindungsgemäßen Verfahren zur Bildgebung und Therapie werden die therapeutischen oder diagnostischen Einheiten in der Regel in Dosen verabreicht, die ungefähr gleich oder etwas geringer sind als die üblicherweise von solchen Einheiten in solchen Verfahren benötigten Mengen.
- Für die Verwendung in-vivo können die diagnostischen oder therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung auf jede übliche Weise verabreicht werden, z. B. iv, im, ip oder oral. Bei Verabreichung in das Kreislaufsystem wird das Mittel vorzugsweise als ein ECF-, Blutraum- oder ein auf ein Bio-Target gerichtetes Mittel eingesetzt. Normalfaktoren, z. B. Größe, Ladung, Targetvektor usw. können dazu eingesetzt werden, die gewünschte Verteilung zu erzielen. So sind z. B. lösliche Verbindungen mit hohem Molekulargewicht (z. B. oberhalb 40 kD) Kandidaten für die Verwendung als Blutraum-Mittel und Verbindungen mit ge ringem Molekulargewicht sind Kandidaten für die Verwendung als ECF- Mittel.
- Die diagnostischen oder therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit üblichen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierungshilfsmitteln, z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Osmolalitätsregulatoren, Puffern, pH-Regulatoren usw. formuliert werden und können in einer Form vorliegen, die für die parenterale oder enterale Verabreichung, z. B. Injektion oder Infusion oder direkte Verabreichung in Körperhöhlen mit externer Ausgangsröhre, insbesondere den Gastrointestinaltrakt (z. B. durch orale oder rektale Verabreichung, z. B. als eine oral aufnehmbare Suspension oder als ein Einlauf), die Blase oder der Uterus, geeignet ist. Daher können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung übliche pharmazeutische Verabreichungsformen sein, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Dispersionen, Syrups, Zäpfchen, usw.; Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Trägermedien, z. B. Wasser oder Salzlösung, sind im allgemeinen bevorzugt.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können deshalb für die Verabreichung unter Verwendung physiologisch verträglicher Träger oder Exzipienten in dem Fachmann geläufiger Weise formuliert werden. Zum Beispiel kann man den makromolekularen Kohlenstoff, gegebenenfalls unter Zugabe von pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, in einem wässrigen Medium suspendieren und die resultierende Suspension sterilisieren. Geeignete Additive umfassen z. B. physiologisch biokompatible Puffer (wie z. B. Tromethamine Hydrochlorid), Zusätze (z. B. 0,01 bis 10 Molprozent) von Chelanten (wie z. B. DTPA oder DTPA-Bisamid) oder Kalzium- Chelatkomplexe (wie z. B. Kalzium-DTPA, CaNaDTPA-Bisamid), oder, gegebenenfalls Zusätze (z. B. 1 bis 50 Molprozent) von Kalzium- oder Natriumsalzen (z. B. Kalziumchlorid, Kalziumascorbat, Kalziumglukonat oder Kalziumlactat).
- Wenn die Mittel in Form von Suspensionen, z. B. in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung für die orale Verabreichung formuliert werden sollen, können sie mit einem oder mehreren der üblicherweise in oralen Lösungen anwesenden inaktiven Inhaltsstoffe und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen für die Geschmacksgebung gemischt werden. In diesem Zusammenhang sollen Salatöle, Emulgatoren, EZM-Träger und Bariumverbindungen erwähnt werden, die alle als Träger für Produkte für die orale GI-Anwendung in Frage kommen. Orale Mittel im Sinne der Erfindung können üblicherweise auch zusammen mit Tonen, Zeolithen, superparamagnetischen Partikeln usw. verwendet werden.
- Besonders bevorzugte Komponenten für die Kontrastmittel- Zusammensetzungen umfassen auch Geliermittel und insbesondere Tone, z. B. Smectit-Tone wie Montmorillonit. Die verwendeten Tone können diamagnetisch oder paramagnetisch sein (entweder von Natur aus oder durch Ionenaustausch mit paramagnetischen Kationen). Das Gewichtsverhältnis von solchen Kohlenstoffstruktur. Ton-Kombinationen wird vorzugsweise so sein, dass ein Gewichtsteil Kohlenstoffstruktur mit bis zu 100 Gewichtsteilen Ton kombiniert wird.
- Wo eine Metall-tragende Kohlenstoffstruktur als GI-Kontrastmittel verwendet werden soll, sollte sie selbstverständlich in einer geeigneten stabilen Form für diese Anwendung vorliegen. Da im Magen der umgebende pH-Wert stark sauer ist, aber in den Eingeweiden der pH-Wert bis nahe neutral ansteigt, sollte die Struktur daher geschützt werden, wenn sie säureempfindlich ist. Aus ähnlichen Gründen kann es für die Leber- Bildgebung ratsam sein, die Kohlenstoffstrukturen in Liposomen oder Aerosomen einzukapseln oder sie an den Innenseiten oder der Aussenseite solcher Vehikel anzufügen.
- Das Schützen der Kohlenstoffstrukturen vor den umgebenden Körperflüssigkeiten kann auf eine Vielzahl von Arten erfolgen, aber die zwei einfachsten Lösungen sind zum einen die Verabreichung der metallbeladenen Kohlenstoffstruktur als Formulierung mit verzögerter Freisetzung (z. B. innerhalb von Kapseln, die sich das nach dem Passieren des Magens zersetzen oder als Suspension mit einem flüssigen puffernden (und vorzugsweise auch suspendierenden) Mittel (z. B. EZpaque)) oder durch Modifikation des Kohlenstoffgerüstes, um seine Säurebeständigkeit zu erhöhen.
- Für orale MRI-Kontrastmittel ist es von besonderem Interesse, eine Zubereitung bereitzustellen, die als effektives Relaxationszeit- und/oder bildgebendes Kerndichte-Kontrastmedium fungiert, z. B. durch Beeinflussung von T&sub1;, T&sub2;, T&sub2;* und/oder der Protonendichte, beispielsweise sowohl T&sub1; als auch T&sub2;. In dieser Hinsicht wirksame Zusammensetzungen können durch eine Kombination von einer wie vorstehend diskutierten paramagnetischen metallbeladenen Kohlenstoffstruktur mit einem weiteren, die Relaxationsrate verstärkenden Mittel, wie einem teilchenförmigen superparamagnetischen, ferromagnetischen oder ferrimagnetischen Material, einem Ton (insbesondere einem Smectit-Ton wie Montmorillonit) oder einem fluorierten (vorzugsweise perfluorierten) Mittel, z. B. PFOB, erreicht werden.
