JP5463548B2 - 超音波治療用リポソーム及び超音波治療促進用リポソーム - Google Patents
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Description
しかしながら、中性付近の生理的条件下における分散安定性が不十分なため、粒子が凝集を生じ、血液中での流動性を確保することが困難であるという問題がある。そのため、フラーレン分散液を注射液として直接血管内に投与するという行為は不可能であるのが現状である。
しかしながら、リポソームに微粒子を封入することにより、超音波を照射した際の治療効果が小さくなることが予想される。
この方法は簡便ではあるが、急激な加熱により組織全体に損傷を与える危険性があるという問題がある。
<1> 内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させたことを特徴とするリポソームである。
<2> 体積平均分散粒径が、20nm〜20μmである前記<1>に記載のリポソームである。
<3> 気体が、酸素、窒素、二酸化炭素、キセノン、クリプトン、アルゴン、ハイドロフルオロカーボン類、及びパーフルオロカーボン類から選択される少なくとも1種である前記<1>から<2>のいずれかに記載のリポソームである。
<4> フラーレンが、C60、C70、及びそれらの誘導体から選択される少なくとも1種である前記<1>から<3>のいずれかに記載のリポソームである。
<5> 誘導体が、C60にOH基及びCOOH基の少なくともいずれかが1つ以上付加したもの、及びC70にOH基及びCOOH基の少なくともいずれかが1つ以上付加したものから選択される少なくとも1種である前記<4>に記載のリポソームである。
<6> 更に、特定の組織を特異的に認識するレセプターを結合乃至含有する前記<1>から<5>のいずれかに記載のリポソームである。
<7> 超音波感受性である前記<1>から<6>のいずれかに記載のリポソームである。
<8> 医療用である前記<1>から<7>のいずれかに記載のリポソームである。
<9> 前記<1>から<8>のいずれかに記載のリポソームを含有することを特徴とする診断用造影剤である。
<10> 前記<1>から<8>のいずれかに記載のリポソームを含有することを特徴とする治療促進剤である。
<11> 前記<1>から<8>のいずれかに記載のリポソームを含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明のリポソームは、少なくとも内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させてなり、必要に応じて更にその他の成分を含む。
図1は、本発明の一実施形態である、内部に気体を含有し、フラーレンを吸着したリポソームの模式図である。図1では、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、疎水部にフラーレンが吸着している。更に、リポソームにはレセプターが結合している。
図2は、本発明の他の一実施形態である、内部に気体を含有し、フラーレンを内包したリポソームの模式図である。図2では、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、フラーレンが内包されている。更に、リポソームにはレセプターが結合している。
図3A〜図3Eは、本発明のリポソームにおけるリポソーム、フラーレン、及び気体の位置関係の一例を示す模式図である。図3Aでは、リポソームの中央部に、脂質で被覆されたガス(気体)、フラーレンが保持され、前記中央部の残部は水溶液で満たされている。図3Bでは、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、フラーレンが内包されている。図3Cでは、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、疎水部にフラーレンが吸着している。図3Dでは、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、フラーレンが内包されており、一部のフラーレンは、凝集体となっている。図3Eでは、リポソームの中央部の空間に気体が保持され、フラーレンが、内包及び吸着されており、一部のフラーレンが凝集体となっている。
前記気体は、脂質で被覆されていてもよい。また、前記気体は、リポソームの疎水部に存在していてもよい。
前記フラーレンは、表面を親水性化合物で被覆されて、リポソームの中央部の空間に内包されていてもよい。
なお、本発明のリポソームは、単層膜であってもよいし、2層以上の多層膜であってもよい。また、気体(ガス)を被覆する脂質は、リポソーム本体の脂質と同じであってもよいし、異なっていてもよい。
本発明のリポソームでは、内部に気体を含有したリポソームと、フラーレンとが超音波の照射により相互作用を及ぼす距離に位置している。
前記相互作用とは、例えば、超音波吸収により気体がキャビテーション効果を発揮する領域と、フラーレンが発生させる活性酸素の存在領域が重なり、相乗効果を及ぼすことをいう。
本発明の内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させたリポソームの体積平均分散粒径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、20nm〜20μmが好ましく、50nm〜10μmが特に好ましい。前記体積平均分散粒径が、20nm未満であると、リポソームそのものの合成が困難であることに加え、気体やフラーレンを安定に内包させることが困難であり、20μmを超えると、毛細血管や血流が遅い部位での血管の閉塞、血行障害につながり、また、癌細胞などの患部にもうまく到達できないことがある。一方、前記体積平均分散粒径が前記好ましい範囲内であると、血流などの水溶液中で十分な分散安定性、及び流動性を確保することができ、診断、及び治療の医療用に用いることができる点で、有利である。
