CN101284885B - 一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 - Google Patents
一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101284885B CN101284885B CN2008100623558A CN200810062355A CN101284885B CN 101284885 B CN101284885 B CN 101284885B CN 2008100623558 A CN2008100623558 A CN 2008100623558A CN 200810062355 A CN200810062355 A CN 200810062355A CN 101284885 B CN101284885 B CN 101284885B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- polymer
- beta
- biodegradable
- amphipathic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 claims description 17
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 8
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000002149 estolides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 11
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 cyclic oligosaccharide Chemical class 0.000 description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKASZYAGBAXUNR-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1)C1CCCCC1C(CN)OC23)[O]2OC3C1O Chemical compound CC(C(C1)C1CCCCC1C(CN)OC23)[O]2OC3C1O BKASZYAGBAXUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 O=C(CC1)O*C1=[U] Chemical compound O=C(CC1)O*C1=[U] 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明提供一种可生物降解两亲性环糊精聚合物及其合成方法和用途。合成步骤为：1)β-CD的C-6位羟基经活化得到相应的氨基化β-CD；2)采用开环聚合方法，以辛酸亚锡作为催化剂，Z为引发剂，合成含端羟基的Y-Z聚合物；3)Y-Z聚合物的端羟基经酸酐活化转化为端羧基；4)含端羧基的Y-Z聚合物链与氨基化β-CD在偶联剂作用下偶联，得到最终可生物降解两亲性环糊精聚合物。本发明方法设计合理，合成的环糊精聚合物可将疏水性药物载入其疏水核中，通过调节疏水性Y链段的性质提高和控制药物装量，因此在药物的控制释放和靶向药物传递等领域具有很好的应用前景。本发明的化学结构通式为：
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，尤其涉及一种可提高药物装载性的生物降解两亲性环糊精聚合物及其制备方法，并可作为载体在给药系统中的应用。
背景技术
环糊精(cyclodextrin，CD)是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶作用后形成的一系列聚合程度不等的环状低聚糖，由Villiers在1891年最先发现。常见的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，分别由6、7、8个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键连接而成。环糊精分子结构呈“锥筒”状，具有内腔疏水，外壁亲水的特性。这种性质使环糊精可以通过疏水作用、氢键和范德华力等作用，与疏水性药物分子形成稳定的包合物，在医药等领域有着广泛的应用[1，2]。
然而，天然环糊精在水中的溶解度较小、药物装载性差，使其应用受到一定的限制。因此，对天然环糊精修饰改性一直是近些年来药物载体研究领域的热点[3-4]。目前已开发羟丙基-环糊精(HP-CD)、羟乙基-环糊精(HE-CD)和甲基-环糊精(Me-CD)等环糊精衍生物，能够显著改善药物的溶解性和稳定性，在医药等领域已得到广泛应用。但是这些环糊精衍生物用于装载药物的部位都只是环糊精空腔，因此对于药物装载性的提高还是十分有限。
针对上述问题，本研究通过化学合成方法在β-环糊精上修饰若干含亲水性聚合物链段或同时含可生物降解性疏水链段和亲水性链段的聚合物，得到不同性质的可生物降解性两亲性环糊精聚合物。其中亲水性链段选择为聚乙二醇(PEG)。PEG具有很好的生物相容性和亲水性，是目前两亲性聚合物中使用最广泛的亲水链段[6-9]。疏水聚合物链段选择具有良好生物相容性和可降解性的聚酯类，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物[10]。由于疏水聚合物链段的引入增大了β-环糊精(β-CD)分子中的疏水空间，并且所得两亲性环糊精聚合物可通过分子间作用进行自组装形成胶束，使疏水空间进一步扩大。因此该类聚合物可作为脂溶性药物的载体，具有提高药物溶解性、调节或控制药物释放、提高药物稳定性的作用。同时由于该聚合物装载药物后的尺寸达到纳米级，因此也具有潜在的体内靶向输送药物的用途。
发明内容
