JP5088894B2 - 生体適合性組織封止剤および接着剤 - Google Patents

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２００５年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６０／７４２，９３９号（この全体の開示が本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。

（技術分野）
本開示は、インビボの動物組織での医療使用および外科使用のための合成成分から形成された接着剤または封止剤に関する。

（関連技術の説明）
近年、縫合を接着剤ボンドで代用または増強することに関心が高まっている。関心が高まった理由として（１）修復が成功し得る潜在的な速度；（２）完全閉鎖をもたらす結合物質の能力、つまり流体の漏出を防ぐ能力；および（３）組織が異常変形することなしに接合を形成する可能性が挙げられる。

しかしながら、この領域の研究において、外科医に外科手術用接着剤を受けいれてもらうには、多くの特性がなくてはならないことが明らかである。外科手術用接着剤は、高い初期粘着性および生体組織に迅速に接着する能力を示さなければならない；その接着強度は、接着破壊前に、組織損傷を引き起こすほどに十分強くなければならない；その接着剤は、架橋、一般に、浸透性で可撓性の架橋を形成しなければならない；およびその接着剤架橋および／またはその代謝生成物は、局所的組織毒性作用も発ガン性作用も引き起こしてはならない。

組織接着剤または組織封止剤として有用ないくつかの材料が、現在入手可能である。現在入手可能である接着剤の一種は、シアノアクリレート系接着剤である。しかしながら、シアノアクリレート系接着剤は、分解によってホルムアルデヒドなどの望ましくない副作用を生じる可能性がある。シアノアクリレート系接着剤のもう一つの欠点は、その有用性に制限をかける高い曲げ弾性率を有することである。

現在入手可能である組織封止剤のもう一つの種類は、ウシ起源および／またはヒト起源由来の成分を利用する。たとえば、フィブリン封止剤が、入手可能である。しかしながら、この封止剤は天然タンパク質由来なので、いずれもの天然材料のように、材料の変質が頻繁に観察され、ウイルス伝染が懸念される。

完全合成であり、それゆえウイルス伝染を懸念せずにその特性において非常に一貫性のある生物学的接着剤を提供することが望ましい。当該組成物は、弾力性および生体適合性を有するはずであり、接着剤または封止剤としての使用に好適であろう。

要旨
本開示の組成物は、医療用途／外科用途の合成接着剤および封止剤に関する。本生体適合性接着剤組成物は、官能化トリオールと官能化ジオールとを含み、一方、本封止剤組成物は、多官能ポリオールと少なくとも１つのアミン架橋剤とをさらに含む。特に有用な実施態様では、トリオールおよびジオールは、複数のイソシアナート基を有するポリアルキレンオキシドで官能化されていてよい。

実施態様によっては、本開示の組成物は、
式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_３−Ｒ
の官能化トリオールと、
式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_２−Ｒ
の官能化ジオールとを含む生体適合性接着剤を含んでよい。式中、
Ｘはイソシアネートであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであり、Ｒはアルコール、脂肪族ポリエステル、ケトン、炭酸エステル、無水物およびそれらの組み合わせであってよい。

他の実施態様では、本開示の組成物は、式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_３−Ｒ
の官能化トリオール、
式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_２−Ｒ
の官能化ジオール、
多官能性アルコール、および
少なくとも１つのアミン架橋剤を含む生体適合性封止剤を含んでよい。式中、Ｘはイソシアネートであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであり、Ｒはアルコール、脂肪族ポリエステル、ケトン、炭酸エステル、無水物およびそれらの組み合わせであってよい。実施態様によっては、多官能性アルコールは、式
Ｅ−Ｘ−Ｚ−［（Ｄ）_ｗ−Ｘ］_ｒ
であってよい。式中、Ｅは親水性重合体であり、Ｘはそれぞれの位置で同じであってよくまたは異なっていてよく、イソシアネートであり、Ｚはポリオールであり、Ｄは生体吸収性基であり、ｗは１から２０の数であり、ｒは１から１０の数である。適当なアミン架橋剤は、第一アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミンおよびポリアミドアミンを含む。

これらの組成物は、該組成物を手術部位にスプレーすることを含むさまざまな方法によって塗布してよい。実施態様によっては、本開示は、本開示の組成物を創傷に塗布し、組成物を硬化させ、それによって前記創傷を閉鎖することによって、創傷を閉鎖するための方法を含む。そのような創傷は、実施態様によっては切開部を含んでよい。本開示の組成物は、動物体内の漏れを封止するために利用してよい。実施態様によっては、本開示の組成物は、インプラントなどの医療デバイスを動物組織の表面に接着させるために利用してよい。