また、前記リポソームを診断用造影剤として用いる場合のリポソームの体積平均分散粒径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、100nm〜20μmが好ましく、1μm〜10μmが特に好ましい。前記特に好ましい範囲内であると、画像にコントラストが着き易い点で、有利である。
また、前記リポソームを治療促進剤として用いる場合のリポソームの体積平均分散粒径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば癌治療の場合には、50nm〜500nmが好ましく、60nm〜300nmが特に好ましい。前記特に好ましい範囲内であると、EPR効果(Enhanced permeation and retention effect)によりがん組織に優先的に集積することが可能となり、がんの治療促進に有効である。
前記リポソームの体積平均分散粒径は、動的光散乱法による測定で求めることができ、例えば、マイクロトラック UPA−UT151粒度分布測定装置(日機装(株)製)により測定することができる。
前記リポソームは、超音波感受性であることが、癌などの治療効果や診断効果を発揮できる点で、好ましい。
前記超音波感受性であるとは、超音波照射により、リポソームが加熱されたり、機械的振動を受けたり、キャビテーション効果などを発現することをいう。
前記気体とフラーレンとが共存するリポソームに超音波照射すると、例えば、歯科治療領域の殺菌効果やがん細胞などの殺傷効果が著しく向上する。
前記気体としては、リポソーム内部に保持されるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、生理的条件下において気体状態で存在するものが好ましい。
なお、ここでいう生理的条件下とは、25℃、1気圧でpH7.2〜7.4のリン酸緩衝食塩水(組成:137mM−NaCl、9.0mM−Na2HPO4、2.9mM−NaH2PO4)中のことをいう。
前記好ましい気体としては、例えば、酸素、窒素、二酸化炭素、キセノン、クリプトン、アルゴン、ハイドロフルオロカーボン類、パーフルオロカーボン類が挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、キセノン、クリプトン、アルゴン、ハイドロフルオロカーボン類、パーフルオロカーボン類が、水に不溶で、分子サイズ、及び密度が大きいため、リポソーム内に安定に保持され、かつ高感度で診断でき、さらに高い治療効果が得られる点で、有利である。
前記ハイドロフルオロカーボン類としては、例えば、1,1,1,2,2−ペンタフルオロエタン、1,1,2,2−テトラフルオロエタン、1,1,1−トリフルオロエタン、1,1−ジフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、1,1,2,2,3−ペンタフルオロプロパン、1,1,1,2,3,4,4,5,5,5−デカフルオロペンタンなどが挙げられる。
前記パーフルオロカーボン類としては、例えば、超音波造影剤として公知である、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、パーフルオロペンタン、ヘキサフルオロ−1,3−ブタジエンなどが挙げられる。
前記気体のリポソームにおける含有容量は、例えば、気体の含有量をガスクロマトグラフ分析などで求め、光学顕微鏡や電子顕微鏡などで測定されるリポソームのサイズと比較することにより推定することができる。
また、前記気体は、リポソームの疎水部に存在していてもよい。
本発明のフラーレンとは、Cn(炭素)クラスターの総称をいう。
前記フラーレンとしては、特に制限はなく、公知のフラーレンを適宜選択することができ、例えば、C60、C70、C76、C78、C82などの純炭素物質;金属(又は金属酸化物)を内包した炭素クラスター;OH基などを付与して水溶性を高めたものなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、C60、C70、及びそれらの誘導体が、入手しやすい点で、好ましい。
前記誘導体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、C60にOH基及びCOOH基の少なくともいずれかが1つ以上付加したもの、C70にOH基及びCOOH基の少なくともいずれかが1つ以上付加したものなどが挙げられる。
前記フラーレンが凝集した場合における体積平均粒径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、100nm以下が好ましく、50nm以下がより好ましい。前記フラーレンが凝集した場合における体積平均粒径が100nmを超えると、リポソームに内包もしくは吸着されにくいことがある。一方、前記フラーレンが凝集した場合における体積平均粒径が前記より好ましい範囲内であると、リポソームに内包もしくは吸着されやすく、気体との相乗効果が発揮されて、超音波治療が促進される点で、有利である。
前記体積平均粒径の判断には、透過型電子顕微鏡(TEM)を用いることができる。
前記体積平均粒径とは、フラーレンの凝集体の電子顕微鏡写真画像を同面積の円とした時の直径を意味する。
前記親水化処理の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、特開2001−348214号公報、特開2006−69812号公報、特開2007−176899号公報、特開2008−255107号公報に記載の方法を用いることができる。
特に、治療促進剤や医薬組成物としてリポソームを用いる場合において、例えば、発生するヒドロキシラジカルや一重項酸素を利用する場合には、発生するヒドロキシラジカルや一重項酸素がリポソームの壁面で遮蔽されるので、リポソームの外側にフラーレンを吸着させる態様が、超音波照射によりこれらの活性酸素が患部に直接作用しやすいことで治療促進効果が出やすい点で、好ましい。
また、例えば、キャビテーション効果や機械的作用を期待する場合には、前記フラーレンは、リポソームに内包されている態様が、ソノポレーションによりリポソームの開孔が期待でき、治療促進効果も出やすい点で、好ましい。
