KR20090009241A - 포도필로톡신류의 고분자 결합체 - Google Patents

포도필로톡신류의 고분자 결합체 Download PDF

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마사유키 키타가와
케이조우 이시카와
케이치로 야마모토
카즈토시 타카시오
마사오 시바타
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니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

생체 효소에 의존함이 없이 약제 방출이 가능하고, 유효한 치료 효과를 기대할 수 있으며, 또 수용성을 갖는 포도필로톡신류의 신규 유도체가 요구되고 있다. 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머, 특히 폴리에틸렌글리콜 부분-폴리아스파라긴산 공중합체의 카르복시산기와 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합하고 있는 포도필로톡신류의 고분자 결합체를 제공한다.
효소, 약제 방출, 수용성, 포도필로톡신류, 숙신산

Description

포도필로톡신류의 고분자 결합체{POLYMER CONJUGATE OF PODOPHYLLOTOXIN}
본 발명은 폴리에틸렌 글리콜류 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산기와 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합하고 있는 포도필로톡신류의 고분자 결합체, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관련된다.
포도필로톡신은 다년초 포도필름속인 미국 메이애플의 뿌리 또는 줄기의 수추출물에 함유된 생리 활성물질로서, 포도필로톡신이나 그의 유도체는 항암활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물은 물에 난용성을 갖는 것이 많고, 또 추가적인 유효성 향상을 목적으로 포도필로톡신류의 수용성 고분자화 유도체 등의 연구가 수행되어 왔다.
예컨대, 특허문헌 1에는 폴리에틸렌글리콜을 결합한 포도필로톡신의 고분자 유도체에 대하여 기재하고 있다. 그러나, 상기 포도필로톡신의 고분자 유도체는 구조상 폴리에틸렌글리콜 분자에 대하여 1~2개의 포도필로톡신 분자 밖에 결합할 수 없고, 그 결과 유효량의 약제를 투여하기 위해서는 다량의 폴리머의 투여가 필요하게 된다.
특허문헌 2에는 미셀을 형성하여 수용성을 나타내는 폴리에틸렌글리콜과 폴 리아스파라킨산의 블록 공중합체에 약제를 결합한 분자가 기재되어 있고, 특허문헌 3에는 폴리에틸렌글리콜류와 폴리산성아미노산의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시산에 소수성 물질을 결합한 고분자 약물 운반체인 고분자 담체가 기재되어 있다. 특허문헌 4에는 폴리에틸렌글리콜류와 폴리글루타민산의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시산, 캄토테신류의 페놀성 수산기를 결합시킨 캄토테신류의 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 2~4에는 포도필로톡신류의 결합체에 대해서는 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1: 특표평 10-513187호 공보
특허문헌 2: 특허 제2694923호 공보
특허문헌 3: 특허 제3268913호 공보
특허문헌 4: 국제공개 제2004/39869호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
특허문헌 1에 기재된 폴리에틸렌글리콜류 부분과 약제의 결합은 생체의 가수분해 효소에 의해 절단되는 것으로서, 그것에 의해 약제의 운반과 방출을 제어하고 있다. 그러나, 생체의 가수분해 효소는 다른 종 뿐만 아니라 동일 종에서도 개체차가 크며, 약제와의 결합의 절단을 가수분해 효소에 의존하는 것은 방출되는 약제에 의한 효과에 개체차를 발생시키는 문제가 있다.
특허문헌 2에 기재되어 있는 아드리아마이신 결합체는 블록 공중합체와 아드리아마이신이 아미드 결합으로 결합되어 있지만, 아미드 결합은 화학적으로 안정한 결합 양식이기 때문에 가수분해에 의한 약제의 방출이 느려져 그 약효에 의문이 생길 수 있다.
에토포시드 및 테니포시드 등의 포도필로톡신류는 유용한 항암제로서, 수용성을 갖는 항암 활성이 우수한 신규한 유도체가 요구되고 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 숙신산 모노아미드 구조의 유리 카르복시산에 수산기를 갖는 화합물을 에스테르 결합하면, 숙신산 모노아미드가 환화 구조(숙신산 이미드)로 변화함에 따라 수산기를 갖는 화합물을 유리하기 쉽다는 현상을 밝혀내고, 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머 및 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합한 포도필로톡신류의 고분자 결합체를 제조한 바, 상기 고분자 결합체가 가수분해 효소에 의존함이 없이 포도필로톡신류를 방출하는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기의 (1) ~ (10)에 관련된다.