詳細な説明
本開示は、組織接着剤または封止剤として用いるための生体適合性組成物に関する。本生体適合性組成物は、生体適合性であり、非免疫原性であり、生分解性である。本生体適合性組成物は、組織端を接着させ、医療デバイス（すなわちインプラント）を組織に接着させ、組織中の空気／流体漏れを封止するため、および組織中の空洞または欠陥を封止または充填するなどの組織増強のために使用することができる。従って、本明細書で用いられる「接着剤」とは、組織端を互いに、またはインプラントなどのデバイスを組織になど、１つのものを別のものに接着させる組成物を意味すると理解され、「封止剤」とは、組織に塗布され、組織中の空気／流体漏れを封止するため、または組織中の小さな空洞または欠陥を封止または充填するために利用される組成物を意味すると理解される。生体適合性組成物は、生体組織および／またはヒトを含む動物の肉体に塗布することができる。

学界では用語「肉体」と用語「組織」との用法の間に特定の区別を設けることがあるが、本明細書中では、当業者であれば本組成物が医療分野において患者の治療のために利用されると了解する、一般的な基質を指すものとしてこれらの用語を区別なく用いる。本明細書中で用いられる「組織」とは、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸、子宮内膜、肺、すい臓、小腸、血液、肝臓、睾丸、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織または腹水組織を含むがそれらに限定されない。

本開示の生体適合性組成物の第１の成分は、官能化トリオールを含む。本開示による官能化トリオールを形成するために利用してよいポリオールの例は、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、分岐鎖エトキシル化アルコールを含むブロック共重合体、シェルケミカルカンパニー（Shell Chemical Company）が市販しているネオドール（登録商標）（NEODOL(R)）などのアルコキシル化アルコール、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価アルコールのカルボン酸エステル、ポリグリコールおよびポリラクトンポリオールを含むがそれらに限定されない。

いくつかの実施態様では、官能化トリオールとして用いられる適当なポリオールは、ポリエーテル系ポリオール、ポリカプロラクトン系ポリオールなどのポリエステル系ポリオール、およびグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、トリメチロールプロパンおよびジエチレングリコールなどの多価アルコールを含む。いくつかの実施態様では、トリオールは、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオールまたはポリカプロラクトントリオールであってよい。

官能化トリオールは、トリオールを分解性とするように分解性結合部分を含んでよい。任意選択として官能化トリオール中に組み込んでよい適当な分解性結合部分は、乳酸、グリコール酸およびヒドロキシ−酪酸などの加水分解しやすいα−ヒドロキシ酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、炭酸トリメチレンなどの炭酸エステル、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノンなどのエステルエーテル、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸を含む二酸、ジクロロリン酸エチルなどのリン酸エステル、セバシン酸無水物およびアゼライン酸無水物等を含む無水物、ならびにそれらの組み合わせを含むが限定されない。当業者は、これらの分解性結合部分を官能化トリオールに組み込むための反応図式を容易に想起する。

そのような化合物を官能化するための方法は当業者に既知である。一実施態様では、トリオールの各ヒドロキシ基を官能化する。いくつかの実施態様では、トリオールは、イソシアネートで官能化してよい。トリオールを官能化するための適当なイソシアネートは、ポリイソシアネートを含む芳香族、脂肪族および脂環式イソシアネートを含む。例は、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）または２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネート；テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートなどの脂肪族ジイソシアネート；およびイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネートまたは水素化トリメチルキシリレンジイソシアネートなどの脂環式ジイソシアネートを含むがそれらに限定されない。

実施態様によっては、そのようなトリオールを官能化するためのイソシアネートは、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、ｍ−テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ｍ−ＴＭＸＤＩ）、ｐ−テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ｐ−ＴＭＸＤＩ）およびそれらの組み合わせを含むが限定されない。

実施態様によっては、ジイソシアナートと、エチレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの親水性重合体との付加体を形成させ、その結果得られた付加体を用いて、本開示によるトリオールを官能化すると望ましいことがある。付加体は、ジイソシアナートをポリアルキレンオキシド（「ＰＡＯ」）などの親水性重合体と反応させて形成させてよい。適当なポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドブロック共重合体またはランダム共重合体、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）との共重合体などのポリオキサマー、例えばＢＡＳＦ社（Mt.Olive, NJ）からプルロニック（商標）（PLURONIC(R)）類として市販されているＰＥＯ−ＰＰＯトリブロック共重合体などを含む。別の実施態様では、ＰＡＯの代わりにポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）を利用してよい。

一実施態様では、最初に付加体を調製し、次にトリオールに加えて本開示の官能化トリオールを生成させてよい。本実施態様では、以下の図式によって例を示すように、過剰量のジイソシアネートをポリアルキレンオキシドと反応させて末端をイソシアネートとした付加体を形成させることによって付加体を形成させてよい。