本発明の内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させるリポソームに用いるリポソームとは、中性脂質、及び、負荷電脂質及び/又は正荷電化合物を含有する閉鎖小胞である。前記脂質には、更に非イオン性水溶性高分子やタンパク質が結合していてもよい。
前記中性脂質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチド酸誘導体;ジガラクトシルグリセリド、ガラクトシルグリセリドなどの糖脂質;スフィンゴミエリンなどのスフィンゴシン誘導体;コレステロール、エルゴステロール、ラノステロールなどのステロール類;が挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ホスファチド酸誘導体、糖脂質、ステロール類が好ましく、ホスファチド酸誘導体、ステロール類がより好ましく、ホスファチド酸誘導体が更に好ましい。
前記ホスファチド酸誘導体の中でも、ジ(炭素数10〜22のアルカノイル又はアルケノイル)ホスファチジルコリン誘導体が好ましく、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−sn−グリセロ−ホスファチジルコリンが特に好ましい。
前記「炭素数10〜22のアルカノイル又はアルケノイル」基としては、例えば、デシリル、ウンデシリル、ドデシル、トリデシリル、テトラデシリル、ペンタデシリル、ヘキサデシリル、へプタデシリル、オクタデシリル、ノナデシリル、イコシル、へニコシル、ドコシル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、イコセニル、ドコセニル基などが挙げられる。
前記「ジ(炭素数10〜22のアルカノイルまたはアルケノイル)」とは、ホスファチジルコリンの2つの水酸基に、それぞれ炭素数10〜22のアルキル基及び/又はアルケニル基を有するカルボン酸がエステル結合していることを意味する。
コレステロールなどのステロール類は、それ自体リポソームの構成成分として使用されるが、他の中性脂質に加えて必要に応じて使用することができる。
前記負荷電脂質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素添加卵黄ホスファチジルセリンナトリウム;ジパルミトイルホスファチジルグリセロールなどのホスファチジルグリセロール類;ジパルミトイルホスファチジルセリンなどのホスファチジルセリン類;ジパルミトイルホスファチジルイノシトールなどのホスファチジルイノシトール類が挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ホスファチジルグリセロール類が好ましく、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールが特に好ましい。
前記正荷電化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、正荷電脂質、カチオン性界面活性剤、カチオン性水溶性高分子が挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルキル基としては、例えば、ペンチル、へキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサコシル、オクタコシル、トリアコンタシル基などが挙げられる。これらのアルキル基の中でも、炭素数5〜30のアルキル基が好ましく、炭素数10〜20のアルキル基がより好ましい。
前記「炭素数10〜20のアルキル又はアルケニル」基としては、例えば、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシリル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、デセニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル基などが挙げられる。
これらの正荷電脂質の中でも、アルキルアミン、N−α−トリメチルアンモニオアセチルジ(炭素数10〜20のアルキル又はアルケニル)−D−グルタメートクロライドが好ましく、N−α−トリメチルアンモニオアセチルジドデシル−D−グルタメートクロライドがより好ましい。
前記カチオン性界面活性剤の中でも、長鎖アルキルアミン又はその塩、長鎖アルキル又は長鎖アラルキル第4級アンモニウム塩、ポリオキシエチレン付加長鎖アルキルアミン又はその塩、ポリオキシエチレン付加長鎖アルキル第4級アンモニウム塩、長鎖アルキルアミンオキシドが好ましく、長鎖アルキルアミン又はその塩、長鎖アルキル又は長鎖アルケニル第4級アンモニウム塩、ポリオキシエチレン付加長鎖アルキルアミン又はその塩がより好ましく、長鎖アルキルアミン又はその塩が特に好ましい。
これらのカチオン性界面活性剤は高濃度においてリポソームを崩壊させるが、少量であればリポソームに包含され構成成分とすることができる(Urbanejaら、Biochem.J,270、305−308(1990)参照)。従って、リポソームの形成を阻害しない量のカチオン性界面活性剤を配合するか、又は形成されたリポソームを崩壊させない量のカチオン性界面活性剤を配合するか、あらかじめ製造されたリポソームの分散液中にカチオン性界面活性剤を添加しリポソーム表面に吸着させることによって、該リポソームの構成成分のひとつとし、高分子修飾リポソームの負の帯電状態を小さくすることができ、生体の毒性が軽減されるので好ましい。
前記カチオン性水溶性高分子の中でも、カチオン性水溶性ビニル系合成高分子、カチオン性水溶性ポリアミノ酸、カチオン性水溶性合成ポリペプチド、カチオン性水溶性天然高分子、カチオン性水溶性改変天然高分子が好ましく、カチオン性水溶性ビニル系合成高分子、カチオン性水溶性ポリアミノ酸、カチオン性水溶性合成ポリペプチドがより好ましく、カチオン性水溶性ビニル系合成高分子が特に好ましい。
これらカチオン性水溶性高分子の吸着は、低分子化合物の吸着とは異なり、高分子の固体表面への吸着は安定であり不可逆である(G.Allenら(編)、「Comprehensive polymer science」vol.2、pp.733−754、Pergamon Press(1989)参照)。従って、カチオン性水溶性高分子は負に帯電したリポソームに吸着することによって該リポソームの負の帯電状態を小さくすることができ、生体の毒性が軽減されるので好ましい。
