CN109432453A - 一种靶向性分子探针在血管钙化检测产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及核医学技术领域，涉及一种靶向性分子探针在血管钙化检测产品中的应用；本发明所述靶向性分子探针为18F‑SFB‑CML，本发明提供该探针在制备检测血管钙化疾病产品中的用途，并提供一种检测血管钙化的方法，采用本发明所述的18F‑SFB‑CML作为显像剂，通过分子成像扫描可以准确、快速的获取血管钙化灶的分布、大小程度的信息，并且可有效示踪血管钙化灶。

Description

一种靶向性分子探针在血管钙化检测产品中的应用
技术领域
本发明涉及核医学技术领域，涉及一种靶向性分子探针在血管钙化检测产品中的应用。
背景技术
血管钙化是动脉壁间叶细胞尤其是平滑肌细胞在各种病理因素作用下转分化为成骨-成软骨细胞表型，介导钙盐异常沉积在血管壁的过程。临床流行病学研究显示80％的血管损伤和90％的冠心病患者伴有血管钙化；早期发现血管钙化并进行针对性干预，将会有效阻遏疾病的演进及不良事件的发生。
关于血管钙化的大量流行病学数据主要源于计算机断层扫描(CT)的人冠状动脉单个时间点成像数据。随着影像学评估设备的进步，目前血管钙化的影像学评估主要分无创和有创两个大类。无创的影像学技术包括动脉超声、X光、CT及PET；前两者可用于初筛，但其敏感性和特异性都比较差，且无法客观量化，后两者尤其是电子束CT和螺旋CT在评价血管钙化方面是目前最好的无创临床检测手段。CT可以通过Agatston评分、Amass评分、体积评分等不同钙化积分来识别钙化分布、量化钙化程度，但无法据此判断血管狭窄程度，也无法识别小、微钙化，在判断具有易损倾向的点灶状微钙化方面存在缺陷。新近出现的18F-NaF核素探针因其能特异性地结合羟基磷灰石晶体且其结合量与羟基磷灰石结晶的表面积密切相关，故而18F-NaF PET可敏感地检测血管钙化尤其是CT检测不出来的且有重要临床价值的微钙化，是一种最有前景的钙化检测手段。
血管钙化的有创影像学评估包括冠脉造影(CAG)、血管内超声(IVUS)及光学相干断层扫描(OCT)。CAG是诊断冠心病和量化冠脉阻塞性狭窄程度的金标准，在检测钙化方面因可依据影像密度的高低来判断钙化程度，所以也得到了一定发展，其敏感性和特异性分别为50％和90％；缺点是不能区分表浅钙化和深层钙化，也不能量化钙化病变的面积和体积等信息。与CAG相比，IVUS不仅可更好的观察斑块的分布和性质，还在检测钙化方面具有得天独厚的优势，其判断钙化的灵敏度和特异性分别为90％和100％，还可根据钙化影像弧度的分布，间接地量化钙化病变的程度，但无法检测钙化层的厚度。与前两者相比，OCT可以精确地定位钙化病变，还可根据钙化分布区域、面积和体积的检测进行钙化灶的定量分析，可明确浅表钙化的厚度，在钙化检测的特异性和敏感性方面分别为96％和97％。但OCT对血管壁外层成像差，因此当钙化病变体积较大时，OCT便无法清晰成像管腔边界，出现低估钙化的缺陷。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。
为此，本发明提供了一种靶向性分子探针在制备检测血管钙化产品中的用途，所述探针的结构式为:
进一步的，所述产品为能产生医学成像的显像剂或显影剂。
本发明还提供一种产品，应用于检测血管钙化的方法，其特征在于，所述产品包含靶向性分子探针，所述探针的结构式为：
并且检测血管钙化的方法包括采用所述产品，通过分子影像技术获取血管壁钙化灶的分布和大小的信息。
本发明还提供一种产生核医学成像的方法，采用上述产品为显像剂，通过分子影像设备产生对应的一个或多个图像。
本发明还提供一种血管钙化的检测系统，所述系统包括分子影像设备，以及，本发明所述的产品。
本发明所述的显影剂，能够准确的反映出血管壁钙化灶的分布和大小。