- Fluorierte Agentien, Metalloxide, insbesondere Ferrite, und andere superparamagnetische, ferromagnetische und ferrimagnetische Materialien, die für die Verwendung in MRI-Kontrastmitteln, insbesondere Mitteln, die zur Verabreichung in den GI-Trakt geeignet sind, sind bekannt und ausführlich in der Patent- und technischen Literatur, z. B. WO-A- 89/11873 (Klaveness), EP-B-186616 (Gries), EP-A-368429 (Blaszkiewicz), US-A-4951675 (Groman) und die darin zitierten Dokumente, diskutiert worden.
- Daher können Tone eine Doppelfunktion in solchen kombinierten Mitteln ausüben - als Geliermittel und als Relaxationsmittel. In ähnlicher Weise können auch die perfluorierten Agentien wie PFOB nicht nur als Relaxationsmittel wirken, sondern auch die Darmdurchgangszeit des aufgenommenen Kontrastmittels erhöhen.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch ein MRI- Kontrastmittel (Zusammensetzung), umfassend eine paramagnetische Spezies, die ein von Diamant verschiedenes Kohlenstoffallotrop trägt, zusammen mit wenigstens einem die Relaxivität verstärkenden Mittel, aus gewählt unter physiologisch verträglichen Tonen, fluorierten organischen Verbindungen, ferromagnetischen, ferrimagnetischen und superparamagnetischen Teilchen, wobei die magnetischen Partikel gegebenenfalls von einem physiologisch verträglichen Matrixmaterial getragen oder aggregiert sein können, wobei die Zusammensetzung darüber hinaus gegebenenfalls mindestens einen physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen kann.
- Für das MRI und für die Röntgen-Bildgebung von einigen Teilen des Körpers ist die parenterale, z. B. intravenöse Verabreichung die ganz besonders bevorzugte Art der Verabreichung des Kontrastmittels. Parenteral verabreichbare Formen, z. B. intravenöse Suspensionen, sollten steril und frei von pharmazeutisch nicht-akzeptablen Mitteln sein und sollten eine niedrige Osmolalität aufweisen, um Reizungen oder andere ungünstige Wirkungen nach der Verabreichung zu minimieren, und daher sollte das Trägermedium vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Geeignete Vehikel umfassen wässrige Vehikel, die üblicherweise für die Verabreichung parenterale Lösungen verwendet werden, wie Natriumchlorid Injektion, Ringerlösung, Lactierte Ringerlösung und andere Lösungen, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences,15. Ausgabe, Easton: Mack Publishing Co., Seiten 1405-1412 und 1461-1487 (1975) und The National Formulary XIV, 14. Ausgabe, Washington: American Pharmaceutical Association (1975), beschrieben sind. Die Suspensionen können die üblicherweise für parenterale Lösungen verwendeten Konservierungsmittel, mikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidantien, Exzipienten und andere Additive enthalten, die mit den Kohlenstoffstrukturen verträglich sind und nicht die Herstellung, Lagerung oder Anwendung der Produkte beeinträchtigen.
- Wenn das diagnostische Mittel eine giftige Metallspezies, z. B. ein Schwermetallion umfasst, kann es vorteilhaft sein, in die Formulierung einen leichten Überschuss eines Chelatisierungsmittels aufzunehmen, z. B. wie von Schering in der DE-A-36 40 708 diskutiert, oder besonders bevorzugt einen leichten Überschuss von Kalzium, z. B. in Form eines Ca- Salzes eines solchen Chelatisierungsmittels oder eines anderen Salzes.
- Für eine MR-diagnostische Untersuchung wird das erfindungsgemäße diagnostische Mittel, wenn es in Form einer Suspension oder Dispersion vorliegt, im allgemeinen das diagnostische Metall in Konzentrationen im Bereich von 1 Mikromol bis 1,5 Mol pro Liter, vorzugsweise 0,1 bis 700 mM, enthalten. Das diagnostische Mittel kann jedoch in konzentrierterer Form zur Verdünnung vor der Verabreichung bereitgestellt werden. Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel können zweckmäßig in Mengen von 10&supmin;³ bis 3 mmol der diagnostischen Spezies pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. ungefähr 0,1-1 mmol Gd/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
- Für eine Röntgenuntersuchung sollte die Dosis des Kontrastmittels im allgemeinen höher und für szintigraphische Untersuchungen sollte die Dosis im allgemeinen niedriger sein als für eine MR-Untersuchung.
- Die Maschenverbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine signalgebende oder -modifizierende Einheit oder eine therapeutische Einheit (wie ein Schwermetall (detektierbare mittels Röntgen), eine magnetische Markierung, eine Radiomarkierung, einen Fluorophor, ein Chromophor, ein Erzeuger für Singulett-Sauerstoff, usw.) kann in invasive medizinische Apparate, z. B. durch Auftragen auf oder Einbringen in die Wände eines Katheters, Stents, angioplastischen Ballons usw. eingebracht werden. Daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung medizinischer Apparate, die dadurch gekennzeichnet sind, dass wenigstens ein Teil des Apparates eine gekrümmte Maschenstrukturverbindung enthält, welche eine signalformende oder therapeutische Einheit, ausgewählt unter Radiomarkierungen, magnetischen Markierungen, Elementen mit Ordnungszahlen von mehr als 50, Chromophoren, Fluorophoren und Erzeugern von Singulett-Sauerstoff, umfasst.
- Auf die Offenbarung aller hier genannten Dokumente wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
- Die Erfindung wird durch die nachfolgenden, nicht beschränkenden Bei spiele weiter erläutert:
- C&sub6;&sub0;, Buckminsterfulleren, wurde hergestellt und gereinigt gemäß den von Kock et al. in J. Org. Chem. 56: 4543-4545 (1991) beschriebenen Verfahren. (Alternativ kann handelsübliches C&sub6;&sub0;, z. B. von Strem Chemicals, Newburyport, MA, in den unten beschriebenen Synthesen eingesetzt werden.
- C&sub6;&sub0; ¹&sup9;Fn', z. B. zur Anwendung als ein MRI-Kontrastmittel, wurde gemäß den von Selig et al. in JACS 113: 5475-5476 (1991) beschriebenen Verfahren hergestellt. Für die nachfolgende Anwendung als ein PET- Kontrastmittel wird in den gleichen Verfahren ¹&sup8;F verwendet.