前記非イオン性水溶性高分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ポリエチレングリコールなどの非イオン性ポリエーテル、モノメトキシポリエチレングリコール、モノエトキシポリエチレングリコールなどの非イオン性モノアルコキシポリエーテル、非イオン性ポリアミノ酸、非イオン性合成ポリペプチドなどが好ましい。
前記非イオン性水溶性高分子の重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1,000〜12,000が好ましく、1,000〜5,000がより好ましい。
ここで、前記体積平均粒子径とは、複数の粒子の平均体積から算定される粒子径の平均値を意味し、粒子径測定機を使用して当業者周知の方法(例えば、R.R.C.New、「Liposomes:a practical approach」、pp.154−160、IRL Press(1989))によって算定することができる。
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レセプターが挙げられる。
本発明のリポソームは、更に、特定の組織を特異的に認識するレセプターを結合乃至含有することが、超音波による腫瘍の診断又は治療に有益であり、キラー細胞誘導効果をもたらす可能性がある点で、好ましい。
前記レセプターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、腫瘍などの異常細胞への集積特異性を有する種々のレセプターが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記レセプターの具体例としては、種々のモノクロナール抗体、種々の蛋白質、ペプチド、ステロイド、免疫関連剤(免疫細胞賦活、活性化材料)などが挙げられる。
前記レセプターは、リポソームの表面全体を被覆していてもよいし、その一部を被覆していてもよい。
本発明の内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させたリポソームの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
以下に前記製造方法の一実施形態を示す。
(1) フラーレン分散液を調製する。
(2) 2種以上の脂質の組み合わせによりリポソーム粒子を作製する。これによりリポソーム膜の柔らかさを変えたり(相転移点の差の利用)、二次元的に膜面内に柔らかさの異なる島状形態を形成する(相分離現象の利用)。これらの性質は、外部からの電磁気的刺激、音波的刺激により、温度変化を与えることによりコントロールできる。
(3) 脂質の他に必要により荷電調整剤やタンパク質、非イオン性水溶性高分子などを組み合わせたリポソーム粒子を作製する。これによりリポソーム膜の表面電荷や分子透過性を制御すると同時に付着性や凝集性をなくし分散安定性を向上させることができる。
(4) 種々のイオンによる静電気的引力やタンパク質による接着力を利用して、フラーレンとリポソーム粒子との粒子間接合を促進してフラーレンを内包乃至吸着させたリポソームを作製する。
(5) 気体を充満した容器に前記フラーレンを内包乃至吸着させたリポソームを入れ、加圧状態で超音波を照射することによりリポソーム内に気体を内包させる。
以上により、本発明のリポソームを作製することができる。
前記照射する超音波の周波数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、約20KHz〜20MHzが好ましく、約600KHz〜3MHzが特に好ましい。
前記照射の出力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、約0.1W/cm2〜100W/cm2が好ましく、約0.5W/cm2〜10W/cm2がより好ましい。
前記超音波のDuty cycleとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、約1%〜100%が好ましく、約10%〜50%がより好ましい。
前記超音波の照射時間としては、特に制限はなく、用いる周波数、照射出力により適宜選択することができるが、約5秒間〜600秒間が好ましく、約30秒間〜300秒間がより好ましい。
前記がんとしては、例えば、肺がん、肝がん、膵がん、胃腸がん、膀胱がん、腎がん、脳腫瘍のような臓器の表層及びその内部に発生するあらゆる固形がんを挙げることができる。これらの中でも、光線力学的治療などが不可能である身体深部のがんの治療に有効に用いることができる。
また、その他の疾病については、その病巣又は感染細胞(罹患細胞)が臓器内部に位置しているので、本発明のリポソームをその部位に適当な方法によって集積させた後、そこに外部より超音波照射することによって治療を行うことができる。
<診断用造影剤>
本発明の診断用造影剤は、少なくとも本発明のリポソームを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
なお、前記診断用造影剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記診断用造影剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
本発明の治療促進剤は、少なくとも本発明のリポソームを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記治療促進とは、本発明のリポソームのように単独では治療薬としての効果はない乃至非常に弱いが、例えば、超音波や電場や磁場などの物理的エネルギーを加えることにより治療効果を発現すること、または、超音波や電場や磁場などの物理的エネルギーのみでは治療効果はない乃至非常に弱いが本発明のリポソームのような薬剤を併用することにより大きな治療効果が得られることをいう。