本发明的目的是为了克服天然环糊精溶解性差、载药量低等缺点，用聚合物对其进行修饰改性，从而提供一种新型可生物降解两亲性环糊精聚合物，具有以下化学结构通式：
其中X1：-NH-(CH2)2-NH-，
-NH-(CH2)3-NH-，
-NH-，
-S-CH2-CH2-NH-
X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，
-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-，
-C(＝O)-CH＝CH-C(＝O)-，
Y：可生物降解疏水性聚合物，如均聚物聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)或丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、丙交酯/己内酯共聚物(PLC)、乙交酯/己内酯共聚物(PGC)。分子量0-20000；
Z：聚乙二醇单甲醚mPEG，分子量500-20000
p：与环糊精相连的聚合物链数，1-7。
本发明的第二个目的是提供这种可生物降解两亲性环糊精聚合物的合成方法，其特征是氨基化的β-环糊精(β-CD)与羧基化的聚合物链偶联形成环糊精聚合物，通过以下步骤实现：
(1)β-CD的C-6位羟基经活化后，得到相应的氨基化β-CD；
(2)采用开环聚合方法，以辛酸亚锡作为催化剂，Z为引发剂，合成含端羟基的Y-Z聚合物；
(3)Y-Z聚合物的端羟基经酸酐活化转化为端羧基；
(4)含端羧基的Y-Z聚合物链与氨基化β-CD在偶联剂作用下偶联，得到最终可生物降解两亲性环糊精聚合物。
合成路线：
本发明的第三个目的是提供这种可生物降解两亲性环糊精聚合物在制备药物载体中的应用。本发明的两亲性环糊精聚合物作为给药系统中的药物载体，可提高药物装载性。
本发明的技术特点是：
1.聚乙二醇修饰能提高β-CD的溶解性；
2.聚酯链段修饰可增大和调节聚合物疏水区的空间大小，从而提高和控制疏水性药物的装载量；
3.环糊精聚合物的亲疏水性可以简单地通过在合成过程中不同链段投料比的控制来调节；
4.所得到的环糊精聚合物具有两亲性，在水溶液中自组装形成胶束，可作为疏水性药物控释和靶向药物传递载体；
5.由于聚酯链段具有可生物降解性，因此所得到的环糊精聚合物亦可生物降解，满足体内使用的要求。
附图说明
图1为合成路线。
图2为红外图谱。
图3为核磁图谱，。
图4为粒径分布。
图5为透射电镜照片。
具体实施方式
本发明结合实施例和附图做进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1 X1：-NH-(CH2)2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，mPEG2000，p＝7(1)β-CD氨基活化反应：
将11.3g(10mmol)β-CD溶于75ml吡啶(pyridine)中，慢慢滴加25ml含有13.3g(70mmol)对甲苯磺酰氯(TsCl)的吡啶溶液，冰水浴条件磁力搅拌反应4h，再于室温下继续搅拌20h。停止反应后，在40℃条件下减压蒸除大部分吡啶，用乙醚浸泡2天后成细粉状，水洗，过滤，再用丙酮浸泡1d，过滤后真空干燥。
将5.0g磺酰化后的β-CD加入到20ml乙二胺中，40℃下反应48h。将反应液减压浓缩后倒入100ml丙酮中沉淀，过滤后真空干燥，用10ml甲醇/水(1/1，体积比)混合溶剂，0.45μm纤维素膜过滤后，冻干得到产物即氨基化β-CD(β-CDen7)。
合成路线参见图1(1)。
(2)聚乙二醇单甲醚端羟基活化：
将10.0g(5mmol)聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000，mPEG2000)溶于80ml二氧六环中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.610g，三乙胺(TEA)0.70ml，待完全溶解混匀后，慢慢滴加20ml含0.625g琥珀酸酐的二氧六环溶液，反应1天后减压浓缩反应液，倒入乙醚中沉淀，过滤干燥，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀后真空干燥。
(3)环糊精聚合物合成：
将2.1g(1mmol)羧基化的聚乙二醇单甲醚溶于40ml DMF中，在氮气保护条件下，依次加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.227g，DMAP 0.024g，β-CDen7 0.205g，反应1天后倒入乙醚中沉淀，过滤抽干后，重新用DMF溶解，0.45μm偏氟膜过滤，转入截留分子量3500的透析袋中透析2天，冻干得到聚乙二醇修饰环糊精聚合物β-CD-mPEG20007。
β-CD-mPEG20007核磁谱图参见图3。
(4)乳化法制备阿霉素包合物：
称取盐酸阿霉素7.5mg置于西林瓶中，加入氯仿5ml和三乙胺6.27μl，搅拌至完全溶解；称取聚合物25mg β-CD-mPEG20007溶于50ml水中，在快速搅拌下将氯仿溶液滴加到水相中，形成水包油混合液；随后旋转蒸发除去氯仿，形成载药胶束，0.45μm微孔滤膜过滤后冷冻干燥。测得载药量12.9％，药物包封率56.1％。(同法制备β-CD的阿霉素包合物载药量为9.7％，药物包封率42.0％)
通过本发明方法制备的药物包合物，可提高药物装载性。
实施例2 X1：-NH-(CH2)3-NH-，X2：-C(＝O)-CH＝CH-C(＝O)-，mPEG2000，p＝1
(1)β-CD氨基活化反应：
方法同实施例1的(1)，对甲苯磺酰氯用量改为1.9g(10mmol)，用丙二胺代替乙二胺，制得β-CDen1；
(2)聚乙二醇单甲醚端羟基活化：
方法同实施例1(2)，用马来酸酐代替琥珀酸酐。
(3)环糊精聚合物合成：