末端をイソシアネートとした付加体を次にトリオールと反応させ、式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_３−Ｒ （Ｉ）
の官能化トリオールを生成させてよい。式中、Ｘは同じであっても異なっていてもよく、ポリイソシアネートを含むイソシアネートであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであってよく、Ｒはアルコール、脂肪族ポリエステル、ケトン、炭酸エステル、無水物またはそれらの組み合わせであってよい。実施態様によっては、Ｘはヘキサメチレンジイソシアネートであり、Ｙはポリエチレングリコールであり、Ｒはポリカプロラクトンなどのラクトンである。

官能化トリオールがポリカプロラクトントリオールの場合、トリオールは約２００ｇ／モルから約１５００ｇ／モル、実施態様によっては約２５０ｇ／モルから約１３００ｇ／モルの分子量を有してよい。

この第１の成分を単独で、または第２の成分と組み合わせて利用し、本開示による外科用接着剤を形成してよい。利用する場合、第２の成分は官能化ジオールであってよく、官能化ジオールは式
［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_２−Ｒ （ＩＩ）
の基本構造を有してよい。式中、Ｘ、ＹおよびＲは上記で定義したと同じである。実施態様によっては、Ｘはヘキサメチレンジイソシアネートなどのイソシアネートであり、Ｙはポリエチレングリコールであり、Ｒはポリカプロラクトンである。

利用する場合、官能化ジオールは、組成物の約１０から約９８重量パーセント、実施態様によっては組成物の約２５から約９５重量パーセント、一般的に組成物の約５０から約９０重量パーセントの量接着剤組成物中に存在させてよい。そのような場合、接着剤組成物の残りは、第１の成分すなわち官能化トリオールであり、官能化トリオールは組成物の約９０から約２重量パーセント、実施態様によっては組成物の約７５から約５重量パーセント、一般的に組成物の約５０から約１０重量パーセントであってよい。

いくつかの実施態様では、本開示の組成物中の第２の成分に対する第１の成分の重量比は約１：９である。そのような場合、結果として得られる接着剤組成物は枝分れ構造を有する。この構造では、ポリカプロラクトントリオールなどの官能化トリオールが中心にあり、前記トリオールから官能化ジオールが外へ向かって分岐している。

結果として得られる本開示の接着剤組成物は、縫合糸、ステープル、クランプおよび類似物の代わりに、または縫合糸、ステープル、クランプおよび類似物と組み合わせて医療／外科分野で用いてよい。

任意選択の成分を本組成物に加え、特定の用途、例えば、接着剤または封止剤としての用途に合わせて本組成物の粘度を調節してよい。そのような任意選択の成分は、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル（「ジグライム」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、無水マレイン酸などの無水物、およびそれらの組み合わせを含んでよい。本開示の組成物の粘度を調節するために用いてよい増粘剤は、ポリシアノアクリル酸エステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ペクチンおよびそれらの組み合わせを含む。

利用する場合、そのような添加物を組成物の約１から約３０重量パーセント、実施態様によっては約２から約１５重量パーセントの量、組成物中に存在するように含むとよい。

任意選択として、第１の成分および／または第２の成分に安定剤を加えて本開示の組成物の貯蔵安定性を増加させてもよい。適当な安定剤は、キノン、ハイドロキノン、立体障害フェノール類、ハイドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはｔ−ブチルハイドロキノンなど、時期尚早の重合を防ぐものを含んでよい。適当な安定剤は、無水物、シリルエステル、スルトン（例えばα−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸−γ−スルトン）、二酸化硫黄、硫酸、スルホン酸、亜硫酸、ラクトン、三フッ化ホウ素、有機酸、アルキル硫酸エステル、アルキル亜硫酸エステル、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタン、アルキルスルフィドおよびそれらの組み合わせも含んでよい。いくつかの実施態様では、無水マレイン酸、無水セバシン酸および／または無水アゼライン酸などの無水物を安定剤として用いてよい。

利用する場合、そのような安定剤が本組成物の約０．０１から約１０重量パーセント、実施態様によっては本組成物の約０．１から約２重量パーセントの量で存在するように安定剤を含むとよい。

いくつかの実施態様では、合成時に固体担持触媒を用い、結果として得られる接着剤組成物の安定性を向上させてよい。そのような触媒を存在させると使用時の反応性が増大することがある。適切な触媒は当業者に既知であり、オクタン酸第一スズ、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノールおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含んでよい。使用する触媒の量は、本組成物の他の成分のキログラムあたり約０．５グラムから約５０グラムであってよい。

本開示の接着剤組成物は、創傷閉鎖（外科的切開および他の創傷を含む）、医療デバイス（インプラントを含む）用接着剤、空隙充填材および塞栓剤を含むがそれらに限定されない複数の異なるヒトおよび動物医療用途に用いてよい。これらの接着剤は、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代りまたは補助物として組織を一緒に結合させるために用いてよい。本開示の接着剤を使用すると現在の施術では通常必要な縫合糸の数をゼロにするかまたは著しく減らし、後でステープルおよびある種の縫合糸を取り除く必要をなくすことができる。従って本開示の組成物は、縫合糸、クランプまたは他の通常の組織縫合手段が組織をさらに損傷させかねない繊細な組織に用いると、特に有用なものとなり得る。