なお、前記治療促進剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記治療促進剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも本発明のリポソームを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
なお、前記医薬組成物は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記医薬組成物は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、注射剤(静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内など)、分散剤、流動性剤とすることができる。これらの剤型の前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物は、常法に従い製造することができる。例えば、注射剤として投与する場合には、本発明のリポソームを、注射剤に一般に用いられる緩衝剤、生理食塩水、保存剤、注射用蒸留水などの各種添加剤と配合して注射剤とすることができる。
前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物の投与方法としては、特に制限はなく、前記剤型などに応じて適宜選択することができる。
前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物の投与量としては、特に制限はなく、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の種類及び状態など、様々な要因を考慮して適宜選択することができ、例えば、成人1日当たり約0.01mg/kg〜10mg/kgを1回〜数回に分けて投与することができる。
前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物の投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられる。
フラーレンC70100mg、γ−シクロデキストリン700mg、及びジルコニアビーズ(直径1mm)20gを混合して、遊星ボールミルPM100(Retsch製)を用いて30分分散した。前記分散物に40mLの水を加えて、C70の水分散物を得た。
日油(株)製コートソーム EL−01−N(L−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)54μmol、コレステロール(CHOL)40μmol、L−α−ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)6μmol含有)に、上記C70の水分散物を0.2μmのフィルターでろ過後、2mL添加、振とうして弱負荷電型リポソーム分散液(C70の含有量は0.34mg/mL)を調製し、比較例1−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル1A」と称することがある。)とした。
前記サンプル1Aの体積平均分散粒径を、マイクロトラック UPA−UT151粒度分布測定装置(日機装(株)製)を用いて測定したところ、210nmであった。
前記サンプル1Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中(生理的条件下)で安定であった。なお、前記安定とは、25℃の生理的条件下に24時間静置した時に、凝集や沈殿を生じない状態をいう。
前記比較例1−1で得られたサンプル1Aをバイアル瓶に入れパーフルオロプロパン(PFP)ガスを充満させ、さらにバイアル瓶に対して1.5倍容量のガスを加圧充填した後、20kHz、50Wの超音波を15分照射した。その後、更に800kHz、30Wの超音波を60分照射し、実施例1−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル1B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル1Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、280nmであった。
また、前記サンプル1B中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、ガスクロマトグラフGC−2014型(島津製作所社製)により分析したところ、2.8μL/mLであった。
前記サンプル1Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
日油(株)製コートソーム EL−01−Nに純水2mLを添加、振とうして弱負荷電型リポソーム(サンプル1Cとする)分散液を調製し、比較例1−2のリポソーム分散液(以下、「サンプル1C」と称することがある。)とした。
前記サンプル1Cの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、270nmであった。
前記サンプル1Cは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記比較例1−2で得られたサンプル1Cをバイアル瓶に入れパーフルオロプロパン(PFP)ガスを充満させ、さらにバイアル瓶に対して1.5倍容量のガスを加圧充填した後、20kHz、50Wの超音波を15分照射した。その後、更に800kHz、30Wの超音波を60分照射し、比較例1−3のリポソーム分散液(以下、「サンプル1D」と称することがある。)を得た。
前記サンプル1Dの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、300nmであった。
また、前記サンプル1D中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.6μL/mLであった。