- Mtn @ Cm wird unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die analog zu denen sind, die von Heath et al. in JACS 107: 7779-7780 (1985) und Johnson et al. in Nature 355: 239-240 (1992) für die Herstellung von La@C&sub6;&sub0; und La@C&sub8;&sub2; und von Gillan et al. J Phys Chem 96: 6869 (1992) für die Herstellung von Ce&sub2;@C&sub8;&sub0;, Gd@C&sub8;&sub2;, Tb&sub2;@C&sub8;&sub4;, Ho&sub2;@C&sub8;&sub4;, Tb&sub2;@C&sub9;&sub2;, Ho&sub2;@C&sub1;&sub0;&sub6;, Dy@C&sub8;&sub2;, Dy&sub2;@C&sub8;&sub0;, Dy&sub2;@C&sub8;&sub4; beschrieben wurden. Das in dem Verfahren von Johnson et al. verwendete La&sub2;O&sub3; wurde durch die Lanthanidenoxide Gd&sub2;O&sub3; und Dy&sub2;O&sub3; ersetzt. Das in dem Verfahren von Heath et al. verwendete LaCl&sub3; wurde durch die Lanthanidenhalogenide GdCl&sub3; und DyCl&sub3; ersetzt. Die paramagnetischen Käfig-Komplexe sind vorteilhaft als MRI- Kontrastmittel.
- Bestimmte Metall-Kohlenstoffkäfig-Komplexe, insbesondere die von Lanthan, Iridium und Lutecium, sind in der Lage, bei Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge Singulet-Sauerstoff zu erzeugen, und sind daher vorteilhaft in der fotodynamischen Therapie.
- Das paramagnetische MRI-Kontrastmittel Cr(III)TPP (C&sub6;&sub0;) wurde mit den von Penicaud et al. in JACS 113: 6698-6700 (1991) beschriebenen Verfahren hergestellt.
- Polyiodiertes C&sub6;&sub0; wurde durch Umsetzung von polychloriertem C&sub6;&sub0; (hergestellt gemäß den von Olah et al. in JACS 113: 9385-9387 (1991) beschriebenen Verfahren) mit einem Überschuss an Nickel (II) iodid hergestellt. Das polyiodierte C&sub6;&sub0; kann als Röntgen-Kontrastmittel eingesetzt werden.
- Tribenzyl- (und Pentabenzyl-) buckminsterfulleren-Radikale wurden durch Umsetzung von C&sub6;&sub0; mit photolytisch generierten Benzylradikalen gemäß dem von Krusic et al. in Science 254: 1183-1185 (1991) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Radikale können als MRI- Kontrastmittel eingesetzt werden. Für bestimmte MRI-Modalitäten können perdeuterierte Radikal-Vorstufen eingesetzt werden.
- Dodecylamino-C&sub6;&sub0; (20 mg; 0,022 mmol, hergestellt nach dem Verfahren von Wudl et al. "Fullerenes", Kapitel 11, Seite 168, ACS Symposium Series Nr. 481, 1992) wurde in CHCl&sub3; (1 ml) gelöst, das Thiophosgen enthielt (5 ul, 7,5 mg, 0,06 mmol). Dazu wird K&sub2;CO&sub3; (5 mg; 0,036 mmol) gegeben und das Gemisch eine Stunde unter Stickstoff gerührt. Die Kaliumsalze werden anschließend filtriert und das Rohprodukt mit Hexan (20 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wird anschließend zentrifugiert, mit Hexan gewaschen (zweimal) und anschließend im Vakuum getrocknet.
- Die Isothiocyanat-Derivate von t-Butylamino-C&sub6;&sub0; und Ethylendiamino-C&sub6;&sub0; werden auf ähnlichem Wege unter Verwendung von t-Butylamino-C&sub6;&sub0; und Ethylendiamino-C&sub6;&sub0; als Ausgangsverbindungen hergestellt.
- Eine Lösung von Dodecylisothiocyanat-C&sub6;&sub0; (5,4 mg; 0,006 mmol) in DMF (1 ml) wird innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von ASGP (26,4 mg; 0,6 umol) in einem Carbonat/Bicarbonat-Puffer (0,1 M,15 ml) gegeben, um ein Ausfällen zu vermeiden. Nach 2-stündiger Inkubation bei Raumtemperatur wird das Konjugat mittels Durchleiten durch eine Sephadex G-25-Säule (UV 254 nm-Detektor) und Eluation mit PBS-Puffer gereinigt. (Siehe Varadarajan et al. in Biocnj Chem 2: 102-110 (1991)).
- Dodecylisothiocyanat-C&sub6;&sub0; kann auf analoge Weise an andere Proteine und Antikörper konjugiert werden.
- Eine wie im vorstehenden Beispiel 7 hergestellte Lösung von Dodecylisothiocyanat-C&sub6;&sub0; (150 mg; 0,17 mmol) in DMF (7 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Polylysin (37 mg, 1,7 mmol; Polymerisationsgrad 103) in 7 ml Bicarbonat-Puffer (0,1 M, pH = 8,1) gegeben und die Lösung sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird durch eine Sephadex G-25-Säule (UV 254 nm-Detektor) geleitet und mit PBS- Puffer eluiert, um kleine Moleküle zu entfernen. Das Eluat wird anschließend lyophilisiert. (Siehe Sieving et al. in Bioconj Chem 1: 65- 71 (1991)).
- Das gleiche Verfahren kann zur Konjugation von Dodecylisothiocyanat-C&sub6;&sub0; an andere Polyamine wie Dendrimere (z. B. PAMAM-Dendrimere der zweiten bis sechsten Generation) oder zur Konjugation anderer Isothiocyanat- C&sub6;&sub0;-Derivate verwendet werden.
- Eine Lösung von C&sub6;&sub0;-Polylysin (100 mg) (Beispiel 8 (a)) in Phosphat- Puffer (8 mM, pH 8,0, 9 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von N- Succinimidyl-4-(maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat (5 mg) in DMSO (1 ml) versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gegen destilliertes Wasser dialysiert und lyophilisiert. Die Anzahl von Maleimidogruppen wird mit Ellmans-Verfahren bestimmt.
- Das gleiche Verfahren kann auf andere C&sub6;&sub0;-gefüllte Polyamine, wie Dendrimere, erweitert werden.