通过本发明的一个实施例，可见，以18F-SFB-CML为显像剂显像速度快、排泄慢、富集特异度高，有利于快速成像分析，并且成像非常清晰。18F-SFB-CML作为显像剂能够准确的反映出血管壁钙化灶的分布和大小，本发明通过与18F-NaF microPET/CT的扫描结果相比对，观察新合成核素探针18F-SFB-CML在microPET(功能相)/CT(结构相)扫描中的数据可靠性。分析结果显示，18F-SFB-CML能够有效示踪主动脉及颈动脉血管钙化的分布和大小，且有效避免了18F-NaF强显影及其强伪影带来对血管钙化识别困难的问题。同时，18F-SFB-CML的特异性显影及无创检测特性，使其未来在血管钙化可能导致的主动脉夹层、卒中、心肌梗死等的早期干预中成为不可或缺的重要影像学探针。
附图说明
图1为糖尿病血管钙化apoE-/-小鼠18F-SFB-CML microPET的1小时动态扫描结果；每个图中左边为模型组小鼠，右边为对照组小鼠。
图2为糖尿病血管钙化apoE-/-小鼠microPET/CT的2小时静态扫描与vonKossa钙染色病理学验证结果；左上图为18F-NaF microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，左下图为18F-SFB-CML microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，右图为该模型小鼠颈动脉、胸主动脉和腹主动脉的vonKossa钙染色(黑色为阳性染色区域)。
图3为糖尿病血管钙化LDLR+/-仓鼠microPET/CT多维静态扫描与vonKossa钙染色病理学验证结果；左图为18F-SFB-CML microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，右图为18F-NaF microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，中间图为vonKossa钙染色病理学验证结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例并参照数据对本发明进行详细说明。本发明所列实施例只是为了举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般均为本领域普通技术人员常理解的含义。无特殊说明，所使用材料、试剂等均为常规市售。未详细描述的各过程和方法均为本领域公知的常规方法。
实施例1：18F-SFB-CML的合成
向盛有18F离子的容器中加入SFB(10mg SFB，1mL乙腈溶解)，90℃反应7min，反应结束后冷却至室温。然后加入6mL 0.1M的HCl，通气搅拌1min，反应液通过C18柱(使用之前用7.5mL 0.1M的HCl和2.5mL乙腈的混合液冲洗)至废液瓶。再加入3mL乙腈流经C18柱，将中间产物洗脱至2号反应管(预先加入40μL的四丙基氢氧化铵TPAOH)。
加热干燥除乙腈，然后加入TSTU溶液(将10mg TSTU即2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯溶于1mL的乙腈中)，90℃反应7min，反应结束后冷却至室温。加入5mL0.1M的HCl，通气搅拌1min，反应液通过C18柱(使用前先用10mL甲醇冲洗，再用20mL的灭菌注射用水冲洗)至废液瓶，加入1mL乙腈至经C18柱，将产品洗脱出来即为18F-SFB。
取300μL的CML(3mg CML溶于0.01M pH＝8.5碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液)于EP管中，再加入50μL的SFB，加入25μL的0.1M Na2CO3溶液，调节pH至8.5左右，65℃反应20min，反应完成后冷却至室温备用。
将产物通过HPLC进行分离纯化，获得最终产物18F-SFB-CML。
对得到的最终产物18F-SFB-CML，外观、性状、pH值及结构确证，用19F-SFB-CML作为标准对照品(没有放射性)，采用完全相同的色谱方法进行HPLC检测，确证18F-SFB-CML的结构，委托中国药科大学分析测试中心进行结构确证。
其中，19F-SFB-CML标准品的合成步骤如下：