(1) 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산기와 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합하고 있는 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(2) 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머가 블록 공중합체인 상기 (1)에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(3) 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분이 폴리아스파라긴산인 상기 (2)에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(4) 고분자 결합체가 일반식(1)로 표시되는 화합물인 상기 (3)에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
Figure 112008078757983-PCT00001
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R2는 결합기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R4는 포도필로톡신류의 수산기 잔기를 나타내며, R5는 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기, 카르복시기가 보호된 아미노산 및 -N(R6)CONH(R7)로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, R6, R7은 동일하거나 상이해도 좋은 (C3~C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기를 나타내며, t는 5~11500의 정수를 나타내고, d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 독립적으로 0~200의 정수를 나타내며, 단 d+e는 1~200의 정수를 나타내고, 또 d+e+f+g+h+i+j는 3~200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성단위의 결합순서는 임의이다.
(5) R1이 (C1~C6)알킬기이고, R2가 (C2~C6)알킬렌기이며, R3이 (C1~C6)아실기이고, t가 8~2300의 정수이며, d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 독립적으로 0~100의 정수이고, 단 d+e는 1~100의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 6~100의 정수인 상기 (4)에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(6) R1이 (C1~C3)알킬기이고, R2가 (C2~C4)알킬렌기이며, R3가 (C1~C3)아실기이고, t가 100~300의 정수이며, d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 독립적으로 0~90의 정수이고, 단 d+e는 1~90의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 15~90의 정수인 상기 (5)에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(7) 포도필로톡신류가 포도필로톡신, 에토포시드 또는 테니포시드인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(8) 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산과 포도필로톡신류의 수산기를 유기용매 중, 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시켜 얻어지는 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
(9) 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산과 포도필로톡신류의 수산기를 유기용매 중, 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체의 제조방법.
(10) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항암제.
발명의 효과
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 생체 가수 분해 효소에 의존함이 없이 약제 방출이 가능하고, 개체 차에 영향 받기 어려운 유효한 치료 효과가 기대된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산기 및 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합하고 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 숙신산 모노아미드 구조부분은 -HNCO-C-C-CO2H 구조를 의미하고, 예컨대 숙신산 모노아미드(-HNCO-CH2-CH2-CO2H)나, 아스파라긴산의 2개의 카르복시산 중 1개가 아미드화된 구조(-HNCO-CH(-NH-)-CH2-CO2H, 또는 -HNCO-CH2-CH(-NH-)-CO2H) 등을 들 수 있다. 이러한 숙신산 모노아미드 구조부분은 예컨대, 폴리아스파라긴산과 같이 폴리머의 주쇄를 구성하고 있어도 좋고, 또는 덱스트란 등의 폴리알코올, 폴리리신 등의 폴리아민, 폴리아스파라긴산 이외의 폴리카르복시산(예컨대, 폴리젖산 등)으로부터 이루어지는 주쇄 폴리머의 관능기에 결합한 것이어도 좋다.
폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머로는 주쇄 폴리머로부터 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 숙신산 모노아미드 구조부분이 빗 형상(comb-like form)으로 배열된 그라프트형 폴리머나, 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머가 직렬로 결합한 블록형 폴리머(블록 공중합체) 등을 들 수 있다.
2개 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분이 폴리아스파라긴산인 경우, 그라프트형 폴리머에는 폴리아스파라긴산의 주쇄에 폴리에틸렌글리콜 구조부분이 부분적으로 결합하고 있는 폴리머 등도 포함되고, 블록형 폴리머에는 폴리에틸렌글리콜 구조부분의 말단에 폴리아스파라긴산의 말단이 결합한 폴리머 등도 포함된다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체의 폴리머에서 폴리에틸렌글리콜 구조부분으로서는 양 말단 또는 편 말단이 수식된 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있고, 양 말단이 수식되어 있는 경우, 그 수식기는 동일해도 상이해도 좋다. 상기 수식기로서는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1~C6)알킬기를 들 수 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1~C6)알킬기의 알킬기로서는 하기의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 (C1~C4)알킬기를 들 수 있으며, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 등이다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1~C6)알킬기의 치환기로는 예컨대, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌글리콜 구조부분의 분자량으로는 300~500000 정도이고, 바람직하게는 500~100000 정도, 보다 바람직하게는 1000~50000 정도이다.
본 발명에서 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 분자량은 500~600000 정도, 바람직하게는 600~110000 정도, 보다 바람직하게는 800~80000 정도이다.
또한, 본 발명에서 분자량은 GPC 법으로 측정한 중량 평균 분자량이다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체에서, 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머에 결합하는 포도필로톡신류의 결합량은 총 카르복시산기 수에 대하여 1~100%, 바람직하게는 1~90%, 보다 바람직하게는 2~60%이다.