- Eine Lösung von ASGP (26,4 mg; 0,6 umol) in Ellmans-Puffer (15 ml; pH 8,36) wird unter Vakuum entgast und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Dazu wird eine Lösung von 2- Iminothiolanhydrochlorid (13,4 mg; 0,097 mmol) in Triethanolaminhydrochlorid-Puffer (1 mM; pH 8,42; 0,6 ml) gegeben und das Gemisch zwei Stunden bei 0ºC gerührt. Anschließend wird die Lösung über Nacht gegen Phosphat-Puffer (0,08 mM Phosphat, enthaltend 0,5 Gew.-% EDTA; pH 7,8; 600 ml) dialysiert. Der Proteingehalt in dem Dialysat wird durch Messung der Absorption bei 280 nm bestimmt. Der Proteingehalt in dem Dialysat wurde mittels des Ellman-Verfahrens bestimmt. Die Anzahl der Thiolgruppen pro ASGP wird anschließend berechnet.
- Dieses Verfahren kann auf andere Proteine und Antikörper erweitert werden.
- Eine Lösung von aktiviertem C&sub6;&sub0;-Polylysin (26 mg) in Phosphatpuffer (pH 8,0) wird zu der aktivierten ASGP-Lösung gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch gegen entionisiertes Wasser dialysiert und zur Reinigung durch eine Sephadex G-25-Säule geleitet (PBS-Eluent). Das Konjugat wird anschließend lyophilisiert.
- Gd@C&sub6;&sub0; wird wie vorstehend beschrieben synthetisiert (siehe Beispiel 3). Der Gd@C&sub6;&sub0;-Cluster wird unter Anwendung des von Chiang et al., J. Am. Chem. Soc. 114: 10154-10157 (1992), beschriebenen Verfahrens in eine wasserlösliche Form überführt. In einem 50 ml-Rundkolben werden 0.176 g (0,2 mmol) Gd@C&sub6;&sub0;, Nitroniumtetrafluoroborat (8,0 ml, 4,0 mmol, 0,5 M in Sulfolan), Benzoesäure (0.488 g, 4,0 mmol) und Dichlormethan (20 ml) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre zwei Tage gerührt. Danach wird das Dichlormethan durch Abdampfen unter Bildung eines dicken Slurry entfernt. Der Slurry wird langsam zu 50 ml Eiswasser zugegeben und ergibt ein Öl, das beim Rühren fest wird. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Nach Trocknen an der Luft werden 50 mg des Feststoffs in einen 25 ml- Kolben eingewogen; 10 ml Wasser und 150 mg Natriumhydroxid werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Die resultierende klare Lösung wird auf ein Volumen von 5 ml aufkonzentriert und zu Methanol gegeben, wobei ein Niederschlag von polyhydroxiliertem Gd@C&sub6;&sub0; erhalten wird. Das FAB-Massenspektrum zeigt Signale bei m/z 878 (Gd@C&sub6;&sub0;), 894, 911, 927, 943, 961 und darüber.
- Gd@C&sub8;&sub2; kann in vergleichbarer Weise derivatisiert werden.
- Gd@C&sub6;&sub0; wird folgendermaßen, wie von J R Heath et al., J Am Chem Soc, 107; 779 (1985) für LaC&sub6;&sub0; beschrieben, hergestellt. Eine Graphitscheibe niedriger Dichte (Poco Graphite Inc., CZR-1-Güteklasse Graphit niedriger Dichte, 1,54 cm&supmin;³) wird durch 24-stündigen Kontakt zu einer kochenden gesättigten Lösung von GdCl&sub3; in Wasser mit Gadolinium imprägniert. Nach Spülen und Trocknen wird die Scheibe auf einer Rotations/Translations-Apparatur auf der Seite einer gepulsten Ultraschalldüse montiert. Die Verdampfung wird durch Pulse mit 5 ns, 35 mJ eines Nd:YAG-Lasers bei 532 nm, der zu einem Punkt mit 1 mm Durchmesser auf der Graphitscheibe fokusiert, wobei der Heliumträger (1 atm Druck) zum Zeitpunkt der Laser-Verdampfung in der gepulsten Düse die Kohlenstoffteilchen, die aus der Graphit-Oberfläche herausgeschleudert werden, thermisch anregt und ein Schutzgas zur Stabilisierung der Gd@Cn-Reaktionsprodukte bereitstellt. Die Expansion des Clusterhaltigen Gases führt zu einem Ultraschallstrahl, der nach 1,2 m entlang des Strahles in einem Flugzeit-Massenspektrometer untersucht wird. Die Ionisation des Kohlenstoffclusters wird mit ArF- Excimerlaserstahlung bei 6,4 eV durchgeführt. Das TOF-Massenspektrum zeigt den Gd@C&sub6;&sub0;-Cluster neben anderen Clustern. Um die Wasserlöslichkeit zu erreichen, kann der Gd@C&sub6;&sub0;-Cluster nach Abtrennung, wie unten beschrieben, nach dem von T Andersson et al., J Chem Soc Chem Comm. 604 (1992) beschriebenen Verfahren zur analogen Einbettung von reinem C&sub6;&sub0; in ein Gamma-Cyclodextrin eingebettet werden. Der Gd@C&sub6;&sub0;-Cluster (10 mg) wird unter Rückfluss 48 Stunden mit einer wässrigen Lösung eines Gamma-Cyclodextrins (2,6 g in 100 ml Wasser) behandelt. Der gesamte, nach dem Abkühlen verbleibende Rückstand wird durch Filtration abgetrennt. In der Lösung bleibt das im Cyclodextrin eingebettete Gd@C&sub6;&sub0;.
- Vergleichbare Ergebnisse können durch Verwendung von Dy, Ho, La, Lu und anderen Seltenerdmetallen erzielt werden.
- C&sub6;&sub0;-C&sub7;&sub0;-Gemische werden wie von Kratschmer et al., Nature, 347: 354 (1990), beschrieben, hergestellt. Das erhaltene Material wird nach gründlicher Trocknung Wasserstoff oder Sauerstoff ausgesetzt. Es wird eine Abnahme des Anfangsdrucks beobachtet, die eine Adsorption oder Absorption des Gases anzeigt. Man führt eine Wiedereinstellung des Drucks gefolgt von einem anschließenden Druckabfall durch, bis das C&sub6;&sub0;- C&sub7;&sub0;-Gemisch gesättigt ist und kein weiteres Gas sorbiert wird. Die Gasdesorption erfolgt bei Raumtemperatur langsam und benötigt 20 Tage oder länger. Höhere Temperaturen, Rühren und Vakuum führen zu einer schnelleren Gasdesorption (siehe auch "Inside R&D", 21 (18), 29. April 1990).