取预先溶解好的1mg/mL CML(羧甲基赖氨酸复合物)的碳酸缓冲溶液(pH＝9)25μL至反应管，再加入预先用乙腈溶解的[19F]-SFB(N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯)溶液(1mg/mL)25μL，然后将反应管置于油浴锅中，65℃反应1h，期间用薄层色谱板监控反应结束后，取出反应液加入到半制备型高效液相色谱(HPLC)进行分离纯化，收集目标产物19F-SFB-CML。并通过质谱及核磁进行结构确证，再通过分析型高效液相色谱法(HPLC)检测其化学纯度。
合成获得的19F-SFB-CML标准品，委托中国药科大学分析测试中心进行结构确证。测试结果证实，标准品结构确证为19F-SFB-CML结构；并通过质谱和核磁共振检测谱图证实所得标准品的确证为19F-SFB-CML。
进一步采用分析型高效液相色谱法(HPLC)，检测其19F-SFB-CML标准品化学纯度大于99％。
通过HPLC检测，证实了所得产物确实为18F-SFB-CML，其放射性化学纯度为97.44％；放射性活度浓度不低于370MBq/mL；放射性比活度为1.651Ci/μmol或61.09GBq/μmol。
进一步的，对产物18F-SFB-CML的稳定性进行了测定，试验结果显示，本实施例制备的18F-SFB-CML在第4h时的放射性化学纯度为97.33％，由此证明18F-SFB-CML在体外溶媒中4h内稳定性较好，未发现有脱氟显像。
本实施例合成的分子探针18F-SFB-CML，放射化学纯度高，在体内稳定，不容易被降解，具有足够长的衰减时间来进行成像。
实施例2：ApoE-/-小鼠micro PET扫描
(1)血管钙化动物模型的构建
本实验所用雄性apoE-/-小鼠均来源于江苏大学实验动物中心。饲喂条件：温度22±2℃，湿度40-60％，12小时循环照明，普通饮食，自由摄取食、水。所有进入SPF房中的物品都须经过高温高压消毒，实行严格的无菌操作。6周龄时，实验组小鼠给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ，溶于0.05mol/L pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中)40mg/kg/day，连续5天。2周后血糖水平>300mg/dL的小鼠纳入本研究，连续普通饮食饲喂24个月。
(2)18F-SFB-CML micro PET显像
扫描前称重，异氟烷/氧气混合气体麻醉(1.5-2.0％)，尾静脉注射18F-SFB-CML(注射剂量7.4MBq，注射体积150μL)，进行动态扫描1h点并在注射后2h进行Micro PET动态扫描10min。扫描结束对小鼠行安乐死并分离主动脉，进行主动脉离体micro PET扫描。扫描层厚：0.78mm，矩阵：128*128，采集时间10min，采集能窗350-650kev。扫描采集结束后，将扫描的图像用OSEM 3D迭代重建，迭代2次，重建后利用西门子扫描仪自带分析软件分析。
(3)标本的采集与vonKossa染色
暴露小鼠心脏后，分离自主动脉根至髂总分支的动脉全长，除去外膜结缔组织与脂肪组织。PBS灌洗后固定、常规脱腊、梯度脱水后按vonKossa钙染色试剂盒(南京建成生物工程研究所)操作：石蜡切片置于2％硝酸银溶液中，强阳光下直射40min后用蒸馏水冲洗3遍，吸净蒸馏水后用5％硫代硫酸钠溶液定影处理2min，再次用蒸馏水冲洗3min，中性品红复染3min，经梯度脱水、二甲苯透明、中性树脂封片后，于光镜下观察动脉钙盐沉积及分布情况。
(4)18F-SFB-CML对血管钙化的示踪和病理验证
由microPET扫描(图1)可见，静脉注射显像剂5min后，模型组与对照组小鼠的心血管系统都有18F-SFB-CML的富集，且在15min内模型组小鼠显影剂在心血管系统的富集要低于对照组小鼠。但25min后对照组的显像剂开始迅速排泄至膀胱，而模型组的心脏和血管系统排泄很缓慢，即使到了55min时仍有大量的显像剂富集在主动脉及其分支系统，尤其是颈动脉和胸主动脉。这在2h静态microPET/CT扫描中显示的非常清晰(图2)。
进一步的对比18F-SFB-CML和18F-NaF，发现在同一只糖尿病血管钙化模型小鼠，静脉用药2h后18F-SFB-CML在颈动脉和胸主动脉的富集特异性要远高于18F-NaF，且18F-NaF由于不仅能显示钙盐沉积也能显示骨盐，所以脊柱中富集的18F-NaF强显影及其伪影远远超过了钙化血管壁的显像，使得通过18F-NaF显影来识别血管钙化变得非常困难。