본 발명에서 포도필로톡신류는 수산기를 갖고, 또 항종양 활성을 갖고 있는 포도필로톡신류이면 특별히 한정되지는 않는다. 상기 포도필로톡신으로는 예컨대, 하기 식(II)로 표시되는 포도필로톡신, 하기 식(III)으로 표시되는 에토포시드나 또는 하기 식(IV)로 표시되는 테니포시드 등을 들 수 있다. 포도필로톡신류의 수산기로는 예컨대, 하기 식(II)의 알코올성 수산기, 하기 식(III)이나 하기 식(IV)의 당 부분의 알코올성 수산기나 벤젠환의 페놀성 수산기를 들 수 있지만, 그 치환 위치는 한정되지 않는다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 포도필로톡신류의 알코올성 수산기 또는 포도필로톡신류의 페놀성 수산기의 어느 것에 의해 결합한 결합체, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 또는 고분자 결합체의 하나의 분자상에 포도필로톡신류가 알코올성 수산기에 의해 결합한 것 및 페놀성 수산기에 의해 결합한 것이 혼합되어 있어도 좋다.
Figure 112008078757983-PCT00002
Figure 112008078757983-PCT00003
Figure 112008078757983-PCT00004
본 발명에서 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분으로는 폴리아스파라긴산이 바람직하다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체로서 바람직하게는 상기 일반식(I)[식 중, R1은 수소 원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R2는 결합기를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R4는 포도필로톡신류의 수산기 잔기를 나타내며, R5는 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기, 카르복시기가 보호된 아미노산 및 -N(R6)CONH(R7)로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, R6, R7은 동일하거나 상이해도 좋은 (C3~C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기를 나타내며, t는 5~11500의 정수를 나타내고, d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 독립적으로 0~200의 정수를 나타내며, 단 d+e는 1~200의 정수를 나타내고, 또 d+e+f+g+h+i+j는 3~200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성단위의 결합순서는 임의이다]로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
일반식(I)의 R1에서 (C1~C6)알킬기로는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C6)알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C4)알킬기가 바람직하며, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C3)알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기가 특히 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
일반식(I)의 R2로 표시되는 결합기로는 특별히 한정되는 것은 아니지만 (C2~C6)알킬렌기를 들 수 있고, (C2~C4)알킬렌기가 바람직하며, 예컨대 에틸렌기, 트리메틸렌기, 부틸렌기 등을 들 수 있고, 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R3에서 (C1~C6)아실기로는 특별히 한정되는 것은 아니지만 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등을 들 수 있고, (C1~C3)아실기가 바람직하며, 아세틸기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R4인 포도필로톡신류의 수산기의 잔기에서 포도필로톡신류로는 상기 포도필로톡신류를 들 수 있고, 폴리머의 카르복시산 부분 및 탈수 축합제에 의해 에스테르 결합을 하는 수산기를 가지며, 또 항종양 활성을 갖는 포도필로톡신류이면 특별히 한정되지 않는다. 상기 포도필로톡신류로는 예컨대 상기 식(II)로 표시되는 포도필로톡신, 상기 식(III)으로 표시되는 에토포시드나 상기 식(IV)로 표시되는 테니포시드 등을 들 수 있다.
일반식(I)의 R5는 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기, 카르복시기가 보호된 아미노산 및 -N(R6)CONH(R7)로 이루어진 군에서 선택된 기를 나타내고, R6, R7은 동일해도 상이해도 좋은 (C3~C6)환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기이다. 일반식(I)의 R5로서는 하나의 분자 중 동일해도 상이해도 좋고, 또 포도필로톡신류의 고분자 결합체에 사용되는 폴리머에서 단일이어도 혼합물이어도 좋다.
상기 (C1~C30)알콕시기로는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C30)알콕시기를 들 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C10)알콕시기가 바람직하며, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등을 들 수 있고, (C7~C30)아랄킬옥시기로서는 직쇄 또는 분지쇄의 (C7~C30)아랄킬옥시기를 들 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄의 (C7~C12)아랄킬옥시기가 바람직하며, 예컨대 4-페닐부톡시기 등을 들 수 있다.
상기 (C1~C30)알킬아미노기 또는 디(C1~C30)알킬아미노기로는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C30)알킬아미노기 또는 디(C1~C30)알킬아미노기를 들 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C20)알킬아미노기 또는 디(C1~C20)알킬아미노기가 바람직하며, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, n-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-부틸)아미노기 등을 들 수 있다.
상기 카르복시기가 보호된 아미노산으로는 통상의 펩티드 합성에 사용되는 카르복시기가 보호된 아미노산을 들 수 있고, 예컨대 페닐알라닌 벤질 에스테르 등을 들 수 있다.