将2.1g(1mmol)羧基化的mPEG2000溶于40ml DMF中，在氮气保护条件下，依次加入DCC 0.227g，DMAP 0.024g，β-CDen1 1.436g，反应1天后倒入乙醚中沉淀，过滤抽干后，重新用DMF溶解，0.45μm偏氟膜过滤，转入截留分子量3500的透析袋中透析2天，冻干得到聚乙二醇修饰环糊精聚合物β-CD-mPEG20001。
(4)乳化法制备阿霉素包合物：
方法同实施例1(4)，测得载药量11.9％，药物包封率48.7％。
实施例3 X1：-S-CH2-CH2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-，mPEG350，p＝3
(1)氨基活化β-CD的合成：
将11.3g(10mmol)β-CD溶于75ml吡啶中，慢慢滴加25ml含有5.7g(30mmol)对甲苯磺酰氯的吡啶溶液，冰水浴条件磁力搅拌反应4h，再于室温下继续搅拌20h。停止反应后，在40℃条件下减压蒸除大部分吡啶，用乙醚浸泡2天后成细粉状，水洗，过滤，再用丙酮浸泡1d，过滤后真空干燥得β-CD-6-OTs。
β-CD-6-OTs 2.85g(2.21mmol)和2.85g(17.2mmol)KI溶于50mL干燥的DMF中，于90℃反应5h，减压去除溶剂，加20mL水溶解后，用丙酮沉淀产物，重复多次以除去未反应的KI。过滤，80℃下真空干燥，得产物β-CD-I。β-CD-I与β-巯基乙胺(等当量投料)在水中回流反应2h。旋蒸除去β-巯基乙胺，过柱纯化后冻干得β-CD-S-CH2CH2-NH2。
合成路线参见图1(2)。
(2)聚乙二醇单甲醚端羟基活化：
方法同实施例1(2)，用mPEG350代替mPEG2000，戊二酸酐代替琥珀酸酐。
(3)环糊精聚合物合成：
方法同实施例1(3)。
(4)乳化法制备阿霉素包合物：
方法同实施例1(4)，测得载药量13.2％，药物包封率57.6％。
实施例4 X1：-NH-(CH2)2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，PLA2000，mPEG2000，p＝7
(1)β-CD氨基活化反应：同实施例1(1)。
(2)端羟基Y-Z聚合物合成：
采用开环聚合方法合成。称取5.0g mPEG2000和5.0g丙交酯(LA)加入反应管中，0.025g辛酸亚锡(Sn(Oct)2)作为催化剂，抽真空2h后封管，升温至130℃反应24h。冷却后用10ml二氯甲烷溶解，乙醚沉淀，过滤，重复两次后真空干燥24h得到产物mPEG2000-PLA2000。
合成路线参见图1(3)
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：
将4.0g(1mmol)mPEG2000-PLA2000溶于80ml二氧六环(Dioxane)中，加入DMAP 0.122g，TEA 0.14ml，待完全溶解混匀后，慢慢滴加20ml含0.125g琥珀酸酐的二氧六环溶液，反应1天后减压浓缩反应液，倒入乙醚中沉淀，过滤干燥，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀后真空干燥，得到含羧基端的嵌段共聚物mPEG2000-PLA2000-COOH。
合成路线参见图1(4)。
(4)环糊精聚合物合成：
将2.05g(0.5mmol)mPEG2000-PLA2000-COOH溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护条件下，依次加入DCC 0.114g，DMAP 0.012g，β-CDen70.105g，反应1天后倒入乙醚中沉淀，过滤抽干后，重新用DMF溶解，0.45μm偏氟膜过滤，转入截留分子量7000的透析袋中透析2天，冻干得到聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯修饰环糊精聚合物β-CD-PLA2000-mPEG20007。
合成路线参见图1(5)。
β-CDen7、PLA2000-mPEG20007、β-CD-PLA2000-mPEG20007的红外谱图见图2。
β-CD-PLA2000-mPEG20007核磁谱图参见图3。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量18.0％，药物包封率77.9％。
实施例5 X1：-NH-(CH2)2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，PLA2000，mPEG5000，p＝7
(1)β-CD氨基活化反应：同实施例1(1)。
(2)羟基Y-Z聚合物合成：同实施例4(2)，用mPEG5000代替mPEG2000。
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：同实施例4(3)。
(4)环糊精聚合物合成：同实施例4(4)。
透析法制备得到阿霉素包合物的粒径分布参见图4，透射电镜图片参见图5。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量20.1％，药物包封率80.6％。
实施例6 X1：-NH-(CH2)2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，PGA2000，mPEG5000，p＝7
(1)β-CD氨基活化反应：同实施例1(1)。
(2)羟基Y-Z聚合物合成：同实施例4(2)，用乙交酯代替丙交酯，mPEG5000代替mPEG2000。
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：同实施例4(3)。
(4)环糊精聚合物合成：同实施例4(4)。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量17.5％，药物包封率73.9％。
实施例7 X1：-S-CH2-CH2-NH-，X2：-C(＝O)-CH＝CH-C(＝O)-，PCL10000，mPEG10000，p＝1