另外，对显像剂不同富集程度动脉节段的vonKossa钙染色发现，18F-SFB-CML的富集程度能够比较准确的反映出血管壁钙化灶的分布和大小，但18F-NaF的富集与血管钙化病变分布并不能很好的吻合(图2)。
图2为糖尿病血管钙化apoE-/-小鼠microPET/CT的2小时静态扫描与vonKossa钙染色病理学验证结果；左上图为18F-NaF microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，左下图为18F-SFB-CML microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，右图为该模型小鼠颈动脉、胸主动脉和腹主动脉的vonKossa钙染色(黑色为阳性染色区域)。
实施例3：LDLR+/-仓鼠micro PET/CT扫描
本实验所用雄性LDLR+/-仓鼠均来源于江苏大学实验动物中心。6周龄时，血管钙化组仓鼠给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ，溶于0.05mol/L pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中)40mg/kg/day，连续5天。2周后血糖水平>300mg/dL的小鼠纳入本研究，对照组为6周龄雄性LDLR+/-仓鼠连续普通饮食饲喂48个月。
造模结束后通过异氟烷麻醉仓鼠，待其翻正反射消失，舌下静脉注射显影剂(每只200μci左右)，固定至micro PET/CT扫描床，采集方式为2h静态多维度扫描。
对比18F-SFB-CML和18F-NaF microPET/CT扫描结果，对照组仓鼠均看不到两种核素在心血管系统的富集，而模型组仓鼠则均可以看到心血管系统核素富集；但与18F-NaF核素在脊柱等骨的强富集和强伪影相比，18F-SFB-CML则比较特异的富集在心血管系统，尤其是颈动脉和胸主动脉。另外，对显像剂不同富集程度动脉节段的vonKossa钙染色发现，18F-SFB-CML的富集程度能够比较准确的反映出血管壁钙化灶的分布和大小，但18F-NaF的富集与血管钙化病变分布并不能很好的吻合(图3)。
图3为糖尿病血管钙化LDLR+/-仓鼠microPET/CT多维静态扫描与vonKossa钙染色病理学验证结果；左图为18F-SFB-CML microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，右图为18F-NaF microPET/CT三个层面(横断面、冠状面、矢状面)的扫描图，上边为对照组，下边为模型组。中间图为vonKossa钙染色病理学验证结果，分别为颈动脉vonKossa染色、胸主动脉vonKossa染色、腹主动脉vonKossa染色。从扫描结果及病理学染色验证结果可知18F-SFB-CML可有效示踪糖尿病仓鼠血管钙化，图中黑色为vonKossa染色阳性的钙盐沉积即血管壁钙化灶。

Claims (5)

1.一种靶向性分子探针在制备检测血管钙化疾病产品中的用途，所述探针为18F-SFB-CML，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述产品为能产生医学成像的显像剂或显影剂。
3.一种产品，应用于检测血管钙化，其特征在于，所述产品包含靶向性分子探针18F-SFB-CML，所述探针结构式为
并且，所述检测血管钙化的方法包括：利用所述探针，通过分子影像技术获取与血管钙化灶的分布、大小程度中的一种或多种相关的信息。
4.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述检测血管钙化的方法具体包括：利用所述探针为显像剂，通过micro PET/CT扫描实现。
5.一种血管钙化疾病的检测系统，其特征在于包括：所述系统包括分子影像设备，以及，权利要求3-4中任一项所述的产品。
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