JP4262090B2 - 自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、また、上記抗癌剤−キトサン複合体の製造方法を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体を提供する。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法は、次の工程:
1)疎水性抗癌剤と、酸性条件にて分解されることにより特徴づけられる連結体とを結合する工程;及び
2)抗癌剤と連結体との複合体を親水性キトサンと結合させる工程、を含む。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、抗癌剤を直接キトサンに結合させる方法と、連結体を使用して抗癌剤をキトサンと結合させる方法で製造できるが、後者の方が好ましい。
しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内において、修正や改善がなされることは当業者によって理解されるであろう。
<1−1>シス−アコニチル(cis−aconityl)アドリアマイシンの製造
シス−アコニチルアドリアマイシンを製造するために、本発明の発明者らは、13.46mgのシス−アコニット酸無水物(化学式1)を0.5mlのジオキサンに溶解させ、次いで、10mgのアドリアマイシン(化学式2)を350μlのピリジンに溶解させた。その後、本発明の発明者らはアドリアマイシン溶液にシス−アコニチル溶液を添加して4℃で24時間反応させた。
グリコールキトサンを10mlの水に1重量%の濃度となるように溶解し、次いで、10mlのメタノールを加えた。1mlのDMFに3mgのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン溶液中に徐々に装填した。7mlの1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDC)と5mgのN−ヒドロスクシンイミド(N−hydrosuccinimide)(NHS)を1mlのメタノールに溶解し、反応混合物に加えた後、室温で24時間撹拌した。該反応混合物を2日間透析して、未反応シス−アコニチルアドリアマイシンを除去した後、凍結乾燥して本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を得た(図1及び図2)。前記反応過程を以下の反応式2に示した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、1mlのDMFに2mgのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、4.6mgのEDCと3.3mgのNHSを1mlのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、1mlのDMFに1mgのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、2.3mgのEDCと1.7mgのNHSを1mlのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、1mlのDMFに4mgのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、9.3mgのEDCと6.7mgのNHSを1mlのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、1mlのDMFに5mgのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、11.7mgのEDCと8.3mgのNHSを1mlのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを6時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを12時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを18時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを48時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記<1−2>と同じ方法を実施した。
アドリアマイシンを自身の内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、本発明の発明者らは、アドリアマイシン1mgを1mlのクロロホルム溶液に溶解した後、そこにトリエチルアミンを加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体5mgを水10mlに溶解し、該溶液に前記アドリアマイシン溶液を徐々に装填して、24時間撹拌した。この時、加えたクロロホルムが蒸発するように撹拌している容器の蓋を開けて空気と接触させた。24時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に浸透せずに残っているアドリアマイシンを除去するために、分画分子量(MWCO:molecular weight cut−off)が1000のフィルターで、全ての溶液を限外ろ過した。フィルター上に回収された物質を再び必要量の水に溶解した後、凍結乾燥し、アドリアマイシンを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した(表1)。表1において、装填効果は、アドリアマイシン−キトサン複合体内に実際に装填されたアドリアマイシンの量を%にて示したものである。
本発明の発明者らは、アドリアマイシン1mgを1mlのクロロホルム溶液に溶解した。そして、アドリアマイシンを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例10と同じ方法を実施した(表1)。
タキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、タキソール1mgを1mlのDMFに溶解した。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体5mgを水10mlに溶解して、この溶液に前記タキソール溶液を徐々に装填して24時間撹拌した。24時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に透過せずに残っているタキソールを除去するために、分画分子量が3500の膜ですべての溶液を2日間透析した。透析後、溶液を凍結乾燥してタキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した。
本発明の発明者らは、タキソール2mgを1mlのDMFに溶解した。次いで、タキソールを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例12と同じ方法を実施した。
本発明の発明者らは、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体からの、pHに基づくアドリアマイシンの放出レベルを観察した。詳細には、アドリアマイシン−キトサン複合体を濃度が2mg/mlに達するまで水に分散させ、セルロース透析膜(分画分子量:12,000乃至14,000)に500μlのアドリアマイシン−キトサン複合体溶液を封入した。得られた溶液をpH4及びpH7の水にてそれぞれ浸漬した後、37℃で150rpmの速度で撹拌しながらタイムテーブルに従って、放出液を採集し、分光光度計にて放出されたアドリアマイシンの量を測定した。
Claims (16)
- アドリアマイシンと、親水性キトサンと、前記アドリアマイシンを前記親水性キトサンに連結する連結体であって酸性条件にて選択的に分解される連結体と、を含み、水性媒体中にて自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記アドリアマイシンの含量が1乃至70重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記親水性キトサンがグリコールキトサンであることを特徴とする、請求項1に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記キトサンの平均分子量が10 3 乃至10 6 であることを特徴とする、請求項1に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記連結体が、シス-アコニット酸無水物、ベンゾイルヒドラゾン、グルタル酸無水物、無水コハク酸及びオリゴペプチドで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体の直径が10乃至800nmであることを特徴とする、請求項1に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体の内部に前記疎水性抗癌剤がさらに含まれることを特徴とする、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体内部に含まれる疎水性抗癌剤が、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−C、ダウノマイシン及び5−フルオロウラシルで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 1)アドリアマイシンと、酸性条件にて分解される特性を有する連結体と、を結合させる工程と、
2)前記アドリアマイシンと連結体との複合体を親水性キトサンに結合させる工程とからなる、抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。 - 前記アドリアマイシンの含量が1乃至70重量%であることを特徴とする、請求項9に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記親水性キトサンがグリコールキトサンであることを特徴とする、請求項9に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記キトサンの平均分子量が10 3 乃至10 6 であることを特徴とする、請求項9に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記連結体が、シス−アコニット酸無水物、ベンゾイルヒドラゾン、グルタル酸無水物、無水コハク酸及びオリゴペプチドで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体の直径が10乃至800nmであることを特徴とする、請求項9に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体の内部に疎水性抗癌剤を装填する工程を更に含む、請求項9乃至14のいずれか1項に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体内部に含まれる疎水性抗癌剤が、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−C、ダウノマイシン及び5−フルオロウラシルで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
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