일반식(I)의 R5에서 -N(R6)CONH(R7)[R6, R7은 동일해도 상이해도 좋은 (C3~C6)환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기임]로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 시클로헥실아미노카르보닐시클로헥실아미노기, 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 일반식(I)로 표시되는 포도필로톡신류의 고분자 결합체에서 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분인 폴리아스파라긴산에는 α-아미노산형, β-아미노산형, 환화한 것 등의 구성 단위가 있지만 이러한 구성 단위의 결합순서는 한정되지 않으며, 블록형이어도 랜덤형이어도 좋다.
상기 일반식(I)로 표시되는 포도필로톡신류의 고분자 결합체에서 폴리아스파라긴산의 전체 아스파라긴산 수는 d+e+f+g+h+i+j로 표시되고, 예컨대 블록 공중합체를 제조할 때 사용한 아스파라긴산 유도체의 양으로부터 구할 수 있다. 상기 아스파라긴산 수(d+e+f+g+h+i+j)는 3~200개 정도이고, 바람직하게는 6~100개 정도이며, 특히 바람직하게는 15~90개 정도이다.
전체 아스파라긴산 수(d+e+f+g+h+i+j)에 대한 포도필로톡신류가 결합한 아스파라긴산 수(d+e)의 비율은 1~100%, 바람직하게는 3~90%, 보다 바람직하게는 4~60%이다. 또 아스파라긴산 수(d+e)로서 1~200개 정도, 바람직하게는 1~100개 정도, 특히 바람직하게는 1~90개 정도이다.
포도필로톡신류가 결합한 아스파라긴산 수(d+e)는 예컨대 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 포도필로톡신류를 유기용매 중에서 에스테르 결합시켜 탈수 축합반응을 실시한 후, 반응액 중에 잔존하는 미반응의 포도필로톡신류의 양으로부터 구할 수 있다.
전체 아스파라긴산 수(d+e+f+g+h+i+j)에 대한 α-아미노산형(d+f+h)의 비율은 10~100%이고, 바람직하게는 20~100%이며, β-아미노산형(e+g+i)의 비율은 0~90%이고, 바람직하게는 0~80%이다. 이 비율은 예컨대 폴리아스파라긴산의 보호기의 탈보호 조건 등을 선택하는 것에 의해 적절하게 변경할 수 있다.
상기 일반식(I)의 t로는 5~11500 정도의 정수이지만, 바람직하게는 8~2300 정도의 정수이고, 보다 바람직하게는 100~300 정도의 정수이다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 물 중에서 폴리에틸렌글리콜 구조 부분을 외부 쉘(shell)로 하는 미셀을 형성해도 좋다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산 및 포도필로톡신류의 수산기를 유기 용매 중, 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시키는 것에 의해 수득하고, 상기 제조 방법도 본 발명에 포함된다. 즉, 예컨대 특허문헌 2에 기재된 방법으로 제조되는 폴리에틸렌글리콜 구조부분-폴리아스파라긴산의 블록 공중합체와 반응시키는 기 이외의 관능기를 필요에 따라 보호한 포도필로톡신류를 양자가 용해하는 유기 용매 중, 바람직하게는 N-디메틸포름아미드((DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피로릴돈(NMP) 등의 비프로톤성 극성 용매 중, 0~180℃, 바람직하게는 5~50℃에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ) 등의 탈수 축합제를 이용한 반응에 따른 제조방법이다. 또 상기 축합반응 시에 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 반응 보조제를 이용해도 좋다. 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호를 수행하고, 통상의 분리정제 등의 조작에 의해 포로필로톡신류의 고분자 결합체가 제조된다.
또, R5가 -N(R6)CONH(R7)기(R6, R7은 동일해도 상이해도 좋은 (C3~C6)환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기)인 포도필로톡신류의 고분자 결합체는 상기 카르보디이미드류를 축합제로서 이용하는 반응에 의해서도 수득된다.
일반식(I)의 화합물 중의 R5에 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기 또는 카르복시기가 보호된 아미노산을 도입하는 방법으로는 폴리머의 카르복시산기를 활성화하고 나서 결합시키고 싶은 양의 대응하는 알코올, 대응하는 아민이나 카르복시기가 보호된 아미노산 등을 염산성 조건 하에서 반응시키는 방법, 대응하는 알코올, 대응하는 아민이나 카르복시기가 보호된 아미노산 등을 활성화시키고 나서 폴리머에 반응시키는 방법 등이 가능하다. 폴리머를 정제한 후에 동일한 반응에서 폴리머 중의 미반응 카르복시산을 재활성화시킬 수 있고, 여기에 포도필로톡신류의 수산기를 축합시켜도 좋으며 또는 다른 알코올, 아민 등을 반복 반응시켜 R5가 다양한 치환기를 갖는 폴리머를 합성하고, 이어서, 포도필로톡신류를 축합시켜도 좋다. 또 포도필로톡신류를 축합시킨 후에 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기 또는 카르복시기가 보호된 아미노산 등을 축합시켜도 좋다.