本開示の接着剤組成物は、通常はディスペンサーの前に第１の成分と第２の成分との混合を提供する通常の接着剤ディスペンサーから分注してよい。例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、第４，３６１，０５５号、第４，９７９，９４２号、第４，３５９，０４９号、第４，８７４，３６８号、第５，３６８，５６３号および第６，５２７，７４９号にそのようなディスペンサーが開示されている。これらの特許の各開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。

他の実施態様、特に、本開示の接着剤組成物を空隙充填剤として利用するか、または動物の体内の欠陥を充填する実施態様では、架橋の条件および程度をさらに正確に制御すると有利なことがあり、そのような場合、動物組織中の空隙を充填するために使用する前に本組成物を部分的に架橋させるのが望ましいことがある。次に、本開示の組成物を空隙または欠陥に塗布し、硬化させ、それによって空隙または欠陥を充填させるとよい。

２つの組織端の接合を実現するために、２つの端を接近させ、任意選択として官能化ジオールと組み合わせた官能化トリオールを塗布する。成分（単数または複数）は急速に架橋し、通常、１分間かからない。従って、本開示の組成物を接着剤として用いて外科切開を含む創傷を閉鎖することができる。そのような場合、本開示の組成物を創傷に塗布し、硬化させ、それによって創傷を閉鎖することができる。

別の実施態様では、本開示は、本開示の接着剤組成物を用いて、組織の２端を固定するためでなく、医療デバイスを組織に接着させるための方法を目的とする。いくつかの実施態様では、医療デバイスの組成に依存して医療デバイス上にコーティングが必要なことがある。いくつかの態様では、そのようなコーティングは、任意選択として官能化ジオールと組み合わされた、本開示の官能化トリオールを含んでよい。いくつかの態様では、医療デバイスはインプラントを含む。その他の医療デバイスは、ペースメーカー、ステント、シャントおよび類似物を含むがそれらに限定されない。一般的に、デバイスを動物組織の表面へ接着させるために、本開示の組成物をデバイス、組織表面または両方に塗布してよい。次に、デバイス、接着剤組成物および組織表面を互いに接触させ、組成物を硬化させ、それによってデバイスと表面とを互いに接着させる。

本接着剤は、術後癒着を防ぐために用いてもよい。そのような用途では、治癒プロセスの間に手術部位における癒着の形成を防ぐために、本接着剤組成物を内部組織の表面に層として塗布する。癒着バリアの形成に加えて、実施態様によっては、本接着剤を利用してガスケットなどのインプラント、インプラント形成用のバットレスまたは綿撒糸を形成させてよい。

別の実施態様では、再建外科時に皮膚片を取り付け、組織フラップの位置を決定するために本接着剤組成物を用いてよい。さらに別の実施態様では、歯根膜手術において組織フラップを閉鎖するために本接着剤を用いてよい。

本接着剤の利用は、他の添加物の有無にかかわらず任意の通常の手段によって実行してよい。これらは、組織表面における接着剤の滴下、ブラッシングまたはその他の直接操作、あるいは表面への接着剤のスプレー吹き付けを含む。開腹手術では、手、鉗子または類似物による塗布を含む。内視鏡手術では、套管針のカニューレを通して本接着剤を供給し、当分野で既知の任意のデバイスによって部位に塗布してよい。

本開示の代替実施態様では、任意選択として上記に記載の第２の官能化ジオールと組み合わされた第１の成分、すなわち官能化トリオールを追加成分と反応させ、本開示による封止剤を形成させてよい。こうして作製した封止剤は、塗布後の急速な硬化と接着剤バリアの形成との両方を実現することができるスプレー可能な組成物の形であってよい。この実施態様では、封止剤のための追加成分は、多官能ポリオールなどの多官能性アルコールと、少なくとも１つのアミン架橋剤とを含んでよい。いくつかの実施態様では、ポリオール、親水性重合体、ポリイソシアネート、および任意選択として生体吸収性基からこの多官能性アルコールを形成させてよい。

多官能性アルコールのポリオール部分は、生物学的に許容される任意の手術用（すなわち非毒性および生分解性）のポリオールであってよい。適当なポリオールは、例えば、ソルビトール、グリセロール、ペンタエリスリトール、マンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、他の多価アルコールおよびそれらの組み合わせを含んでよい。特に有用な実施態様では、多官能ポリオールのポリオールとしてソルビトールを用いる。