前記サンプル1Dは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記比較例1−1において、コートソーム EL−01−Nを用いていた点を、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−ホスファチジルコリン(DSPC)94μmolと1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジル−エタノールアミン−メトキシ−ポリエチレングリコール(DSPE−PEG)6μmolとを混合して作製したリポソームを用いた以外は、比較例1−1と同様にして、比較例2−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル2A」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Aの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、340nmであった。
前記サンプル2Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記比較例2−1で得られたサンプル2Aをバイアル瓶に入れパーフルオロプロパン(PFP)ガスを充満させ、さらにバイアル瓶に対して1.5倍容量のガスを加圧充填した後、20kHz、50Wの超音波を15分照射した。その後、更に800kHz、30Wの超音波を60分照射し、実施例2−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル2B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、370nmであった。
また、前記サンプル2B中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.5μL/mLであった。
前記サンプル2Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例2−1において、パーフルオロプロパン(PFP)ガスを用いていた点を、空気に代えた以外は、実施例2−1と同様にして、実施例2−2のリポソーム分散液(以下、「サンプル2C」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Cの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、390nmであった。
また、前記サンプル2C中の空気の濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.4μL/mLであった。
前記サンプル2Cは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例2−1において、パーフルオロプロパン(PFP)ガスを用いていた点を、キセノン(Xe)ガスに代えた以外は、実施例2−1と同様にして、実施例2−3のリポソーム分散液(以下、「サンプル2D」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Dの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、370nmであった。
また、前記サンプル2D中のキセノン(Xe)ガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.8μL/mLであった。
前記サンプル2Dは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例2−1において、パーフルオロプロパン(PFP)ガスを用いていた点を、クリプトン(Kr)ガスに代えた以外は、実施例2−1と同様にして、実施例2−4のリポソーム分散液(以下、「サンプル2E」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Eの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、360nmであった。
また、前記サンプル2E中のクリプトン(Kr)ガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.7μL/mLであった。
前記サンプル2Eは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例2−1において、パーフルオロプロパン(PFP)ガスを用いていた点を、アルゴン(Ar)ガスに代えた以外は、実施例2−1と同様にして、実施例2−5のリポソーム分散液(以下、「サンプル2F」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Fの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、370nmであった。
また、前記サンプル2E中のアルゴン(Ar)ガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.6μL/mLであった。
前記サンプル2Fは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例2−1において、パーフルオロプロパン(PFP)ガスを用いていた点を、1,1,1,2,3,4,4,5,5,5−デカフルオロペンタンに代えた以外は、実施例2−1と同様にして、実施例2−6のリポソーム分散液(以下、「サンプル2G」と称することがある。)を得た。
前記サンプル2Gの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、360nmであった。
また、前記サンプル2G中の1,1,1,2,3,4,4,5,5,5−デカフルオロペンタンの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.4μL/mLであった。
前記サンプル2Gは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記比較例1−1において、フラーレンC70を用いていた点を、フラーレンC60に代えた以外は、比較例1−1と同様にして、比較例3−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル3A」と称することがある。)を得た。