- In der von Hawkins et al. (J Org Chem, 55: 6250-6252 (1990)) beschriebenen Weise wird eine Lösung eines 4 : 1-Gemisches von C&sub6;&sub0;-C&sub7;&sub0; und 2 Äquivalenten OsO&sub4; in Toluol bei 0ºC mit 5 Äquivalenten Pyridin umgesetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Man erhielt ein Ausbeute von 81% des Osmatesters, der eine mit der Formel C&sub6;&sub0;OsO(C&sub5;H&sub5;N)&sub2; übereinstimmende Analyse aufwies. Das Infrarot-Spektrum dieses Materials zeigt eine Absorption bei 836 cm&supmin;¹ (die der asymmetrischen OsO&sub2;-Streckschwingung zugeordnet wurde). Dieses Material ist vorteilhaft beim Anfärben von Gewebe.
- [(C&sub2;H&sub5;)&sub3;P]&sub4;Pt (0,724 g, 1,08 mmol) wird zu einer Lösung von C&sub6;&sub0;(75 mg, 0,10 mmol) in 5 ml Benzol gegeben, wobei sich eine dunkel orangebraune Lösung bildet. Nach zehn Minuten werden das Lösungsmittel und das freigesetzte Triethylphosphin im Vakuum entfernt und es wird Benzol zugesetzt, bis sich die Verbindung wieder auflöst. Nach dem Abfiltrieren einer kleinen Menge eines unlöslichen Materials wird das Benzol entfernt und Hexan (6-10 ml) in den Kolben gegeben. Dies führt zur Bildung eines orangenen kristallinen Feststoffs, durch Filtration abgetrennt, dreimal mit 1-2 ml-Portionen Hexan gewaschen und in Vakuum getrocknet wird. Man erhielt {(C&sub2;H&sub5;)&sub3;P]&sub2;Pt}&sub6;C&sub6;&sub0; in 88% Ausbeute. Dieses Material erwies sich als effektives Röntgen-Kontrastmittel.
- Die zuckermarkierten Fullerene werden wie von A. Vasella in Angew Chem Int Ed Engl, 31: 1388 (1992) beschrieben, gefolgt von anschließender Hydrogenolyse, hergestellt. Eine Lösung von C&sub6;&sub0; (35 mg, 0,049 mmol) in 35 ml Toluol wird bei 23ºC unter Argon mit einem O-Benzyl-geschütztem Diazirinmonosaccharid (26,7 g, 0,049 mmol) versetzt. Die Lösung wurde drei Stunden gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Toluol) gereinigt. Man erhielt 35 mg (55%) des O-Benzyl-geschützten monoglykosylierten C&sub6;&sub0;. Die Benzyl-Schutzgruppe kann anschließend durch Hydrogenolyse entfernt werden. Zu O-Benzyl-geschütztem monoglykosyliettem C&sub6;&sub0; (33 mg, 0,027 mmol) in 5 ml Ethanol werden 5 mg 10-%ige Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1 atm Druck 24 Stunden mit Wasserstoff behandelt und die Lösung filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt (20 mg, 90%).
- Aminiertes C&sub6;&sub0; wird in einem ähnlichen Verfahren zu dem von Wudl et al. in "Fullerenes", Seiten 161-175, ACS Symposium Series 481 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt. Ethylendiamin (20 ml, frisch destilliert) wird bei Raumtemperatur unter konstantem Rühren für 24 Stunden mit C&sub6;&sub0; (15 mg, 0,022 mmol) umgesetzt. Nach zwei Stunden wird die ursprünglich grüne, paramagnetische Lösung (es wurde ein Dublett- ESR-Signal beobachtet) braun und diamagnetisch. Die Zugabe von Tetrahydrofuran (THF) fällt das Produkt aus. Dieses wird zentrifugiert, zweimal mit THF gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Das feste Rohprodukt wird in 2 ml Wasser gelöst und das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt. Durch Zugabe von 20 ml THF zu der gelben Lösung fällt das Produkt aus. Nach dem Zentrifugieren wird das gelbbraune Pulver bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Das Infrarot-Spektrum (KBr-Pressling) zeigt Absorptionen bei 3250 (m), 2980 (w), 2960 (w), 2940 (sh), 1450 (s, br), 1110 (s), 1020 (sh) und 860 (w) cm&supmin;¹. Das FAB-Massenspektrum zeigt Cluster von Signalen mit dem Schwerpunkt bei m/z 781 [C&sub6;&sub0;(NH&sub2;C&sub2;H&sub4;NH&sub2;) + H] und 720 (C&sub6;&sub0;). Die Titration von 1,4 mg des Produkts mit 0,5 M HCl zeigt zwei, mit den zwei Amino Gruppen pro angefügte Ethylendiamin-Einheit korrespondierende Stufen. Insgesamt werden 32 Microliter HCl für die Titration gebraucht, was mit 12 Aminogruppen pro Molekül oder einer mittleren Stöchiometrie von C&sub6;&sub0; (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)&sub6; korrespondiert.
- Der Cycloocten-Komplex (eta-5-C&sub9;H&sub7;)Ir(CO) (eta-2-C&sub8;H&sub1;&sub4;), hergestellt wie von Szajek et al., Organometallics 10: 357 (1991) beschrieben, (19 mg, 0,042 mmol) wird mit 30 mg C&sub6;&sub0; (0,042 mmol) durch 8-stündiges Erhitzen in Dichlormethan unter Rückfluss umgesetzt. Die Carbonyl- Streckschwingung im Infrarot-Spektrum des Ir-enthaltenden Ausgangsmaterials bei 1954 cm&supmin;¹ wird durch eine einzelne neue Carbonyl-Bande bei 1998 cm&supmin;¹ ersetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der schwarze feste Rückstand mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 25 mg (58%). Die Zusammensetzung des Produkts ((eta-5- C&sub9;H&sub7;)Ir(CO)C&sub6;&sub0;) wird durch die Mikroanalyse und das Massenspektrum (m/z 1059 für ¹&sup9;³Ir) gestützt. Das erhaltene Material ist geeignet zur Erzeugung von Singulett-Sauerstoff, wenn es mit 388 nm-Licht bestrahlt wird, und es ist zur fotodynamischen Therapie von Krebs geeignet.
- Die Fullerene werden gemäß des Verfahrens von Koch et al., J Org Chem 56: 4543-4545 (1991) hergestellt, mit der Abweichung, dass an Stelle von Graphit mit natürlicher Kohlenstoff-Isotopenverteilung Kohlenstoff 13-, Kohlenstoff 14- oder Kohlenstoff-11-Isotopen-angereichertes Graphit als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, welches dadurch zu mit den jeweiligen Isotopen angereicherten C&sub6;&sub0;-Molekülen führt. Das an Kohlenstoff-13 angereicherte C&sub6;&sub0; kann als Kontrastmittel in der magnetischen in-vivo-Kernresonanzbildgebung eingesetzt werden, vorteilhaft nach geeigneter Derivatisierung, z. B. wie hierin an anderer Stelle beschrieben. Das Kohlenstoff-11 angereicherte C&sub6;&sub0; könnte, wieder gegebenenfalls nach Derivatisierung, als PET-Mittel Verwendet werden. Das Kohlenstoff-14 angereicherte C&sub6;&sub0; könnte als Quelle für messbare Strahlung in einem diagnostischen Test oder in der Ganzkörper-Autoradiographie eingesetzt werden.