단, 본 발명의 포포필로톡신류의 고분자 결합체의 제조방법은 상기 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에는 본 발명의 포로필로톡신류의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항암제도 포함된다. 상기 고분자 결합체는 주사제, 정제, 산제 등의 통상 사용되는 제형으로 사용할 수 있다. 제제화에 통상 사용되고 있는 약학적으로 허용가능한 담체나 예컨대 결합제, 윤활제, 붕괴제, 용제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제(soothing agent), 색소, 향료 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 주사제로서의 사용이 바람직하고, 예컨대 물, 생리 식염수, 5% 포도당 또는 만니톨 액, 수용성 유기 용매(예컨대, 글리세롤, 에탄올, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포 등 또는 이들의 혼합액) 또는 물 및 상기 수용성 유기 용매의 혼합액 등이 사용된다.
본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체의 투여량은 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 따라 변경될 수 있지만, 예컨대 비경구적으로 통상 성인 1일 당 활성 성분으로서 0.01~500mg/㎡, 바람직하게는 0.1~250mg/㎡를 투여한다. 주사에 의한 투여는 정맥내, 동맥내, 환부(종양부) 등에 수행된다.
도 1은 본 발명의 화합물 1(블록 공중합체의 폴리아스파라긴산에 에토포시드가 결합한 고분자 유도체)와 비교 화합물 1(블록 공중합체의 폴리글루타민산에 에토포시드가 결합한 고분자 유도체)의 PBS 용액(pH 7.1, 37℃) 중에서의 에토포시드의 전체 결합량에 대한 에토포시드의 방출량의 비율이다. 도 1 중 -●-은 본 발명의 화합물 1, -○-은 비교 화합물 1의 방출량의 비율을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화합물 2 및 3(블록 공중합체의 폴리아스파라긴산에 포도필로톡신이 결합한 고분자 유도체)와 비교 화합물 2(블록 공중합체의 폴리글루타민산에 포도필로톡신이 결합한 고분자 유도체)의 PBS 용액(pH 7.1, 37℃) 중에서의 포도필로톡신의 전체 결합량에 대한 포도필로톡신의 방출량의 비율이다. 도 2 중 -◆-은 본 발명의 화합물 2, -▲-은 본 발명의 화합물 3, -◇-은 비교 화합물 2의 방출량의 비율을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화합물 1(분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 35인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 에토포시드의 결합체: 일반식(I)의 R1=Me(메틸기), R2=트리메틸렌기, R3=Ac(아세틸기), R4=에토포시드 잔기, R5=이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기, d+e+f+g+h+i+j=35, t=273)의 합성
특허문헌 3에 기재된 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜폴리아스파라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수 35, 1.80g) 및 시판되는 에토포시드(700mg)을 DMF(70ml)에 용해하고, DMAP(72mg), DIPC(1.25mg)을 가하여 25℃에서 20시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(105ml), 초산 에틸(105ml) 및 디이소프로필에테르(840ml)을 가하고, 실온에서 120분간 교반한 후 침전물을 여과하여 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100ml)로 세정하였다. 수득한 침전물을 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 210ml)에 용해한 후, 이온 교환 수지(다우 케미칼사제 다우엑스 50(H+), 15ml)의 컬럼에 통과시키고, 아세토니트릴/물(v/v), 30ml)로 용출하였다. 수득한 용출 분획에 물(140ml)을 가하여 아세토니트릴을 감압하에 유거하고, 그 후 동결 건조하는 것에 의해 화합물 1(2.06g)을 수득하였다.
HPLC(고속액체크로마토그래피)에 의해 반응액 중의 미반응 에토포시드 양을 계량한 바, 화합물 1 중의 에토포시드 함량은 16.5%(w/w), d+e+f+g+h+i+j에 대한 d+e의 비율은 15%이었다. 화합물 1 중, 유리 에토포시드는 미검출되었다.
본 방법에 의해 R5로서 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기를 부가 할 수 있고, 그 존재비는 화합물 1을 중수산화나트륨/중수/중아세토니트릴에 용해한 것의 1H-NMR(수소 핵 자기 공명 스펙트럼)로부터 구할 수 있고, 화합물 1에서 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기가 폴리아스파라긴산에 차지하는 비율, 즉 d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 19.6%이었다. 기타 아스파라긴산은 유리 카르복시산 (h+i) 또는 환상구조 (j)이다.
실시예 2
화합물 2(분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 35인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 에토포시드의 결합체: 일반식(I)의 R1=Me(메틸기), R2=트리메틸렌기, R3=Ac(아세틸기), R4=포도필로톡신 잔기, R5=이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기, d+e+f+g+h+i+j=35, t=273)의 합성
특허문헌 3에 기재된 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜폴리아스파라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수 35,226mg) 및 시판되는 포도필로톡신(106mg)을 DMF(5mL)에 용해하고, DMAP(12mg), DIPC(0.16ml)을 가하여 25℃에서 20시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(15ml) 및 디이소프로필에테르(60ml)를 가하고 실온에서 120분간 교반한 후, 침전물을 여과하여 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)로 세정하였다. 수득한 침전물을 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 10ml)에 용해한 후, 이온교환수지(다우 케미칼사제 다우엑스 50(H+), 2.5ml) 컬럼에 통과시키고, 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 5ml)로 용출하였다. 수득한 용출 분획에 물(10ml)을 가하여 아세토니트릴을 감압하에 유거하고, 그 후 동결 건조하는 것에 의해 화합물 2(220mg)을 수득하였다.
HPLC(고속액체크로마토그래피)에 의해 반응액 중의 미반응 포도필로톡신 양을 계량한 바, 화합물 2 중의 포도필로톡신 함량은 10.6%(w/w), d+e+f+g+h+i+j에 대한 d+e의 비율은 13.1%이었다. 화합물 2 중, 유리 포도필로톡신은 미검출되었다.
본 방법에 의해 R5로서 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기를 부가할 수 있고, 그 존재비는 화합물 2를 중수산화나트륨/중수/중아세토니트릴에 용해한 것의 1H-NMR로부터 구할 수 있고, 화합물 2에서 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기가 폴리아스파라긴산에 차지하는 비율, 즉 d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 15.2%이었다. 기타 아스파라긴산은 유리 카르복시산 (h+i) 또는 환상 구조 (j)이다.
실시예 3
화합물 3(분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 33인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 포도필로톡신의 결합체: 일반식(I)의 R1=Me(메틸기), R2=트리메틸렌기, R3=Ac(아세틸기), R4=포도필로톡신 잔기, R5=이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기 또는 O-벤질페닐알라닐기, d+e+f+g+h+i+j=33, t=273)의 합성
특허문헌 3에 기재된 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜폴리아스파 라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수 33,464.4mg) 및 시판되는 포도필로톡신(100mg)을 DMF(6mL)에 용해하고, DMAP(12mg), DIPC(0.09ml)을 가하여 15℃에서 20시간 교반하였다. 이어서, 페닐알라닌벤질에스테르염산염(36.8mg), 트리에틸아민(0.02ml), DIPC(0.23ml)를 가하고, 15℃에서 다시 20시간 교반하고, 그 후 다시 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(10ml), 에탄올(10ml) 및 디이소프로필에테르(80ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후 침전물을 여과하여 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 20ml)로 세정하였다. 수득한 침전물을 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 20ml)에 용해한 후, 이온 교환 수지(다우케미칼사제, 다우엑스 50(H+), 3ml) 컬럼에 통과시키고, 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 20ml)로 용출하였다. 수득한 용출 분획에 물(25ml)을 가하여 아세토니트릴을 감압하에 유거하고, 그 후 동결 건조하는 것에 의해 화합물 3(580mg)을 수득하였다.
HPLC(고속액체크로마토그래피)에 의해 반응액 중의 미반응 포도필로톡신 양을 계량한 바, 화합물 3 중의 포도필로톡신 함량은 13.7%(w/w), d+e+f+g+h+i+j에 대한 d+e의 비율은 19%이었다. 화합물 3 중, 유리 포도필로톡신은 미검출되었다.
R5의 하나로서 도입한 O-벤질페닐알라닐기는 화합물 3을 아세토니트릴 수산화나트륨 수용액 중 40℃에서 6시간 가수분해하고, 용출한 벤질알코올을 정량하는 것으로부터 구하고, O-벤질페닐알라닐기가 폴리아스파라긴산에 차지하는 비율, 즉 d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 O-벤질페닐알라닐기가 결합한 것에 대하여 13%이었다.
또, R5로서 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기도 도입되며, 그 존재비는 화합물 3을 중수산화나트륨/중수/중아세토니트릴에 용해한 것의 1H-NMR(수소핵자기공명 스펙트럼)로부터 구할 수 있다. 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기가 폴리아스파라긴산에 차지하는 비율, 즉 d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기가 결합한 것에 대하여 15%이었다. 그 결과, R5의 총량이 폴리아스파리긴산에 차지하는 비율, 즉 d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 28%이었다. 기타 아스파라긴산은 유리 카르복시산 (h+i) 또는 환상 구조 (j)이다.
비교예 1
비교 화합물 1(분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 23인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 에토포시드의 결합체)의 합성
특개평 5-955호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜폴리글루타민산 블록 공중합체(21mg) 및 시판되는 에토포시드(9.6mg)을 DMF(1ml)에 용해하고, DMAP(0.6mg), DIPC(0.01ml)을 가하여 25℃에서 20시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(1.5ml), 초산 에틸(1.5ml) 및 디이소프로필에테르(12ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후 침전물을 여과하여 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 2ml)로 세정하였다. 수득한 침전물을 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 3ml)에 용해하고, 이온교환수지(다우 케미칼사제 다우엑스 50(H+), 0.2ml) 컬럼에 통과시키고, 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 1ml)로 용출하였다. 수득한 용출 분획에 물(1ml)을 가하여 아세토니트릴을 감압하에 유거하고, 그 후 동결 건조하는 것에 의해 비교 화합물 1(28.0mg)을 수득하였다.
HPLC에 의해 반응액 중의 미반응 에토포시드 양을 계량한 바, 비교 화합물 1 중의 에토포시드 함량은 23.8%(w/w)이었다. 비교 화합물 1 중, 유리 에토포시드는 미검출되었다.
비교예 2
비교 화합물 2(분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 23인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 포도필로톡신의 결합체)의 합성
특개평 5-955호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜폴리글루타민산 블록 공중합체(52mg) 및 시판되는 포도필로톡신(10mg)을 DMF(1ml)에 용해하고, DMAP(2mg), DIPC(0.03ml)을 가하여 25℃에서 20시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(3ml), 디이소프로필에테르(12ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후 침전물을 여과하여 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 2ml)로 세정하였다. 수득한 침전물을 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 3ml)에 용해하고, 이온교환수지(다우 케미칼사제 다우엑스 50(H+), 0.2ml) 컬럼에 통과시키고, 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 1ml)로 용출하였다. 수득한 용출 분획에 물(1ml)을 가하여 아세토니트릴을 감압하에 유거하고, 그 후 동결 건조하는 것에 의해 비교 화합물 2(64.3mg) 을 수득하였다.
HPLC에 의해 반응액 중의 미반응 포도필로톡신 양을 계량한 바, 비교 화합물 2 중의 포도필로톡신 함량은 16.0%(w/w)이었다. 비교 화합물 2 중, 유리 포도필로톡신은 미검출되었다.
시험예 1
화합물 1의 효소 비존재 하에서 약제 방출
화합물 1 또는 비교 화합물 1을 PBS(인산 완충 생리 식염수; pH 7.1)에 폴리머 농도 1mg/ml로 용해하고, 37℃에서 인큐베이트하였다. 상기 고분자 결합체에 의해 방출된 에토포시드를 HPLC로 분리하고 표준 곡선을 이용하여 정량하였다. 정량치 및 고분자 결합체의 약제 함유량으로부터 구한 전체 약제량의 비를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 고분자 결합체(화합물 1)은 가수분해 효소가 없어도 24시간에 85% 이상의 에토포시드를 방출하는 것에 비하여 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖지 않는 비교 화합물 1은 24시간에도 에토포시드를 거의 방출하지 않는다. 이 결과는 본 발명의 에토포시드류의 고분자 결합체가 효소 비존재 하에서 우수한 약제 방출 성능을 갖는 것을 나타낸다.
시험예 2
화합물 2, 3의 효소 비존재 하에서 약제 방출
화합물 2, 3 또는 비교 화합물 2를 PBS(인산 완충 생리 식염수; pH 7.1)에 폴리머 농도 1mg/ml로 용해하고, 37℃에서 인큐베이트하였다. 상기 고분자 결합체 에 의해 방출된 포도필로톡신을 HPLC로 분리하고 표준 곡선을 이용하여 정량하였다. 정량치 및 고분자 결합체의 약제 함유량으로부터 구한 전체 약제량의 비를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 고분자 결합체(화합물 2 및 3)은 가수분해 효소가 없어도 24시간에 10~60% 이상의 포도필로톡신을 방출하는 것에 비하여 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖지 않는 비교 화합물 2는 24시간에도 포도필로톡신을 거의 방출하지 않는다. 이 결과는 본 발명의 포도필로톡신류의 고분자 결합체가 효소 비존재 하에서 우수한 약제 방출 성능을 갖는 것을 나타낸다. 또, 약제 방출 성능을 자유롭게 제어할 수 있는 것도 나타나 있다.
시험예 3
화합물 1의 항종양 작용
마우스 피하에 계대하고 있는 마우스 대장암 Colon 26을 약 2mm 각의 블록으로 하고, 투관침을 이용하여 암컷 CDF1 마우스의 등 부분의 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 7일 째에 본 발명의 고분자 결합체(화합물 1) 또는 대조약(에토포시드, ETP)을 마우스 꼬리 정맥 내에 단회 투여하였다. 대조군은 약물을 투여하지 않은 군이다. 화합물 1은 5% 포도당 주사액에 용해하여 사용하였다. ETP는 라스테트 주(Rastet injection)(일본 화약사제)을 5% 포도당 주사액에 용해하여 사용하였다. 투여 후, 종양의 장경(Lmm) 및 단경(Wmm)을 노기스를 이용하여 계측하고, 종양 체적을 (L×W2)/2에 의해 계산하여 투여일의 종양 체적에 대한 상대 종양 체적 으로서 표 1에 나타내었다. 또, 이 때 체중의 추이를 투여일의 체중에 대한 상대 체중으로서 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure 112008078757983-PCT00005
표 1로부터 본 발명의 고분자 결합체는 ETP(90mg/kg)와 동일한 정도의 체중 감소가 일어나는 투여량(450mg/kg)에서 ETP 보다 우수한 항암 활성을 갖는 항암제가 되는 것을 알 수 있다.
시험예 4
화합물 2 및 3의 항종양 작용
마우스 피하에 계대하고 있는 마우스 대장암 Colon 26을 약 2mm 각의 블록으로 하고, 투관침을 이용하여 암컷 CDF1 마우스의 등 부분의 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 7일 째(표 2 중 투여 개시일)에 본 발명의 고분자 결합체(화합물 2 및 화합물 3) 또는 대조약(포도필로톡신, POD)을 마우스 꼬리 정맥 내에 투여하였다. 화합물 2 및 화합물 3은 5% 포도당 주사액에 용해한 것을 1회 사용하였다. 대조군은 약물을 투여하지 않은 군이다. POD는 시그마사에서 구입하고, 디메틸술폭시드 및 5% 포도당 주사액에 희석한 것을 투여 개시일부터 5일간 연속 투여하였다. 투여 후 종양의 장경(Lmm) 및 단경(Wmm)을 노기스를 이용하여 계측하고, 종양 체적을 (L×W2)/2에 의해 계산하여 투여일의 종양 체적에 대한 상대 종양 체적으로서 표 2에 나타내었다. 또, 이 때 체중의 추이를 투여일의 체중에 대한 상대 체중으로서 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure 112008078757983-PCT00006
표 2로부터 본 발명의 고분자 결합체는 POD(15mg/kg/일, 5일간 연일 투여)와 동일한 정도의 체중 감소가 일어나는 투여량(75mg/kg)에서 단회 투여임에도 불구하고 POD 보다 우수한 항암 활성을 갖는 항암제가 되는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산기와 포도필로톡신류의 수산기가 에스테르 결합하고 있는 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머가 블록 공중합체인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  3. 제2항에 있어서, 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분이 폴리아스파라긴산인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  4. 제3항에 있어서, 고분자 결합체가 일반식(1)로 표시되는 화합물인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
    Figure 112008078757983-PCT00007
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R2는 결합기 를 나타내며, R3은 수소 원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R4는 포도필로톡신류의 수산기 잔기를 나타내며, R5는 (C1~C30)알콕시기, (C7~C30)아랄킬옥시기, (C1~C30)알킬아미노기, 디(C1~C30)알킬아미노기, 카르복시기가 보호된 아미노산 및 -N(R6)CONH(R7)로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, R6, R7은 동일하거나 상이해도 좋은 (C3~C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 (C1~C5)알킬기를 나타내며, t는 5~11500의 정수를 나타내고, d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 독립적으로 0~200의 정수를 나타내며, 단 d+e는 1~200의 정수를 나타내고, 또 d+e+f+g+h+i+j는 3~200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성단위의 결합순서는 임의이다.
  5. 제4항에 있어서, R1이 (C1~C6)알킬기이고, R2가 (C2~C6)알킬렌기이며, R3이 (C1~C6)아실기이고, t가 8~2300의 정수이며, d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 독립적으로 0~100의 정수이고, 단 d+e는 1~100의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 6~100의 정수인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  6. 제5항에 있어서, R1이 (C1~C3)알킬기이고, R2가 (C2~C4)알킬렌기이며, R3이 (C1~C3)아실기이고, t가 100~300의 정수이며, d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 독립적으로 0~90의 정수이고, 단 d+e는 1~90의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 15~90의 정수인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포도필로톡신류가 포도필로톡신, 에토포시드 또는 테니포시드인 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  8. 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산과 포도필로톡신류의 수산기를 유기용매 중, 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시켜 얻어지는 포도필로톡신류의 고분자 결합체.
  9. 폴리에틸렌글리콜 구조부분과 2 이상의 숙신산 모노아미드 구조부분을 갖는 폴리머의 카르복시산과 포도필로톡신류의 수산기를 유기용매 중, 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 포도필로톡신류의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항암제.
KR1020087027893A 2006-05-18 2007-05-16 포도필로톡신류의 고분자 결합체 KR20090009241A (ko)

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