前記サンプル3Aの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、220nmであった。
前記サンプル3Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例1−1において、サンプル1Aを用いていた点を、サンプル3Aに代えた以外は、実施例1−1と同様にして、実施例3−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル3B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル3Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、260nmであった。
また、前記サンプル3B中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.9μL/mLであった。
前記サンプル3Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
特開2007−176899号公報の実施例1の記載に従って、水溶性水酸化フラーレン(C60)2の水分散物を調製した。前記水分散物中の水溶性水酸化フラーレン2の含有量は2mg/mLであった。
前記比較例1−1と同様にして、コートソーム EL−01−Nに、前記水溶性水酸化フラーレン2の水分散物2mLを添加、振とうして弱負荷電型リポソーム散液(水溶性水酸化フラーレン2の含有量は、0.52mg/mL)を調製し、比較例4−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル4A」と称することがある。)とした。
前記サンプル4Aの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、220nmであった。
前記サンプル4Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例1−1において、サンプル1Aを用いていた点を、サンプル4Aに代えた以外は、実施例1−1と同様にして、実施例4−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル4B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル4Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、290nmであった。
また、前記サンプル4B中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.5μL/mLであった。
前記サンプル4Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
特開2005−298486の実施例1において、250mMの硫酸アンモニウム含有水溶液6.0mLを用いていた点を、前記サンプル1A(0.034質量%C70分散液)6.0mLに変更した以外は、特開2005−298486の実施例1の記載に従って、DTP(3−(2−ピリジルジチオ)プロピオニトリル)−DOPE(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)含有PEG(ポリエチレングリコール)修飾リポソームにC70を含ませた。
前記C70を含むDTP−DOPE含有PEG修飾リポソームに、該特開2005−298486の実施例1に従って、rHSA(遺伝子組換え型ヒト血清アルブミン)をリポソームと結合させて、比較例5−1のC70を含むPEG・rHSA修飾リポソーム(以下、「サンプル5A」と称することがある。)を得た。
前記サンプル5Aの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、170nmであった。
前記サンプル5Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例1−1において、サンプル1Aを用いていた点を、サンプル5Aに代えた以外は、実施例1−1と同様にして、実施例5−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル5B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル5Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、210nmであった。
また、前記サンプル5B中のパーフルオロプロパンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、2.5μL/mLであった。
前記サンプル5Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
ヒトリンパ腫細胞株U937を用いて、上記各サンプルに超音波を照射し、殺細胞効果について検討した。
培養液は10%FBSを添加したRPMI1640を使用し、細胞濃度を1×106cells/mLに調節した。96wellの細胞培養用プレートに1wellあたり細胞浮遊液180μLに、上記各サンプルをそれぞれ20μL加えた。超音波発生装置SP−100(SONIDEL社製)を用いて、超音波強度0.5W/cm2、Duty rate:50%にて10秒間超音波照射した。照射後、37℃、CO2インキュベータ中で2時間培養し、生細胞数をトリパンブルー色素排除試験法で評価した。結果を表2に示す。
試験例1において、ヒトリンパ腫細胞株U937の代わりに、ヒト子宮頸癌細胞株Hela細胞を用い、培養液は、10%FBSを添加したRPMI1640の代わりに10%FBSと1%NEAAとを添加したMENを用いた以外は、試験例1と同様にして試験を行った。結果を表3に示す。
市販の超音波診断用造影剤ソナゾイド注射用16μL(第一三共製)の調製において、添付の注射用水2mLの代わりに、前記比較例1−1で調製したC70の水分散物を0.2μmのフィルターでろ過した液を2mL添加、振とうしてリポソーム分散液(C70の含有量は0.34mg/mL)を調製し、実施例6−1のリポソーム分散液(以下、「サンプル6A」と称することがある。)を得た。