- Fluorierte Fullerene werden durch Behandlung von bromierten Fullerenen mit geeigneten Reagenzien hergestellt. So wird C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4;, hergestellt wie von Tebbe et al., Science, 256: 822 (1992), beschrieben, mit einer Suspension von Kaliumfluorid in Sulfolan umgesetzt, wie in J Chem Soc 6264 (1965) beschrieben. Man erhielt ein Gemisch von Verbindungen der Formeln C&sub6;&sub0;Br24-xFx (worin x = 1, 2, 3, ...), wie das Massenspektrum des resultierenden Produktgemisches (m/e der beobachteten Cluster bei 2638 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; Ausgangverbindung), 2577 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub3;F), 2516 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub2;F&sub2;), usw.) zeigt. Die Verwendung von mit Fluor-18-Isotopen markiertem Kaliumfluorid erlaubt die Herstellung von Fluor-18-markierten bromierten C&sub6;&sub0;- Moleküle, die für PET-Bildgebung Anwendbar sind; die Verwendung von handelsüblichem Kaliumfluorid (welches ausschließlich aus dem Fluor- 19-Isotop besteht) ergibt Materialien, die durch Überwachung der Resonanz des ¹&sup9;F-Kerns für die NMR-Bildgebung verwendet werden können.
- Bromierte Fullerene wie C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; (siehe Beispiel 18 oben) werden in gemischt halogeniert-hydroxylierte Fullerene überführt. Zum Beispiel wird C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; mit einem Überschuss alkoholischer KOH zum Rückfluss erhitzt. Dabei erhält man ein Gemisch von Produkten der allgemeinen Formel C&sub6;&sub0;Br24-x(OH)x (worin x = 1, 2, 3, ...), wie das Massenspektrum des resultierenden Produktgemisches (m/e der beobachteten Cluster bei 2638 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; Ausgangverbindung), 2575 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub3;(OH)), 2514 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub2;(OH)&sub2;), 2451 (C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub1;(OH)&sub3;, usw.) zeigt. Diese gemischten halogeniert-hydroxylierten Fullerene können als Ausgangverbindungen zur Herstellung zusätzlich derivatisierter Fulleren-Spezies mit konventionellen Techniken verwendet werden, d. h. die Hydroxylgruppen könnten beispielsweise mit geeigneten Carbonsäuren unter Bildung substituierter C&sub6;&sub0;-Ester und mit geeigneten Alkoholen unter Bildung substituierter C&sub6;&sub0;-Ether umgesetzt werden.
- Zu einer Lösung von C&sub6;&sub0; (15 mg, 0,022 mmol) in 25 ml frisch (über LiAlH&sub4;) destilliertem Tetrahydrofuran (THF) wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1-Li-CH&sub3;-C&sub2;B&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0; in THF [hergestellt durch Umsetzung von 17,4 mg CH&sub3;C&sub2;B&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1; mit einer Äquivalenten Mengen-Butyllithium (1,6 M in Hexan, Aldrich) in 10 ml THF] gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der gesamte Überschuss an lithierten Verbindungen mit Wasser gequenched, die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Massenspektrometer zeigt die Anwesenheit eines Gemischs von mit Carboran-Einheiten markierten C&sub6;&sub0;-Spezies, die sich aus der Anwesenheit der m/e Cluster mit Schwerpunkt bei 720 (Ausgangverbindung C&sub6;&sub0;), 877 (C&sub6;&sub0; C&sub2;B&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;CH&sub3;), 1034 [C&sub6;&sub0;(C&sub2;B&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;CH&sub3;)&sub2;], usw.) zeigt. Diese Materialien können in der Krebstherapie mittels Verwendung von Neutronenstrahlen eingesetzt werden.
- In@C&sub6;&sub0;, bei dem das Indium als 111-Isotop vorliegt, wird in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt, indem man die Graphitscheibe durch 24-stündige Behandlung mit einer kochenden wässrigen Lösung von ¹¹¹InCl&sub3; imprägniert. Nach Spülen und Trocknen wird die Scheibe mit einem Nd:YAG-Laser und anderen, von Heath et al. (supra) beschriebenen Geräten verdampft. Das Massenspektrometer zeigt die Anwesenheit von ¹¹¹In C&sub6;&sub0; durch ein Cluster von Signalen mit Schwerpunkt bei m/e 831. Nach Abtrennung kann das ¹¹¹In C&sub6;&sub0; als Kontrastmittel für die SPECT-Bildgebung verwendet werden.
- C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4;
- Dieses wurde wie von Tebbe et al. in Science 256: 822 (1992) beschrieben synthetisiert.
- Die Messungen von C&sub6;&sub0; und C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; wurden mit einem Siemens Somatom DRG bei 125 kV mit 2,2 mm Al- und 0,4 mm Cu-Filtern unter Verwendung von 720 Projektionen, 450 mAs und bei einer Schichtdicke von 4 Millimetern durchgeführt.
- Die Proben wurden durch Vermischen der Feststoffe mit Gelatine bei deren Eintritt in die Gelphase hergestellt. Die Proben wurden in ein Teströhrchen (65 mm · 13 mm) gefüllt und anschließend in einem PMMA- Halter befestigt. Die Teströhrchen wurden in eine Wasser enthaltende Plastikschüssel mit den Dimensionen 230 (B) · 330 (L) · 130 (T) mm getaucht. Die Schüssel wurde auf der Patientenliege des CT-Scanners platziert.
- Die für C&sub6;&sub0; und C&sub6;&sub0;Br&sub2;&sub4; erhaltenen linearen Abschwächungskoeffizienten wurden zu 0,08 cm-1 bzw. 0,32 cm&supmin;¹ bestimmt.
- Es wurde gefunden, dass die C&sub6;&sub0;Br&sub4;-Probe um etwa den Faktor 4 oder mehr abschwächender wirkt als C&sub6;&sub0; selbst.