一実施態様では、多官能性アルコールのポリオールを付加体によって官能化してよい。この付加体は、末端を生体適合性化合物で修飾した少なくとも１つの生体吸収性基を含んでよい。適当な生体吸収性基は、乳酸、グリコール酸およびヒドロキシ−酪酸などの加水分解に不安定なα−ヒドロキシ酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトンを含むラクトン、炭酸トリメチレンなどの炭酸エステル、１，４−ジオキサン−２−オンおよび１，３−ジオキサン−２−オンを含むジオキサノン類などのエステルエーテル、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸を含む二酸、ジクロロリン酸エチルなどのリン酸エステル、セバシン酸無水物およびアゼライン酸無水物を含む無水物、および類似物、ならびにそれらの組み合わせを含む。一実施態様では、ポリ乳酸を生体吸収型基として用いてもよい。

生体吸収性基は、末端をイソシアネートで修飾してよい。生体吸収性基の末端を修飾（ｅｎｄｃａｐ）するための適当なイソシアネートは、官能化ポリオールの末端を修飾する場合について上記に記載したジイソシアネートを含む。いくつかの実施態様では、イソシアネートは、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはリジンジイソシアネートなどのジイソシアネートであってよい。

一実施態様では、少なくとも１つの親水性重合体を含む第２の付加体で多官能性アルコールをさらに官能化してよい。適当な親水性重合体は当業者に既知であり、官能化ポリオールを合成する場合について上記に記載した親水性重合体を含む。一実施態様では、ＰＥＧなどのＰＡＯを親水性重合体として利用してよい。いくつかの実施態様では、親水性重合体を利用して、官能化ポリオールの場合について上記に記載した付加体と同様な付加体を形成させてよい。すなわち、親水性重合体の末端を官能化ポリオールの末端を修飾する場合について上記に記載したジイソシアネートなどのイソシアネートで修飾する。

次に、当業者に既知の任意の手段によって混合またはブレンドして上記の構成成分を組み合わせてよい。従って、多官能性アルコールと付加体（単数または複数）とは、式
Ｅ−Ｘ−Ｚ−［（Ｄ）_ｗ−Ｘ］_ｒ （ＩＩＩ）
の化合物を形成する。式中、Ｅは親水性重合体であり、Ｘは各位置で同じであってよくまたは異なっていてよく、上記に記載したイソシアネートであり、Ｚはポリオール成分であり、Ｄは生体吸収性基であり、ｗは１から２０の数であり、ｒは１から１０の数である。特に有用な実施態様では、Ｅはポリエチレングリコールであり、Ｘはヘキサメチレンジイソシアネートであり、ＺはＤ−ソルビトールであり、Ｄはラクチドであり、ｗは２から１０の数であり、ｒは２から５の数である。

多官能性アルコールの粘度を変化させ、それによって最終的な封止剤組成物の粘度およびバリア性を望むように変化させるために、親水性重合体を長くするかまたは短くしてよい。

実施態様によっては、上記の多官能ポリオールを、少なくとも１つのアミン架橋剤の存在下で、任意選択として上記に記載のジオール成分と組み合わされた官能化トリオールとインサイチュで組み合わせ、本開示の封止剤組成物を形成させてよい。利用してよいアミン架橋剤は、第一アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミン、ポリアミドアミンおよびそれらの組み合わせを含む。アミン架橋剤として利用してよい適当なアミンは、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）、２つ以上のアミン官能基を有するポリアルキレンオキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇの塩基）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ジアミノビシクロオクタン、Ｎ−エチルモルホリン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル（エチルアミン）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ″，Ｎ″−ペンタメチル−ジプロイレントリアミン、１−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾール、ジメチルココナッツアミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルデシルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルミリスチルアミン、ジメチルパルミチルアミン、ジメチルステアリルアミン、ジメチルベヘニルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジメチルピリジンおよび類似物を含む。

少なくとも１つのアミン架橋剤として用いるための適当なアミンのその他の例は、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタアミン、ビスヘキサメチレントリアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’，４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、イソホロンジアミンおよびフェナルキレンポリアミン類を含むがそれらに限定されない。

アミン架橋剤として芳香族アミンも用いてよい。適当な芳香族アミンは、例えば、ジ−（４−アミノフェニル）スルホン、ジ−（４−アミノフェニル）エーテル、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジフェニルメタン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、トルエンジアミン、４，４’−メチレンジアニリン、ベンジジン、４，４’−チオジアニリン、４−メトキシ−１，３−フェニルジアミン、２，６−ジアミノピリジンおよびジアニシジンを含む。

アミン架橋剤としてポリエーテルジアミンも利用してよい。適当なポリエーテルジアミンは、４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミン、４，７，１０−トリオキサトリデカン−１，１２−ジアミン、さまざまな分子量のビス（３−アミノプロピル）ポリテトラヒドロフラン、およびＤ２３０、Ｄ４００、Ｄ２０００、Ｔ４０３およびＴ-３０００のジェファミン（商標）（JEFFAMINE(R)）ブランドでテキサコケミカル社（Texaco Chemical Co.）から市販されているポリオキシアルキレンアミンを含むがそれらに限定されない。