前記サンプル6Aの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、3.5μmであった。
また、前記サンプル6A中のパーフルオロブタンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、7.9μL/mLであった。
前記サンプル6Aは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例6−1において、C70の水分散物の代わりに、前記比較例4−1で調製した水溶性水酸化フラーレン(C60)2を用いた以外は、実施例6−1と同様にしてリポソーム分散液(水酸化フラーレンの含有量は0.52mg/mL)を調製し、実施例6−2のリポソーム分散液(以下、「サンプル6B」と称することがある。)を得た。
前記サンプル6Bの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、3.4μmであった。
また、前記サンプル6B中のパーフルオロブタンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、7.9μL/mLであった。
前記サンプル6Bは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例6−2において、水溶性水酸化フラーレン(C60)2の含有量を1.90mg/mLとした以外は、実施例6−2と同様にしてリポソーム分散液を調製し、実施例6−3のリポソーム分散液(以下、「サンプル6C」と称することがある。)を得た。
前記サンプル6Cの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、3.2μmであった。
また、前記サンプル6C中のパーフルオロブタンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、7.8μL/mLであった。
前記サンプル6Cは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
前記実施例6−2において、水溶性水酸化フラーレン(C60)2の含有量を0.03mg/mLとした以外は、実施例6−2と同様にしてリポソーム分散液を調製し、実施例6−4のリポソーム分散液(以下、「サンプル6D」と称することがある。)を得た。
前記サンプル6Dの体積平均分散粒径を、比較例1−1と同様にして測定したところ、3.8μmであった。
また、前記サンプル6D中のパーフルオロブタンガスの濃度を、実施例1−1と同様にして分析したところ、8.0μL/mLであった。
前記サンプル6Dは、PBS緩衝溶液(pH7.2)中で安定であった。
5週齢メスのヌードマウスを使用し、2×107cell(cell viability≧98%)に調整したメラノーマ細胞(C32細胞)を100μL皮下注射した。腫瘍の直径が約5mmになったところで、超音波のみ、ソナゾイド及びサンプル6A〜6Dの6グループにランダムに分け(各グループ5匹ずつ)、治療開始とした。ジエチルエーテル吸入麻酔下に、各グループごとにサンプル10μLを局所注射し、超音波発生装置Sonitron1000(Sonitron社製)を用い、周波数:1MHz、強度:1W/cm2、Duty比:50%の超音波を2分間照射した。また、比較のために処置を施さない腫瘍マウスも5匹用意した。
サンプル注射、超音波照射を隔日に計5回行い、さらに2週間経過後、腫瘍の大きさ(腫瘍の長径と短径を測定しその積で示す)を測定した。結果を表5に示す。
予め癌細胞を移植したラットに、ソナゾイド及び上記サンプル6A〜6Dをそれぞれ10μL尾静脈から投与した。一定時間後、ハーモニック法(TOSHIBA Ultrasound Aplio 80(東芝メディカルシステムズ社製))にて超音波検査を行ったところ、いずれのサンプルでもソナゾイドと同等の精度、コントラストで肝腫瘍が造影できた。
したがって、内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させた本発明のリポソームは、診断用造影剤として有用であることが示された。
また、本発明のリポソームを含有する診断用造影剤、治療促進剤、及び医薬組成物は、がんなどの病変部を高精度で検出(超音波診断)しながら、治療を同時に行うことが可能であるため、患者のQOL向上に貢献することができる。
Claims (9)
- 内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させ、超音波感受性であることを特徴とする超音波治療用リポソーム。
- 体積平均分散粒径が、20nm〜20μmである請求項1に記載の超音波治療用リポソーム。
- 気体が、酸素、窒素、二酸化炭素、キセノン、クリプトン、アルゴン、ハイドロフルオロカーボン類、及びパーフルオロカーボン類から選択される少なくとも1種である請求項1から2のいずれかに記載の超音波治療用リポソーム。
- フラーレンが、C60、C70、及びそれらの誘導体から選択される少なくとも1種である請求項1から3のいずれかに記載の超音波治療用リポソーム。
- 更に、特定の組織を特異的に認識するレセプターを結合乃至含有する請求項1から4のいずれかに記載の超音波治療用リポソーム。
- 超音波感受性が、超音波照射によってリポソームに加熱、機械的振動、又はキャビテーション効果を発現する請求項1から5のいずれかに記載の超音波治療用リポソーム。
- 固形がん、ウイルス感染症、細胞内寄生性感染症、肺線維症、肝硬変、慢性腎炎、動脈硬化、白血病、及び血管狭窄病変から選択される少なくともいずれかの治療に用いられる請求項1から6のいずれかに記載の超音波治療用リポソーム。
- 固形がんの治療に用いられる請求項7に記載の超音波治療用リポソーム。
- 内部に気体を含有し、フラーレンを内包乃至吸着させ、超音波感受性であることを特徴とする超音波治療促進用リポソーム。
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