- Es wurde ein Verfahren angewendet, das auf dem von Andersson et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 604-606 (1992)), basiert:
- (a) 2,59 mg, 2,0 mmol γ-Cyclodextrin (Aldrich) wurden mit DI-Wasser auf 100 ml (Endkonzentration, 0,02 mmol) verdünnt. Die Lösung wurde in einen 250 ml-Rundkolben mit einem Rückflusskühler transferiert.
- (b) 11,7 mg, 16,2 umol eines C&sub6;&sub0;/C&sub7;&sub0;-Gemischs von Buckminsterfullerenen (2-12%, Johnson Mathey) wurde zu dem Gemisch gegeben und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. An diesem Zeitpunkt wurde ein 5 ml Aliquot entnommen, durch Papier mit einer Porosität von 2 um filtriert und für Relaxivitätsmessungen verwendet. Das UV-Spektrum wurde aufgenommen, um die Anwesenheit von C&sub6;&sub0; in der Lösung zu belegen.
- (c) Die Lösung wurde einen weiteren Tag, insgesamt 48 Stunden, zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde ein zweites 5 ml Aliquot filtriert und das UV-Spektrum aufgenommen, um zu bestimmen, ob die Konzentration von C&sub6;&sub0; durch das zusätzliche Erhitzen zum Rückfluss zugenommen hat.
- Durch Auflösen von 102,6 mg C&sub6;&sub0; in 50,00 ml Toluol bei Raumtemperatur wurde eine dunkelrote Lösung von C&sub6;&sub0; in Toluol hergestellt. Die Lösung war frei von sichtbaren Feststoffen. Die Endkonzentration betrug 2,052 mg/ml, 2,85 mM. (Gemäß Sivaraman et al. (J. Org. Chem., 57: 6077-6079 (1992)), beträgt die Löslichkeit von C&sub6;&sub0; in Toluol 2,15 mg/ml bei 30 ºC: daher war die Versuchs-Lösung wahrscheinlich nahezu mit C&sub6;&sub0; gesättigt).
- Die Spektren der Lösungen des mit C&sub6;&sub0; beladenen γ-Cyclodextrins, eines Kontroll-γ-Cyclodextrins (0,02 mM) und der C&sub6;&sub0;-Lösung in Toluol wurden mit einem Cary 3 UV-sichtbares Licht-Spektrometer aufgenommen. Die γ- Cyclodextrin-Lösungen wurden von 200 bis 450 nm gescanned und die Toluol-Lösung, wegen der Hintergrund-Absorptionen des Toluols, von 300 bis 800 nm gescanned.
- Die T1-Relaxationszeiten wurden bei 40ºC und 20 MHz auf einen Bruker Minispec PC 100-Relaxometer gemessen. Das Pulsprogramm (Spin- Inversion) wurde ohne Modifikationen angewendet. Die Messungen wurden wie vom Geräte-Handbuch empfohlen durchgeführt. Die Messungen wurden mit 0,14 ml einer jeden Lösung in einem 10 mm NMR-Röhrchen durchgeführt. Es wurden folgende Lösungen verwendet: Toluol; C&sub6;&sub0; in Toluol (2,85 mM); 0,02 mM γ-Cyclodextrin in Wasser; und C&sub6;&sub0; in 0,02 mM γ- Cyclodextrin in Wasser.
- Die UV-Spektren zeigten klar, dass das C&sub6;&sub0; in das wässrige γ- Cyclodextrin hinein extrahiert wurde: es wurden Banden bei 325 nm, 260 nm und 220 nm gefunden und das Spektrum stimmte mit dem von Andersson et al. (supra) erhaltenen überein. Die Bande bei 325 nm war auch bei der C&sub6;&sub0;-Toluol-Lösung zu sehen. Andersson et al. berichteten, dass die maximal erhaltene Konzentration unter ähnlichen experimentellen Konzentrationen 0,08 nm betrug. Ein qualitativer Vergleich der Intensitäten der Bande bei 335 nm in den Toluol- und wässrigen γ-Cyclodextrin- Versuchslösungen zeigte eine vergleichbare C&sub6;&sub0;-Konzentration
- Im Vergleich zu den Kontroll-Lösungen, reines Toluol und 0,02 mM γ- Cyclodextrin in Wasser, wurde gefunden, dass die entsprechenden C&sub6;&sub0;- Lösungen eine Verringerung der T1-Relaxationszeiten zeigen.
Claims (36)
1. Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren,
maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der im
wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen
sind, wobei die gekrümmte molekulare Struktur extern mit einer
Metall- oder Metallkomplex-koordinierenden Chelantgruppe
verbunden ist, oder ein Konjugat, Interkalat, eine
Binschlußverbindung oder ein Salz der Verbindung zur
Verwendung als diagnostisches oder therapeutisches Mittel, mit
der Maßgabe, daß die maschenartige Struktur gekrümmt ist,
falls die Verbindung ein Kohlenstoffallotrop ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, mit einer Struktur der Formel
I
R2n @ R3m'R4n (I)
(worin n und n' Null oder positive ganze Zahlen sind; m für
eine ganze Zahl mit einem Wert von wenigstens 20 steht; @R3m
ein aus m Naschenöffnungsringatomen R&sub3;, die gleich oder
verschieden sein können, gebildetes, geschlossenes, gekrümmtes
Met-Car, Fulleren, Faux-Fulleren oder Fulleroid ist; die Reste
R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine
innerhalb des @R&sub3;-Käfigs eingeschlossene mono- oder
polyatomare Spezies stehen; und die Reste R&sub4;, die gleich oder
verschieden sein können, jeweils für eine kovalent an den @R3m-
Käfig gebundene mono- oder polyatomare Spezies stehen), oder
ein Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin wenigstens ein Rest R&sub2;
vorhanden ist, der ein Übergangs- oder Lanthanidmetall ist,
und wenigstens ein Rest R&sub4; vorhanden ist, der ein Halogenatom
ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem
Fulleren oder Fulleren-Derivat.