(1)β-CD氨基活化反应：同实施例3(1)，对甲苯磺酰氯用量改为1.9g(10mmol)。
(2)羟基Y-Z聚合物合成：同实施例4(2)，用己内酯代替丙交酯，mPEG10000代替mPEG2000。
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：同实施例4(3)，用马来酸酐代替琥珀酸酐。
(4)环糊精聚合物合成：同实施例4(4)。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量20.1％，药物包封率87.5％。
实施例8 X1：-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，PCL 10000，mPEG20000，p＝1
(1)β-CD氨基活化反应：
β-CD-6-OTs(4.601g，3.569mmol)与叠氮化钠(NaN3)(1.398g，21.514mmol)加入H2O(46ml)中，85℃下反应6h。冷却至室温后慢慢滴加到丙酮(300ml)中沉淀，过滤，干燥后收得产物β-CD-N3。
β-CD-N3(3.202g，2.760mmol)溶于1L水中，搅拌下加入钯碳(Pd/C)(0.321g)，常温下通氢气反应16h。补加Pd/C(0.183g)后，继续反应4h。过滤除去催化剂，冻干后得β-CD-NH2，参见图1(6)。
(2)羟基Y-Z聚合物合成：同实施例4(2)，用己内酯代替丙交酯，mPEG20000代替mPEG2000。
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：同实施例4(3)。
(4)环糊精聚合物合成：同实施例4(4)。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量19.3％，药物包封率81.5％。
实施例9 X1：-NH-(CH2)2-NH-，X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，PLGA5000(n4∶n5＝1.0)，mPEG5000，p＝7
(1)β-CD氨基活化反应：同实施例1(1)。
(2)羟基Y-Z聚合物合成：同实施例4(2)，同时采用等摩尔量乙交酯和丙交酯，mPEG5000代替mPEG2000。
(3)Y-Z聚合物端羟基活化：同实施例4(3)。
(4)环糊精聚合物合成：同实施例4(4)。
(5)乳化法制备阿霉素包合物：方法同实施例1(4)，测得载药量20.1％，药物包封率78.3％。
Claims (4)
1.一种两亲性环糊精聚合物，其特征是：它的化学结构通式为
其中X1：-NH-(CH2)2-NH-，
-NH-(CH2)3-NH-，
-NH-，
-S-CH2-CH2-NH-；
X2：-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-，
-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-，
-C(＝O)-CH＝CH-C(＝O)-；
Y：可生物降解疏水性聚合物，包括均聚物聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯或丙交酯/乙交酯共聚物、丙交酯/己内酯共聚物、乙交酯/己内酯共聚物，分子量0-20000；
Z：聚乙二醇单甲醚mPEG，分子量500-20000
p：与环糊精相连的聚合物链数，1-7；
通过以下步骤制备获得：
(1)β-环糊精的C-6位羟基经活化后，得到相应的氨基化β-环糊精；
(2)采用开环聚合方法，以辛酸亚锡作为催化剂，Z为引发剂，合成含端羟基的Y-Z聚合物；
(3)Y-Z聚合物的端羟基经酸酐活化转化为端羧基；
(4)含端羧基的Y-Z聚合物链与氨基化β-环糊精在偶联剂作用下偶联，得到最终可生物降解两亲性环糊精聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种两亲性环糊精聚合物，其特征是制备步骤(3)中所用酸酐选用琥珀酸酐、马来酸酐或环戊二酸酐。
3.根据权利要求1所述的一种两亲性环糊精聚合物，其特征是制备步骤(4)中所用偶联剂选用二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
4.权利要求1所述的一种两亲性环糊精聚合物作为药物载体在提高疏水药物装载性能中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100623558A CN101284885B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100623558A CN101284885B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101284885A CN101284885A (zh) | 2008-10-15 |
| CN101284885B true CN101284885B (zh) | 2011-05-25 |
Family
ID=40057310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100623558A Active CN101284885B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101284885B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311512B (zh) * | 2010-07-09 | 2013-04-03 | 国家纳米科学中心 | 环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法 |
| CN102321250B (zh) * | 2011-07-26 | 2013-01-02 | 浙江大学 | 一种温敏两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 |