いくつかの実施態様では、アミン架橋剤は、ジェファミン（商標）ブランドで販売されているものなどのアミノ官能重合体、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）または２つ以上のアミン官能基を有するＰＥＧ、ＰＥＯおよびＰＰＯを含むポリアルキレンオキシドなどのその他のアミノ官能重合体であってよい。

第１の成分、すなわち官能化トリオールは、結果として得られる封止剤組成物中に組成物の約１から約５０重量パーセント、実施態様によっては組成物の約５から約２５重量パーセント量存在させてよい。

第２の成分、すなわち官能化ジオール成分は、結果として得られる封止剤組成物中に組成物の約９７から約４８重量パーセント、実施態様によっては組成物の約９５から約７５重量パーセント量存在させてよい。

第３の成分、すなわち多官能ポリオールは、結果として得られる封止剤組成物中に組成物の約１から約２５重量パーセント、実施態様によっては組成物の約５から約１５重量パーセント量存在させてよい。

少なくとも１つのアミン架橋剤は、封止剤組成物の成分の重合を促進するのに十分な量を適用してよく、いくつかの実施態様では封止剤組成物の約１から約５０重量パーセント、典型的には封止剤組成物の約１０から約２５重量パーセント量であってよい。

多官能ポリオールは、当業者に既知の任意の手段によって、任意選択として第２のジオール成分と組み合わされた官能化トリオール、および少なくとも１つのアミン架橋剤と組み合わせて本開示の封止剤組成物を形成させてよい。実施態様によっては、任意選択として第２のジオール成分と組み合わされた多官能ポリオールおよび官能化トリオールを溶媒中に溶解させて第１の成分の溶液を形成させてよい。適当な溶媒は、水と相溶性であり、生物学的に医用／手術用途に許容されるものを含む。いくつかの実施態様では、これらの溶媒は、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシドおよび類似物を含んでよい。

少なくとも１つのアミン架橋剤は、少なくとも１つの生分解性増粘剤を含む水性媒質中に溶解させて第２の成分の溶液を形成させてよい。生物学的に許容される適当な増粘剤は、二糖類、多糖類、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ペクチン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系材料および類似物を含む。

次に、塗布後に第１の成分の溶液と第２の成分の溶液とを組み合わせ、本開示の封止剤組成物を形成させてよい。最終的な本開示の封止剤組成物にはいくつかの有利な性質がある。最終的な封止剤組成物は、迅速な硬化時間を有する。封止剤組成物の塗布は、他の添加物の有無にかかわらず、任意の通常の手段によって実行してよい。これらは、滴下、ブラッシングまたは、ミキサーノズルによるなど注射器による組織表面上の封止剤の直接操作、あるいは表面への封止剤のスプレー吹き付けを含む。繊細な組織または海綿状組織を含む場合および／または空気または流体漏れを封止しなければならない場合、組織への応力を回避し、区域全体にわたる一様な被覆を保証するために、封止剤組成物のスプレー塗布を利用してよい。

いくつかの実施態様では、二室塗布装置を利用してよく、エーロゾルによって、あるいは塗布装置または注射器に取り付けた混合ヘッドによって分注すると、第１の成分の溶液と第２の成分の溶液との混合が起こり、封止剤を形成する。第１の成分の溶液、第２の成分の溶液、または両方に他の添加物を導入してよい。

本封止剤組成物は、哺乳類組織上にスプレー塗布してよく、これによって余分な機械的応力が組織に加わる危険性を低下させる。スプレー塗布は、本封止剤組成物を細いミストまたはエーロゾルとして塗布することができるようにする当業者に既知の任意の手段によって実行してよい。例えば、本組成物をスプレービンの中に入れ、手動ポンプで供給してよい。あるいは、本組成物を非クロロフルオロ炭化水素噴霧剤（例えば空気、窒素、二酸化炭素および／または炭化水素）とともに容器に入れ、加圧スプレー缶を用いて供給してよい。いずれにせよ、細いオリフィスを通して本組成物にミストを形成させ、手術位置に供給する。

本封止剤組成物は、縫合糸、ステープル、クランプおよび類似物の代わりに、または縫合糸、ステープル、クランプおよび類似物と組み合わせて用いてよい。本開示の封止剤組成物のための用途は、組織を封止して縫合線またはステープル線における血液または他の流体の漏れを予防または制御することを含む。実施態様によっては、機械的な応力を引き起こし得る通常のツールの代わりに、本封止剤組成物を用いて繊細な組織を封止または接着接合させてよい。本封止剤組成物を用いて組織中の空気および／または流体漏れを封止してよい。さらに、本封止剤組成物は、接着を防ぎ、損傷した繊細な組織のための保護層を提供し、および／または手術部位に薬物送達層を提供するバリアとして、組織に塗布してよい。

封止剤として用いるとき、手術時の外科手順の間と後との両方で出血または流体漏れを予防または抑制するために本開示の組成物を用いてよい。肺手術に関連する空気漏れを防ぐために利用してもよい。本封止剤は、少なくとも組織中の任意の欠陥を閉鎖し、任意の流体または空気の動きを封止するのに必要な量、所望の区域に直接塗布してよい。

本開示の接着剤組成物は官能化トリオールと官能化ジオールとを含むとして説明し、本開示の封止剤組成物は官能化トリオール、官能化ジオール、多官能ポリオールおよび少なくとも１つのアミン架橋剤を含むとして説明してきたが、本開示の接着剤組成物を封止剤として用いてよく、本開示の封止剤組成物を接着剤として用いてよいことも包含される。従って、当業者に自明のように、結果として得られる接着剤または封止剤組成物を合成するために利用される特定の成分の選択によって本開示の生体適合性組成物の望ましい性質を調節してよい。

本開示の生体適合性組成物に、薬剤を含むさまざまな任意選択の成分も加えてよい。本開示の接着剤組成物、本開示の封止剤組成物、または両方にこれらの剤を加えてよい。抗菌安定化特性を提供し、生体適合性組成物中に他の材料を分散させる助けとなるリン脂質界面活性剤を本開示の組成物に加えてよい。別の薬剤は、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または例えば蛋白質およびペプチド調製物、解熱薬、鎮痛薬および抗消炎薬、抗炎症剤、血管拡張剤、反高血圧剤および抗不整脈薬、降圧剤、鎮がい薬、抗悪剤、局所麻酔薬、ホルモン製剤、抗喘息薬および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血物質、抗痙攣薬、脳循環および代謝向上剤、抗抑うつ剤および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、血糖降下薬、抗潰よう薬、催眠薬、抗生物質、抗真菌薬、鎮静剤、気管支拡張薬、抗ウイルス薬および排尿剤などの薬剤を含む。

ヨウ素、硫酸バリウムまたはフッ素などの造影剤を本開示の組成物と組み合わせ、Ｘ線、ＭＲＩおよびＣＡＴスキャンを含む画像化装置の使用による手術分野の視覚化を可能にしてもよい。

さらに、本開示の組成物に酵素を加えて分解速度を増加させてよい。適当な酵素は、例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）および類似物などのペプチドヒドロラーゼ；ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼおよび類似物などの糖鎖加水ヒドロラーゼ；アルカリ性ホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼおよび類似物などのオリゴヌクレオチドヒドロラーゼを含む。酵素を加えるいくつかの実施態様では、酵素をリポソームまたは微小球体中に包接させ、その放出の速度を制御し、それによって本開示の組成物の分解速度を制御してよい。酵素をリポソームおよび／または微小球体中に組み込むための方法は、当業者に既知である。

本組成物は、複数の有利な性質を有する。結果として得られる本開示の組成物は、安全であり、生体適合性であり、組織への接着性が強化され、生分解性であり、止血性があり、低コストであり、合成および使用が容易である。重合体成分の選択を変えることによって、本接着剤および／または封止剤組成物の強度および弾性を制御してよく、同様にゲル化時間を制御してよい。

本組成物は順応性の高いゲルマトリックスを急速に形成し、本組成物を接着剤として利用する場合、組織端または被インプラント医療デバイスの所望の位置における安定な配置を保証し、本組成物を封止剤として用いる場合、緊密に接着する一方で柔軟な封止を保証する。いずれにせよ、ゲル化が速いため、必要とされる手術／塗布の時間を全体的に短縮する。本組成物は、ゲルマトリックス形成時にほとんどまたはまったく膨潤を示さず、従って、本組成物を塗布した組織の位置の整合性および／または医療デバイスの位置を保持する。本組成物は、他の接着剤および封止剤組成物と比較すると、部分的には水分含量のパーセントが低いため、強い凝集結合を形成する。本組成物は、優れた機械的性能および強さを示し、同時に生体組織を接着させるために必要なしなやかさ保持する。この強さとしなやかさによって、手術組織端を移動させずにある程度の組織の動きが可能になる。さらに、本組成物は、生分解性であり、分解成分が被検者の体内を安全に通過することを可能にする。

本明細書に開示される実施態様にさまざまな変更を施してよいと理解される。例えば、本開示による組成物は、他の生体適合性、生体吸収性または非生体吸収性材料とブレンドしてよい。別の例として、染料、充填材、薬剤または抗菌性化合物などの任意選択の成分を本組成物に加えてよい。従って、上記の説明は、限定を目的とするものではなく、典型的な実施態様の例を示すものでしかないと解釈するべきである。本明細書に添付の請求項の範囲および技術思想の範囲内の他の変更形は、当業者には自明である。

Claims (22)

1. 式
   ［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_３−Ｒ （Ｉ）
   の官能化トリオールと、
   式
   ［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_２−Ｒ （ＩＩ）
   の官能化ジオールと
   を含む生体適合性接着剤組成物であって、
   Ｘはイソシアネートであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであり、Ｒはアルコール、脂肪族ポリエステル、ケトン、炭酸エステル、無水物およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
   Ｒは、ポリカプロラクトンを含む、
   生体適合性接着剤組成物。
2. 前記イソシアネートは、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン-１，５−
   ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネートおよび水素化トリメチルキシリレンジイソシアネートからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物。
3. 前記ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシド共重合体、およびポリプロピレンオキシドとのポリエチレンオキシド共重合体からなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物。
4. 前記ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物。
5. 前記組成物の１０から９８重量パーセントの量の前記官能化ジオールが存在し、該組成物の９０から２重量パーセントの量の前記官能化トリオールが存在する、請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物。
6. 式
   ［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_３−Ｒ （Ｉ）
   の官能化トリオール、
   式
   ［Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｏ］_２−Ｒ （ＩＩ）
   の官能化ジオール、
   多官能性アルコールおよび
   少なくとも１つのアミン架橋剤
   を含む、生体適合性封止剤組成物であって、
   Ｘはイソシアネートであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであり、Ｒはアルコール、脂肪族ポリエステル、ケトン、炭酸エステル、無水物およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
   Ｒは、ポリカプロラクトンを含む、
   生体適合性封止剤組成物。
7. 前記イソシアネートは、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン-１，５−
   ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネートおよび水素化トリメチルキシリレンジイソシアネートからなる群より選択される、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
8. 前記ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシド共重合体、およびポリプロピレンオキシドとのポリエチレンオキシド共重合体からなる群より選択される、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
9. 前記ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコールを含む、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
10. 前記多官能性アルコールは、ソルビトール、グリセロール、ペンタエリスリトール、マンニトール、グルコース、デキストロース、スクロースおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されたポリオールを含む、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
11. 前記多官能性アルコールは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ−酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、炭酸トリメチレン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸、アゼライン酸、ジクロロリン酸エチル、セバシン酸無水物、アゼライン酸無水物およびそれらの組み合わせからなる群より選択された生体吸収性基で官能化されている、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
12. 前記多官能性アルコールの前記生物吸収性基は、トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）およびリジンジイソシアネートからなる群より選択されたイソシアネートで末端を修飾されている、請求項１１に記載の生体適合性封止剤組成物。
13. 前記多官能性アルコールは、少なくとも１つの親水性重合体によってさらに官能化されている、請求項１１に記載の生体適合性封止剤組成物。
14. 前記少なくとも１つの親水性重合体は、ポリアルキレンオキシドを含む、請求項１３に記載の生体適合性封止剤組成物。
15. 前記多官能性アルコールは、式
    Ｅ−Ｘ−Ｚ−［（Ｄ）_ｗ−Ｘ］_ｒ （ＩＩＩ）
    であり、ここで
    Ｅは親水性重合体であり、Ｘはそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよく、かつXはイソシアネートであり、Ｚはポリオールであり、Ｄは生物吸収性基であり、ｗは１から２０の数であり、ｒは１から１０の数である
    請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
16. 前記親水性重合体はポリエチレングリコールを含み、前記イソシアネートはヘキサメチレンジイソシアネートを含み、前記多官能性アルコールはＤ−ソルビトールを含み、前記生物吸収性基はラクチドを含み、ｗは２から１０の数であり、ｒは２から５の数である、請求項１５に記載の生体適合性封止剤組成物。
17. 前記少なくとも１つのアミン架橋剤は、第一アミン、ジアミン、芳香族アミン、ポリアミンおよびポリアミドアミンからなる群より選択される、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
18. 前記少なくとも１つのアミン架橋剤は、ポリ（アリルアミン）、ポリ（Ｌ−リジン）および２つ以上のアミン官能基を有するポリアルキレンオキシドからなる群より選択される、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
19. 前記官能化トリオールは前記組成物の１から５０重量パーセントの量で存在し、前記官能化ジオールは該組成物の９７から４８重量パーセントの量で存在し、前記多官能性アルコールは該組成物の１から２５重量パーセントの量で存在し、前記少なくとも１つのアミン架橋剤は該組成物の１から５０重量パーセントの量で存在する、請求項６に記載の生体適合性封止剤組成物。
20. 創傷を閉鎖するための請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物であって、
    該組成物は、該創傷に塗布されて硬化し、それによって該創傷を閉鎖することを特徴とする、組成物。
21. 動物組織内の漏れを封止するための請求項７に記載の生体適合性封止剤組成物であって、
    該組成物は、該漏れに塗布されて硬化し、それによって該漏れを封止させることを特徴とする、組成物。
22. 医療デバイスを動物組織の表面へ接着させるための請求項１に記載の生体適合性接着剤組成物であって、
    該組成物は、該デバイス、該表面または両方に塗布され、
    該デバイス、生体適合性接着剤組成物および表面が互いに接触され、そして
    該生体適合性封止剤組成物が硬化され、それによって該デバイスと表面とを互いに接着させることを特徴とする、組成物。