5. Verbindung nach Anspruch 4 mit einem Fulieren-Derivat Mn
@ Cm (worin n und m positive ganze Zahlen sind und M ein
Metall ist), oder ein Konjugat oder Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin m für eine gerade Zahl
von 44 bis 112 steht und n für 1, 2, 3 oder 4 steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin m für 60, 70, 80 oder
82 steht und n für 1 oder 2 steht.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin
wenigstens ein Rest M in Mn @ Cm paramagnetisch ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 8 mit einem
Fullerenhalogenid @ Cm Haln, (worin m und n' positive ganze
Zahlen sind und Hal für F, Cl, Br oder I steht), oder ein
Konjugat, eine Einschlußverbindung oder ein Salz davon.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem
Metallo-Carbohedran, oder ein Derivat davon:
11. Verbindung nach Anspruch 10 mit einem Metallo-Carbohedran
@M'm&sub1;Cm&sub2; (worin M' ein Übergangsmetall ist und m&sub1; und m&sub2;
positive ganze Zahlen sind), oder ein Derivat davon.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit einer
Gd-einkapselnden maschenartigen Struktur.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einer
dendrimerischen Verbindung der Formel II
(FU)x (L)y (II)
(worin jeder Rest Fu ein Strukturelement der Formel Ia ist
R2n @ R3m R4n" (Ia)
(worin R&sub2;, @R3m, n und n' wie in Anspruch 2 definiert sind, und
R'&sub4; wie R&sub4; in Anspruch 2 definiert oder eine Bindung an ein L-
Strukturelement ist), wobei Fu mit wenigstens einem Linker-
Strukturelement L verbunden ist; und x und y jeweils ganze
Zahlen mit einem Wert von 1 bis 100 sind).
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 mit
wenigstens einer Metallkomplex-koordinierenden Chelantgruppe,
worin der chelatierte Komplex wenigstens 2 Metallatome umfaßt.
15. Verbindung nach Anspruch 12 mit gegebenenfalls durch
Derivatisierung oder Trägereinschluß wassersolubilisiertem
Gdn@Cm (worin n und m positive ganze Zahlen sind).
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur
Verwendung als diagnostisches Bildgebungskontrastmittel.
17. Verwendung einer Verbindung mit einer gekrümmten oder
planaren, maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der
im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome
Verzweigungsstellen sind, wobei die gekrümmte molekulare
Struktur extern mit einer Metall- oder
Metallkomplexkoordinierenden Chelantgruppe verbunden ist, oder eines
Konjugats, Interkalats, einer Einschlußverbindung oder eines
Salzes der Verbindung zur Herstellung eines diagnostischen
Mittels.
18. Verwendung einer Verbindung mit einer gekrümmten oder
planaren, maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der
im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome
Verzweigungsstellen sind, wobei die gekrümmte molekulare
Struktur extern mit einer Metall- oder
Metallkomplexkoordinierenden Chelantgruppe verbunden ist, oder eines
Konjugats, Interkalats, einer Einschlußverbindung oder eines
Salzes der Verbindung zur Herstellung eines therapeutischen
Mittels.
19. Verwendung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18 einer wie in
einem der Ansprüche 2 bis 15 definierten Verbindung.
20. Diagnostische Zusammensetzung, umfassend einen sterilen,
pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten zusammen
mit einer bildkontrastverstärkenden, physiologisch
verträglichen Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren,
maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der im
wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen
sind, wobei die gekrümmte molekulare Struktur extern mit einer
Metall- oder Metallkomplex-koordinierenden Chelantgruppe
verbunden ist, oder einem Konjugat, Interkalat, einer
Einschlußverbindung oder einem Salz der Verbindung.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin die Verbindung
eine diagnostisch wirksames Strukturelement enthält.
22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das
Strukturelement durch die maschenartige molekulare Struktur
eingeschlossen ist.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das
Strukturelement an die maschenartige Struktur angefügt ist.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das
Strukturelement Teil des Gerüsts der maschenartigen Struktur
ist.
25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, worin
das Strukturelement ausgewählt ist unter Radiomarkierungen,
magnetischen Markierungen, Elementen mit Ordnungszahlen von
mehr als 50, Chromophoren und Fluorophoren.
26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, worin
die Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 15 definiert
ist.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen
sterilen, pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten
zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Verbindung mit
einer gekrümmten, maschenartigen molekularen Gerüststruktur,
bei der im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome
Verzeigungsstellen sind, wobei die gekrümmte molekulare
Struktur extern mit einer Metall- oder
Metallkomplexkoordinierende Chelantgruppe verbunden ist, oder einem
Konjugat, Interkalat, einer Einschlußverbindung oder einem
Salz der Verbindung.
28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin die Verbindung
ein therapeutisch wirksames Metall enthält.
29. Verbindung nach Anspruch 27, worin die Verbindung eine
therapeutisch aktive und freisetzbar an die maschenartige
Struktur konjugierte Einheit enthält.
30. Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin die Verbindung
eine photoaktivierbare therapeutische Einheit umfaßt.
31. Verfahren zur Abbildung eines Individuums, wobei man:
eine Verbindung mit einer gekrümmten oder planaren,
maschenartigen molekularen Gerüststruktur, bei der im
wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome Verzweigungsstellen
sind und die gekrümmte molekulare Struktur extern mit einer
Metall- oder Metallkomplex-koordinierenden Chelantgruppe
verbunden ist, oder ein Konjugat, Interkalat, eine
Einschlußverbindung oder ein Salz dieser Verbindung in das
Individuum einbringt, wobei die Verbindung ein Strukturelement
enthält, das in der Lage ist, den Bildkontrast einer
Bildgebungsmodalität zu modifizieren; und eine Abbildung von
wenigstens einem Teil des Individuums durch die
Bildgebungsmodalität erzeugt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, worin das Strukturelement ein
Metall mit einem magnetischen Moment ungleich Null ist, und
die Modalität die magnetische Resonanzbildgebung oder die
magnetometrische Bildgebung ist.
33. Verfahren nach Anspruch 31, worin das Strukturelement ein
Element mit einer Ordnungszahl von mehr als 50 ist, und die
Modalität die Röntgen-CT ist.
34. Verfahren nach Anspruch 31, worin die Modalität die EIT,
die Infrarotbildgebung, der Ultraschall, die PET oder die
SPECT ist.
35. Medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß
wenigstens ein Teil der Vorrichtung eine Verbindung mit einer
gekrümmten Maschenstruktur, die eine diagnostisch oder
therapeutisch wirksame Einheit umfaßt und bei der im
Maschengerüst im wesentlichen alle Maschenöffnungsringatome
Verzweigungsstellen sind, wobei die gekrümmte molekulare
Struktur extern mit einer Metall- oder
Metallkomplexkoordinierenden Chelantgruppe verbunden ist, oder ein
Konjugat, Interkalat, eine Einschlußverbindung oder ein Salz
der Verbindung miteinbezieht oder damit beschichtet ist.
36. Vorrichtung nach Anspruch 35, worin die diagnostisch oder
therapeutisch wirksame Einheit ausgewählt ist unter
Radiomarkierungen, magnetischen Markierungen, Elementen mit
Ordnungszahlen von mehr als 50, Chromophoren, Fluorophoren und
Erzeugern von Singulett-Sauerstoff.
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