| CN102580105A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-07-18 | 四川大学 | 聚合物纳米凝胶药物载体及其制备方法 |
| CN103396521B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-08-19 | 广东药学院 | 两亲性β-环糊精星型聚合物的合成及其胶束化应用 |
| CN105017445B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-06-20 | 华南理工大学 | 基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料 |
| CN105997941B (zh) * | 2016-05-14 | 2020-01-14 | 北京师范大学 | 一种两亲性胶束纳米囊及其制备方法和应用 |
| JP7161657B2 (ja) * | 2018-03-15 | 2022-10-27 | 古河電気工業株式会社 | 新規の高分子化合物 |
| CN110898232A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-03-24 | 西北农林科技大学 | 基于烷氨基环糊精的功能性载体在包载阿魏酸中的应用 |
| CN115531438B (zh) * | 2022-09-26 | 2024-03-12 | 岭南中药饮片有限公司 | 一种补骨脂配方颗粒及其制备方法 |
-
2008
- 2008-05-09 CN CN2008100623558A patent/CN101284885B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101284885A (zh) | 2008-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101284885B (zh) | 一种两亲性环糊精聚合物及制备方法和用途 | |
| CN1322016C (zh) | 环糊精接枝的生物相容两亲聚合物及其制备方法和应用 | |
| KR0180334B1 (ko) | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 | |
| CN101787119A (zh) | 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束 | |
| ES2333087B2 (es) | Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. | |
| FR2741628A1 (fr) | Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs | |
| CN1961962B (zh) | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法 | |
| CN102406946B (zh) | 高分子阿霉素键合药及其制备方法 | |
| Namazi et al. | Investigation diffusion mechanism of β-lactam conjugated telechelic polymers of PEG and β-cyclodextrin as the new nanosized drug carrier devices | |
| CN105131182B (zh) | 普朗尼克‑聚(β‑氨基酯)聚合物及其合成和应用方法 | |
| CN102600063A (zh) | 一种高载药量姜黄素胶束的制备方法 | |
| CN102863627A (zh) | 顺铂配合物及其制备方法 | |
| CN101543632B (zh) | 一种结构精确的两亲性聚合物为载体的抗肿瘤前药及合成方法 | |
| CN101766819A (zh) | 肝素复合物及其制备方法与应用 | |
| JP4262090B2 (ja) | 自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法 | |
| CN107308112A (zh) | 一种改性黄原胶纳米胶束的制备方法 | |
| CN101721710B (zh) | 胆固醇基-羧甲基可德兰多糖纳米粒子及制备方法 | |
| CN109134870B (zh) | 一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用 | |
| CN103159959A (zh) | 一种m-plga-tpgs星型两亲性共聚物及其制备方法与应用 | |
| CN108395543B (zh) | 一种改性聚轮烷、基于聚轮烷的载药胶束及其制备方法与应用 | |
| CN100389140C (zh) | 由聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体的方法 | |
| CN108456298A (zh) | 一种可溶性不对称酞菁修饰的两亲性聚合物及合成方法 | |
| CN108676156B (zh) | 一种还原响应型abc型嵌段聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN102127231B (zh) | 一种葡聚糖/聚己内酯两亲嵌段聚合物及其制法和用途 | |
| CN101195031B (zh) | 葡萄糖酸改性壳聚糖亲核no供体及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |