JP2005501103A - 自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は疎水性抗癌剤と親水性キトサンから構成される、水性媒体中にて自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、標的となる腫瘍組織に対して選択的に作用するのみならず、薬物を長時間にわたり持続的に放出する。また、抗癌剤−キトサン複合体は、自己凝集体の内部に抗癌剤を添加することにより、通常は化学的結合に制限されている薬物の含有量を増加することができる。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、癌化学療法に有用に使用できる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己凝集体（ｓｅｌｆ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は疎水性抗癌剤と親水性キトサンとから構成される、水性媒体中にて自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌化学療法は、絨毛癌がメトトレキサートを使用することにより完治されたことから進歩し始めた。今日、約５０種の抗癌剤が使用されていて、特に絨毛癌、白血病、ウィルムス（Ｗｉｌｍｓ）腫瘍、ユーウィング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫、菌状息肉腫、睾丸癌等は、これらの抗癌剤投与により良好に治療されてきた。
【０００３】
最近、癌発生及び腫瘍細胞の特性に関する知識が多く知られるようになり、それにつれて新しい抗癌剤開発に関する研究が多く進められてきた。大部分の抗癌剤は腫瘍細胞の核酸合成を抑制するか、または核酸に直接結合してその機能を損傷させることによって抗癌効果を現わしている。しかし、これら抗癌剤は、腫瘍細胞だけではなく正常細胞にも影響を及ぼすため、骨髄抑制、胃腸管系障害、脱毛等の深刻な副作用が現れる。
【０００４】
抗癌剤使用の最も大きな問題点は、腫瘍細胞にのみ選択的に作用しないことである。即ち、抗癌剤は迅速な分裂や増殖を示す全ての細胞(骨髄細胞、胃腸管上皮細胞、毛包細胞等)に作用するため、骨髄抑制、胃腸管系障害、脱毛等の副作用がほとんどの癌患者で発生することにある。にもかかわらず、抗癌剤は、正常細胞に比べて腫瘍細胞がより敏感に反応し、それにより該腫瘍細胞が正常細胞に比べて多く破壊され、また、正常細胞は腫瘍細胞より再生能力が速いことから、癌に対する治療効果を有する。一方、これらの抗癌剤は、抗癌効果以外に抗免疫効果をも有する。したがって、このような抗癌剤は、臓器移植手術後の拒否反応を取り除く目的で、臓器移植手術が必要な患者に提供されている。しかし、このような薬物は免疫性を低下させるため、癌患者では感染の危険を考慮しなければならない。
【０００５】
約５０の抗癌剤が、現在広く使用されている。これらの薬物は、作用機序及び成分によって分類されている。この中で、アドリアマイシン（一般的にはドキソルビシンと称されている）は、悪性リンパ腫、急性骨髄性白血病、軟組織骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、気管支癌、膀胱癌、消化器系の癌等の治療に対して優れた効果を有することが知られている。しかし、高い抗癌効果にもかかわらず、骨髄抑制、心臓と腎臓の機能減退及び血液が血管から組織へ流出する等の深刻な副作用をも現わす（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８１年、第３０５巻、１３９頁）。
【０００６】
癌に対する化学療法は、抗癌剤の毒性副作用のため非常に制限されている。既に説明したように、このような副作用は、化学療法に使用される抗癌剤が腫瘍細胞に対する有効的な選択性に欠けることに起因する。正常細胞に対する抗癌剤の毒性副作用を抑制し、かつ悪性細胞に対する効果を向上させるために多くの研究が進められてきた。好ましい方法は、ミセルまたはマイクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を抗癌剤のキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）に使用して、抗癌剤を高分子キャリアと結合させることである。
【０００７】
抗癌剤のキャリアとしてのミセルまたはマイクロスフェアは、癌治療における副作用を低減するために使用されてきた。ミセルまたはマイクロスフェア内部に抗癌剤を物理的に装填することにより、薬物の放出速度は、該薬物キャリアの物理化学的に特性に依存して制御され得る。抗癌剤が単独で投与された場合、短い時間に多量の抗癌剤が作用して副作用が発生する。ミセルまたはマイクロスフェアに封入された状態にて抗癌剤が徐々に放出されるように誘導することによって副作用を減少させることが可能となる。（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８３年、第１５巻、第１８４４頁）。
【０００８】
抗癌剤を生分解性の高分子キャリアと化学的に結合させることは、癌治療に対する別の有望な方法である。既に述べたように、現行の癌化学療法に使用されている抗癌剤が腫瘍細胞に対する効果的な選択性に欠けるという事実により副作用が生じている。したがって、正常細胞に対する抗癌剤の副作用を減らすとともに腫瘍細胞に対する有効性を向上させるための有望な試みの一つとして、抗癌剤を高分子キャリアに結合させる研究が進められてきた。この方法の期待される長所は、高分子キャリアの性質による薬物の好ましい組織分布、血漿内での薬物の半減期の延長及び薬物とキャリアとの間の化学的結合特性を調節することによって高分子キャリアからの制御された薬物放出にある。
【０００９】
天然に由来する高分子及び合成高分子を含む数種の高分子が抗癌剤のキャリアとして研究されてきた。天然由来の高分子では、免疫グロブリンが多くの種類の腫瘍細胞に対する高い特異性と多様に応用できる点から薬物キャリアとして最も広く使用されてきた。しかしながら、高分子キャリアとしての免疫グロブリンの利用は、その化学的及び物理的特性により制限を受ける。例えば、抗癌剤による免疫グロブリンの修飾は、該薬物の疎水性に起因して生理学的な状態にて時々沈殿が生じる場合がある。さらに修飾過程は免疫グロブリンの変性を防止するために穏和な条件下で制限的に行なわれる。
【００１０】
最近では、薬物の高分子キャリアは、今日、入手可能な多くの種類の合成高分子を用いて設計可能であり、また、薬物を合成高分子キャリアに導入するに際しても種々の有機反応が使用され得る。このような観点から数種の合成高分子が研究されてきている。その例として、ポリ（Ｎ−２−(ヒドロキシプロピル)メタアクリルアミド)、ポリ(ジビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)、ポリ(スチレン−コ−無水マレイン酸)、デキストラン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ（Ｌ−グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)及びポリ（Ｌ−リジン)等がある。
【００１１】
抗癌剤−高分子複合体は、腫瘍組織の病態生理学的な特性に基づいて癌を治療する可能性を与えることができる。腫瘍組織では、該腫瘍組織の分化及び増殖に対してより多くの養分供給をうけるために、正常組織と比較してより多くの血管が形成されることが知られている。腫瘍におけるこれらの血管は、高分子キャリアがその内部を容易に貫通することができるたけの大きな開口部を備えた不完全な構造を有していると考えられる。また、癌組織を包囲するリンパ管からの排出は、正常組織からのそれと比較して制限を受けるものであると考えられる。したがって、高分子は、腫瘍組織に容易に浸透するが、腫瘍組織から殆ど排出されない。このような腫瘍組織において示される特徴的な現象をＥＰＲ（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果と称している（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、２０００年、第６５巻、第２７１頁）。このような抗癌剤−高分子複合体を使用する治療の一つとして、Ｎ−(ハイグロキシプロピル（ｈｙｇｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）)メタアクリルアミド)（ＨＰＭＡ）−抗癌剤複合体を用いる試みが第２相臨床治験下にある（米国特許第５，０３７，８８３号（１９９１年））。
【００１２】
自己凝集体を形成する抗癌剤−高分子複合体は、高分子と結合していない分子の小さい薬物に比べて大きな直径を有することが期待される。理想的な直径を有する高分子薬物は、毛細血管で塞栓を形成することなく血管を循環し、腎臓で排出されることを防止し、かつ血管を通して標的細胞に浸透が可能である。そして、このような自己凝集体の形態は結合された薬物が高分子にて隠されることにより、血漿での酵素の攻撃から結合された薬物を保護することが期待される。
【００１３】
キトサンの前駆体であるキチンは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを反復単位とし、かつ無脊椎の甲殻類を含む昆虫類の外皮及び菌類の細胞壁等に一般的に存在する（１→４）−β−グリコシド結合からなる天然高分子である。キトサンは、キチンを高濃度のアルカリで処理することによって、Ｎ−脱アセチル化して製造される塩基性多糖類である。キトサンは、細胞吸着能、生体適合性、生分解性及び可塑性等において他の合成高分子に比べて優れていることが知られている。
【００１４】
以上のことを鑑みて、本発明の発明者らは、自己凝集体を形成するとともに抗癌剤を物理的に装填することが可能な新規な抗癌剤−キトサン複合体を合成した。本発明は、抗癌剤−キトサン複合体薬物を徐々にしかも連続的に放出することを確認することにより達成された。しかも、薬物放出パターンは複合体中の薬物含量を変更することにより制御可能であり、それにより腫瘍組織に対する高い選択効果を生ずることが明らかにされた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、薬物を長時間にわたり持続的に放出して、腫瘍組織に対する特異性を高め、かつ抗癌剤含有量を増やすことによって、癌化学療法に有用に使用できる自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体を提供する。
本発明は、また、上記抗癌剤−キトサン複合体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は標的となる腫瘍組織に対して選択的に作用するのみならず、長時間にわたり薬物を放出し続けるものである。加えて、抗癌剤−キトサン複合体は疎水性抗癌剤の物理的な装填のための薬物キャリアとして使用され得る。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は癌化学療法に効果的に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の好ましい実施形態の適用は、以下に示す図面を参照して最良に理解される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において分子量が１０３乃至１０６のすべての種類のキトサンが抗癌剤のキャリアとして使用され、高い生分解能及び生体適合性を備えた水溶性キトサンが好ましい。特にグリコール基の導入により可溶性が増大したグリコールキトサンがより好ましい。そして、本発明の抗癌剤−キトサン複合体に対して、ほとんどの疎水性抗癌剤が使用可能であり、特に、アドリアマイシンが好ましい。本発明の抗癌剤−キトサン複合体の大きさは、１ｎｍ乃至２，０００ｎｍであることが好ましい。特に、１０ｎｍ乃至８０ｎｍであることがさらに好ましい。
【００２０】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、酸性条件にて分解される連結体（ｌｉｎｋｅｒ）を含むことができる。連結体としては、シス−アコニット酸無水物（ｃｉｓ−ａｃｏｎｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、グルタル酸無水物、無水コハク酸、オリゴペプチド及びベンゾイルヒドラゾンが使用でき、特にｐＨに対する感受性の高いシス−アコニット酸無水物が好ましい（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９８１年、第１０２巻、第１０４８頁）。
【００２１】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、抗癌剤の疎水性とキトサンの親水性による複合体の両親媒性によって、水性媒体中にてミセルと類似した球形の自己凝集体を形成する。
【００２２】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の大きさは、含有される抗癌剤の量によって変化し、含まれる抗癌剤の可能な量は１乃至７０重量％である。
【００２３】
本発明の発明者らは、抗癌剤キャリアとして前記抗癌剤−キトサン複合体を使用して抗癌剤を内部に強制的に含むようにした。本発明の好ましい実施形態において、すべての種類の疎水性抗癌剤が抗癌剤として使用できる。特に、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−Ｃ、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシル等がより好ましい。抗癌剤を内部に含む抗癌剤−キトサン複合体の直径は、１ｎｍ乃至２，０００ｎｍであることが好ましく、１０ｎｍ乃至８００ｎｍの範囲がさらに好ましい。
【００２４】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の内部は、疎水性抗癌剤からなり、特に該抗癌剤の一部親水性部分はキトサンと結合しているため、該複合体の内部は疎水性が非常に強くなっている。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は該複合体の内部に疎水性抗癌剤を装填するための容易な方法を提供し、装填されるべき薬物含有量を増大することができる。また、抗癌剤−キトサン複合体を構成する抗癌剤と、該複合体内部に挿入されるべき抗癌剤の両者に対して同じ抗癌剤を使用することもできる。また、種々の異なる抗癌剤を、抗癌剤−キトサン複合体内部に、全て一緒に挿入することもできる。このように抗癌剤−キトサン複合体を構成する物質と内部に挿入される抗癌剤との性質が類似しているため、該複合体は他のキャリアと比較してもキャリアとしての優れた効果を備えている。
【００２５】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、低分子量の抗癌剤と比較して、ＥＰＲ効果を備えることにより腫瘍組織に対する高い選択性を有し、それにより、より多くの量を腫瘍組織に蓄積することができ、標的細胞に対して効果的に作用する。複合体はまた、主鎖である親水性キトサンと結合された疎水性抗癌剤により水性媒体中にてミセルと類似した球形の自己凝集体を形成する。一般的にミセルは、水性媒体中に疎水基と親水基を兼ね備えた分子により形成された球形の凝集体である。この時、親水基は形成された凝集体の外部に、疎水基は内側に集まるようになる（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、１９９６年、第２１巻、第１０７頁）。この凝集体は、種々の疎水性抗癌剤のキャリアとして広く使用されている。このような自己凝集体を形成する両親媒性高分子を利用した薬物送達システムは、標的細胞に対する高い選択性を示すとともに正常細胞への毒性を顕著に低減した。さらに、このシステムは、薬物を十分長い時間保持することを可能にするとともに、該薬物を徐々に、かつ連続的に放出するので、癌等の深刻な疾患治療に効果的に使用できる。
【００２６】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、腫瘍組織に対する高い選択性、ミセルの種々の長所及び持続的な薬物放出の能力を備えた抗癌剤キャリアである。したがって、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、強い抗癌効果を有する抗癌剤として効果的に使用できる。
【００２７】
本発明はまた、上記抗癌剤−キトサン複合体の製造方法を提供する。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法は、次の工程：
１）疎水性抗癌剤と、酸性条件にて分解されることにより特徴づけられる連結体とを結合する工程；及び
２）抗癌剤と連結体との複合体を親水性キトサンと結合させる工程、を含む。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、疎水性抗癌剤としてアドリアマイシンが使用される。連結体としては、シス−アコニット酸無水物、グルタル酸無水物、無水コハク酸、オリゴペプチド及びベンゾイルヒドラゾンが使用でき、特に、ｐＨに対する感受性の高いシス−アコニット酸無水物が好ましい（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９８１年、第１０２巻、第１０４８頁）。
【００２９】
抗癌剤とキトサンの結合のために使用されるシス−アコニット酸無水物は、酸性のｐＨ条件にて切断され、かつ抗癌剤を放出する連結体である。腫瘍組織は正常組織に比べて低いｐＨを示す。したがって、このようなｐＨに感受性の高いシス−アコニット酸無水物は抗癌剤の腫瘍組織への選択性を向上させるとともに、既存の抗癌剤における最大の問題点であった正常組織への毒性の問題を緩和することができる。
【００３０】
親水性キトサンとしては、グリコール基が導入されたグリコールキトサンが好ましい。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、抗癌剤を直接キトサンに結合させる方法と、連結体を使用して抗癌剤をキトサンと結合させる方法で製造できるが、後者の方が好ましい。
【００３１】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体内部に抗癌剤を装填する工程を含む。
【００３２】
抗癌剤−キトサン複合体内部に装填されるべき抗癌剤の例としては、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−Ｃ、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシル等があげられる。化学結合による装填は（抗癌剤−キトサン複合体の全量に基づいて）１０％に制限されるのに対し、物理的な装填により、抗癌剤の装填量は６０％まで上げることができ、化学結合の制限に対して抗癌剤含量を増大させることが可能となる。
【００３３】
本発明の実用的、かつ現在のところ好ましい実施形態を、下記の実施例により例示する。
しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内において、修正や改善がなされることは当業者によって理解されるであろう。
【実施例１】
【００３４】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
＜１−１＞シス−アコニチル（ｃｉｓ−ａｃｏｎｉｔｙｌ）アドリアマイシンの製造
シス−アコニチルアドリアマイシンを製造するために、本発明の発明者らは、１３．４６ｍｇのシス−アコニット酸無水物（化学式１）を０．５ｍｌのジオキサンに溶解させ、次いで、１０ｍｇのアドリアマイシン（化学式２）を３５０μｌのピリジンに溶解させた。その後、本発明の発明者らはアドリアマイシン溶液にシス−アコニチル溶液を添加して４℃で２４時間反応させた。
【００３５】
【化１】
【００３６】
【化２】
【００３７】
上記反応混合物を５ｍｌのクロロホルムと５％ＮａＨＣＯ３との水溶液に分散させて強く撹拌した。その後、下層部のクロロホルム層を除去し、残った溶液を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を蒸発させてシス−アコニチルアドリアマイシンの調製物を得た。反応過程を反応式１に示した。
【００３８】
【化３】
【００３９】
＜１−２＞キトサン複合体の製造
グリコールキトサンを１０ｍｌの水に１重量％の濃度となるように溶解し、次いで、１０ｍｌのメタノールを加えた。１ｍｌのＤＭＦに３ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン溶液中に徐々に装填した。７ｍｌの１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）と５ｍｇのＮ−ヒドロスクシンイミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（ＮＨＳ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、反応混合物に加えた後、室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を２日間透析して、未反応シス−アコニチルアドリアマイシンを除去した後、凍結乾燥して本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を得た(図１及び図２)。前記反応過程を以下の反応式２に示した。
【００４０】
【化４】
【実施例２】
【００４１】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに２ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、４．６ｍｇのＥＤＣと３．３ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例３】
【００４２】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造３
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに１ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、２．３ｍｇのＥＤＣと１．７ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例４】
【００４３】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造４
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに４ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、９．３ｍｇのＥＤＣと６．７ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例５】
【００４４】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造５
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに５ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、１１．７ｍｇのＥＤＣと８．３ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【００４５】
上記の実施例１乃至５に示すように、アドリアマイシン−キトサン複合体に含まれるアドリアマイシンの含量は、シス−アコニチルアドリアマイシンの量に依存する。
【実施例６】
【００４６】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造６
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを６時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例７】
【００４７】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造７
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを１２時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例８】
【００４８】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造８
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを１８時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例９】
【００４９】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造９
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを４８時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【００５０】
上記実施例６乃至９に示すように、アドリアマイシン−キトサン複合体に含まれるアドリアマイシンの含量は、シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンとの反応時間に依存する。
【実施例１０】
【００５１】
アドリアマイシンをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
アドリアマイシンを自身の内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、本発明の発明者らは、アドリアマイシン１ｍｇを１ｍｌのクロロホルム溶液に溶解した後、そこにトリエチルアミンを加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体５ｍｇを水１０ｍｌに溶解し、該溶液に前記アドリアマイシン溶液を徐々に装填して、２４時間撹拌した。この時、加えたクロロホルムが蒸発するように撹拌している容器の蓋を開けて空気と接触させた。２４時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に浸透せずに残っているアドリアマイシンを除去するために、分画分子量（ＭＷＣＯ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｕｔ−ｏｆｆ）が１０００のフィルターで、全ての溶液を限外ろ過した。フィルター上に回収された物質を再び必要量の水に溶解した後、凍結乾燥し、アドリアマイシンを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した（表１）。表１において、装填効果は、アドリアマイシン−キトサン複合体内に実際に装填されたアドリアマイシンの量を％にて示したものである。
【００５２】
【表１】
【実施例１１】
【００５３】
アドリアマイシンをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
本発明の発明者らは、アドリアマイシン１ｍｇを１ｍｌのクロロホルム溶液に溶解した。そして、アドリアマイシンを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例１０と同じ方法を実施した（表１）。
【実施例１２】
【００５４】
タキソールをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
タキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、タキソール１ｍｇを１ｍｌのＤＭＦに溶解した。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体５ｍｇを水１０ｍｌに溶解して、この溶液に前記タキソール溶液を徐々に装填して２４時間撹拌した。２４時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に透過せずに残っているタキソールを除去するために、分画分子量が３５００の膜ですべての溶液を２日間透析した。透析後、溶液を凍結乾燥してタキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した。
【実施例１３】
【００５５】
タキソールをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
本発明の発明者らは、タキソール２ｍｇを１ｍｌのＤＭＦに溶解した。次いで、タキソールを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例１２と同じ方法を実施した。
【００５６】
実験例１：ｐＨに基づく、アドリアマイシン−キトサン複合体から放出されるアドリアマイシンの測定
本発明の発明者らは、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体からの、ｐＨに基づくアドリアマイシンの放出レベルを観察した。詳細には、アドリアマイシン−キトサン複合体を濃度が２ｍｇ／ｍｌに達するまで水に分散させ、セルロース透析膜（分画分子量：１２，０００乃至１４，０００）に５００μｌのアドリアマイシン−キトサン複合体溶液を封入した。得られた溶液をｐＨ４及びｐＨ７の水にてそれぞれ浸漬した後、３７℃で１５０ｒｐｍの速度で撹拌しながらタイムテーブルに従って、放出液を採集し、分光光度計にて放出されたアドリアマイシンの量を測定した。
【００５７】
その結果、図３に示すように、ｐＨ４及びｐＨ７のいずれの場合においても、時間の経過に伴って放出されるアドリアマイシンの量が徐々に増加した。しかし、ｐＨ４の水溶液に浸漬した場合、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体は、かなり多くのアドリアマイシンを放出したことから、アドリアマイシン−キトサン複合体は、一般的に酸性条件を示す腫瘍成長領域へ適切にアドリアマイシンを放出することにより、癌の治療に効果的に使用できることが示唆される。
【００５８】
前記詳細な説明に開示された概念及び特定の実施形態は、本発明と同様な目的を実施するにあたり、他の実施形態を改変又は設計するための基礎として容易に利用され得ることを当業者は理解するであろう。また、そのような同等な実施形態は、添付した請求の範囲に記載されているように、本発明の精神及び範囲を逸脱するものではないことを当業者は理解するであろう。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
以上に述べたように、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、自己凝集体を形成することにより薬物放出時間を延長し、腫瘍組織に対する選択性を高められ、かつ、自己凝集体の内部に物理的に抗癌剤を添加することにより薬物含有量を増大する。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は癌化学療法に有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】光散乱（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で測定した、水性媒体中における本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体の平均粒子径及び粒度分布を示すグラフである。
【図２】本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体の一組の透過型電子顕微鏡写真であり、Ａは、５×１０４の倍率（バーの長さ：２００ｎｍ）、Ｂは１×１０６の倍率（バーの長さ：５０ｎｍ）のものである。
【図３】本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体からの、ｐＨに基づく、アドリアマイシンの異なる放出レベルを示すグラフであり、○はｐＨ４の場合、●はｐＨ７の場合である。
【０００１】
本発明は、自己凝集体（ｓｅｌｆ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は疎水性抗癌剤と親水性キトサンとから構成される、水性媒体中にて自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌化学療法は、絨毛癌がメトトレキサートを使用することにより完治されたことから進歩し始めた。今日、約５０種の抗癌剤が使用されていて、特に絨毛癌、白血病、ウィルムス（Ｗｉｌｍｓ）腫瘍、ユーウィング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫、菌状息肉腫、睾丸癌等は、これらの抗癌剤投与により良好に治療されてきた。
【０００３】
最近、癌発生及び腫瘍細胞の特性に関する知識が多く知られるようになり、それにつれて新しい抗癌剤開発に関する研究が多く進められてきた。大部分の抗癌剤は腫瘍細胞の核酸合成を抑制するか、または核酸に直接結合してその機能を損傷させることによって抗癌効果を現わしている。しかし、これら抗癌剤は、腫瘍細胞だけではなく正常細胞にも影響を及ぼすため、骨髄抑制、胃腸管系障害、脱毛等の深刻な副作用が現れる。
【０００４】
抗癌剤使用の最も大きな問題点は、腫瘍細胞にのみ選択的に作用しないことである。即ち、抗癌剤は迅速な分裂や増殖を示す全ての細胞(骨髄細胞、胃腸管上皮細胞、毛包細胞等)に作用するため、骨髄抑制、胃腸管系障害、脱毛等の副作用がほとんどの癌患者で発生することにある。にもかかわらず、抗癌剤は、正常細胞に比べて腫瘍細胞がより敏感に反応し、それにより該腫瘍細胞が正常細胞に比べて多く破壊され、また、正常細胞は腫瘍細胞より再生能力が速いことから、癌に対する治療効果を有する。一方、これらの抗癌剤は、抗癌効果以外に抗免疫効果をも有する。したがって、このような抗癌剤は、臓器移植手術後の拒否反応を取り除く目的で、臓器移植手術が必要な患者に提供されている。しかし、このような薬物は免疫性を低下させるため、癌患者では感染の危険を考慮しなければならない。
【０００５】
約５０の抗癌剤が、現在広く使用されている。これらの薬物は、作用機序及び成分によって分類されている。この中で、アドリアマイシン（一般的にはドキソルビシンと称されている）は、悪性リンパ腫、急性骨髄性白血病、軟組織骨肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、気管支癌、膀胱癌、消化器系の癌等の治療に対して優れた効果を有することが知られている。しかし、高い抗癌効果にもかかわらず、骨髄抑制、心臓と腎臓の機能減退及び血液が血管から組織へ流出する等の深刻な副作用をも現わす（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８１年、第３０５巻、１３９頁）。
【０００６】
癌に対する化学療法は、抗癌剤の毒性副作用のため非常に制限されている。既に説明したように、このような副作用は、化学療法に使用される抗癌剤が腫瘍細胞に対する有効的な選択性に欠けることに起因する。正常細胞に対する抗癌剤の毒性副作用を抑制し、かつ悪性細胞に対する効果を向上させるために多くの研究が進められてきた。好ましい方法は、ミセルまたはマイクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を抗癌剤のキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）に使用して、抗癌剤を高分子キャリアと結合させることである。
【０００７】
抗癌剤のキャリアとしてのミセルまたはマイクロスフェアは、癌治療における副作用を低減するために使用されてきた。ミセルまたはマイクロスフェア内部に抗癌剤を物理的に装填することにより、薬物の放出速度は、該薬物キャリアの物理化学的に特性に依存して制御され得る。抗癌剤が単独で投与された場合、短い時間に多量の抗癌剤が作用して副作用が発生する。ミセルまたはマイクロスフェアに封入された状態にて抗癌剤が徐々に放出されるように誘導することによって副作用を減少させることが可能となる。（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８３年、第１５巻、第１８４４頁）。
【０００８】
抗癌剤を生分解性の高分子キャリアと化学的に結合させることは、癌治療に対する別の有望な方法である。既に述べたように、現行の癌化学療法に使用されている抗癌剤が腫瘍細胞に対する効果的な選択性に欠けるという事実により副作用が生じている。したがって、正常細胞に対する抗癌剤の副作用を減らすとともに腫瘍細胞に対する有効性を向上させるための有望な試みの一つとして、抗癌剤を高分子キャリアに結合させる研究が進められてきた。この方法の期待される長所は、高分子キャリアの性質による薬物の好ましい組織分布、血漿内での薬物の半減期の延長及び薬物とキャリアとの間の化学的結合特性を調節することによって高分子キャリアからの制御された薬物放出にある。
【０００９】
天然に由来する高分子及び合成高分子を含む数種の高分子が抗癌剤のキャリアとして研究されてきた。天然由来の高分子では、免疫グロブリンが多くの種類の腫瘍細胞に対する高い特異性と多様に応用できる点から薬物キャリアとして最も広く使用されてきた。しかしながら、高分子キャリアとしての免疫グロブリンの利用は、その化学的及び物理的特性により制限を受ける。例えば、抗癌剤による免疫グロブリンの修飾は、該薬物の疎水性に起因して生理学的な状態にて時々沈殿が生じる場合がある。さらに修飾過程は免疫グロブリンの変性を防止するために穏和な条件下で制限的に行なわれる。
【００１０】
最近では、薬物の高分子キャリアは、今日、入手可能な多くの種類の合成高分子を用いて設計可能であり、また、薬物を合成高分子キャリアに導入するに際しても種々の有機反応が使用され得る。このような観点から数種の合成高分子が研究されてきている。その例として、ポリ（Ｎ−２−(ヒドロキシプロピル)メタアクリルアミド)、ポリ(ジビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)、ポリ(スチレン−コ−無水マレイン酸)、デキストラン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ（Ｌ−グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)及びポリ（Ｌ−リジン)等がある。
【００１１】
抗癌剤−高分子複合体は、腫瘍組織の病態生理学的な特性に基づいて癌を治療する可能性を与えることができる。腫瘍組織では、該腫瘍組織の分化及び増殖に対してより多くの養分供給をうけるために、正常組織と比較してより多くの血管が形成されることが知られている。腫瘍におけるこれらの血管は、高分子キャリアがその内部を容易に貫通することができるたけの大きな開口部を備えた不完全な構造を有していると考えられる。また、癌組織を包囲するリンパ管からの排出は、正常組織からのそれと比較して制限を受けるものであると考えられる。したがって、高分子は、腫瘍組織に容易に浸透するが、腫瘍組織から殆ど排出されない。このような腫瘍組織において示される特徴的な現象をＥＰＲ（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果と称している（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、２０００年、第６５巻、第２７１頁）。このような抗癌剤−高分子複合体を使用する治療の一つとして、Ｎ−(ハイグロキシプロピル（ｈｙｇｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）)メタアクリルアミド)（ＨＰＭＡ）−抗癌剤複合体を用いる試みが第２相臨床治験下にある（米国特許第５，０３７，８８３号（１９９１年））。
【００１２】
自己凝集体を形成する抗癌剤−高分子複合体は、高分子と結合していない分子の小さい薬物に比べて大きな直径を有することが期待される。理想的な直径を有する高分子薬物は、毛細血管で塞栓を形成することなく血管を循環し、腎臓で排出されることを防止し、かつ血管を通して標的細胞に浸透が可能である。そして、このような自己凝集体の形態は結合された薬物が高分子にて隠されることにより、血漿での酵素の攻撃から結合された薬物を保護することが期待される。
【００１３】
キトサンの前駆体であるキチンは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを反復単位とし、かつ無脊椎の甲殻類を含む昆虫類の外皮及び菌類の細胞壁等に一般的に存在する（１→４）−β−グリコシド結合からなる天然高分子である。キトサンは、キチンを高濃度のアルカリで処理することによって、Ｎ−脱アセチル化して製造される塩基性多糖類である。キトサンは、細胞吸着能、生体適合性、生分解性及び可塑性等において他の合成高分子に比べて優れていることが知られている。
【００１４】
以上のことを鑑みて、本発明の発明者らは、自己凝集体を形成するとともに抗癌剤を物理的に装填することが可能な新規な抗癌剤−キトサン複合体を合成した。本発明は、抗癌剤−キトサン複合体薬物を徐々にしかも連続的に放出することを確認することにより達成された。しかも、薬物放出パターンは複合体中の薬物含量を変更することにより制御可能であり、それにより腫瘍組織に対する高い選択効果を生ずることが明らかにされた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、薬物を長時間にわたり持続的に放出して、腫瘍組織に対する特異性を高め、かつ抗癌剤含有量を増やすことによって、癌化学療法に有用に使用できる自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体を提供する。
本発明は、また、上記抗癌剤−キトサン複合体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は標的となる腫瘍組織に対して選択的に作用するのみならず、長時間にわたり薬物を放出し続けるものである。加えて、抗癌剤−キトサン複合体は疎水性抗癌剤の物理的な装填のための薬物キャリアとして使用され得る。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は癌化学療法に効果的に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の好ましい実施形態の適用は、以下に示す図面を参照して最良に理解される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態において分子量が１０３乃至１０６のすべての種類のキトサンが抗癌剤のキャリアとして使用され、高い生分解能及び生体適合性を備えた水溶性キトサンが好ましい。特にグリコール基の導入により可溶性が増大したグリコールキトサンがより好ましい。そして、本発明の抗癌剤−キトサン複合体に対して、ほとんどの疎水性抗癌剤が使用可能であり、特に、アドリアマイシンが好ましい。本発明の抗癌剤−キトサン複合体の大きさは、１ｎｍ乃至２，０００ｎｍであることが好ましい。特に、１０ｎｍ乃至８０ｎｍであることがさらに好ましい。
【００２０】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、酸性条件にて分解される連結体（ｌｉｎｋｅｒ）を含むことができる。連結体としては、シス−アコニット酸無水物（ｃｉｓ−ａｃｏｎｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、グルタル酸無水物、無水コハク酸、オリゴペプチド及びベンゾイルヒドラゾンが使用でき、特にｐＨに対する感受性の高いシス−アコニット酸無水物が好ましい（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９８１年、第１０２巻、第１０４８頁）。
【００２１】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、抗癌剤の疎水性とキトサンの親水性による複合体の両親媒性によって、水性媒体中にてミセルと類似した球形の自己凝集体を形成する。
【００２２】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の大きさは、含有される抗癌剤の量によって変化し、含まれる抗癌剤の可能な量は１乃至７０重量％である。
【００２３】
本発明の発明者らは、抗癌剤キャリアとして前記抗癌剤−キトサン複合体を使用して抗癌剤を内部に強制的に含むようにした。本発明の好ましい実施形態において、すべての種類の疎水性抗癌剤が抗癌剤として使用できる。特に、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−Ｃ、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシル等がより好ましい。抗癌剤を内部に含む抗癌剤−キトサン複合体の直径は、１ｎｍ乃至２，０００ｎｍであることが好ましく、１０ｎｍ乃至８００ｎｍの範囲がさらに好ましい。
【００２４】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の内部は、疎水性抗癌剤からなり、特に該抗癌剤の一部親水性部分はキトサンと結合しているため、該複合体の内部は疎水性が非常に強くなっている。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は該複合体の内部に疎水性抗癌剤を装填するための容易な方法を提供し、装填されるべき薬物含有量を増大することができる。また、抗癌剤−キトサン複合体を構成する抗癌剤と、該複合体内部に挿入されるべき抗癌剤の両者に対して同じ抗癌剤を使用することもできる。また、種々の異なる抗癌剤を、抗癌剤−キトサン複合体内部に、全て一緒に挿入することもできる。このように抗癌剤−キトサン複合体を構成する物質と内部に挿入される抗癌剤との性質が類似しているため、該複合体は他のキャリアと比較してもキャリアとしての優れた効果を備えている。
【００２５】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、低分子量の抗癌剤と比較して、ＥＰＲ効果を備えることにより腫瘍組織に対する高い選択性を有し、それにより、より多くの量を腫瘍組織に蓄積することができ、標的細胞に対して効果的に作用する。複合体はまた、主鎖である親水性キトサンと結合された疎水性抗癌剤により水性媒体中にてミセルと類似した球形の自己凝集体を形成する。一般的にミセルは、水性媒体中に疎水基と親水基を兼ね備えた分子により形成された球形の凝集体である。この時、親水基は形成された凝集体の外部に、疎水基は内側に集まるようになる（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、１９９６年、第２１巻、第１０７頁）。この凝集体は、種々の疎水性抗癌剤のキャリアとして広く使用されている。このような自己凝集体を形成する両親媒性高分子を利用した薬物送達システムは、標的細胞に対する高い選択性を示すとともに正常細胞への毒性を顕著に低減した。さらに、このシステムは、薬物を十分長い時間保持することを可能にするとともに、該薬物を徐々に、かつ連続的に放出するので、癌等の深刻な疾患治療に効果的に使用できる。
【００２６】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、腫瘍組織に対する高い選択性、ミセルの種々の長所及び持続的な薬物放出の能力を備えた抗癌剤キャリアである。したがって、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、強い抗癌効果を有する抗癌剤として効果的に使用できる。
【００２７】
本発明はまた、上記抗癌剤−キトサン複合体の製造方法を提供する。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法は、次の工程：
１）疎水性抗癌剤と、酸性条件にて分解されることにより特徴づけられる連結体とを結合する工程；及び
２）抗癌剤と連結体との複合体を親水性キトサンと結合させる工程、を含む。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、疎水性抗癌剤としてアドリアマイシンが使用される。連結体としては、シス−アコニット酸無水物、グルタル酸無水物、無水コハク酸、オリゴペプチド及びベンゾイルヒドラゾンが使用でき、特に、ｐＨに対する感受性の高いシス−アコニット酸無水物が好ましい（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９８１年、第１０２巻、第１０４８頁）。
【００２９】
抗癌剤とキトサンの結合のために使用されるシス−アコニット酸無水物は、酸性のｐＨ条件にて切断され、かつ抗癌剤を放出する連結体である。腫瘍組織は正常組織に比べて低いｐＨを示す。したがって、このようなｐＨに感受性の高いシス−アコニット酸無水物は抗癌剤の腫瘍組織への選択性を向上させるとともに、既存の抗癌剤における最大の問題点であった正常組織への毒性の問題を緩和することができる。
【００３０】
親水性キトサンとしては、グリコール基が導入されたグリコールキトサンが好ましい。
本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、抗癌剤を直接キトサンに結合させる方法と、連結体を使用して抗癌剤をキトサンと結合させる方法で製造できるが、後者の方が好ましい。
【００３１】
本発明の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法は、自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体内部に抗癌剤を装填する工程を含む。
【００３２】
抗癌剤−キトサン複合体内部に装填されるべき抗癌剤の例としては、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン−Ｃ、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシル等があげられる。化学結合による装填は（抗癌剤−キトサン複合体の全量に基づいて）１０％に制限されるのに対し、物理的な装填により、抗癌剤の装填量は６０％まで上げることができ、化学結合の制限に対して抗癌剤含量を増大させることが可能となる。
【００３３】
本発明の実用的、かつ現在のところ好ましい実施形態を、下記の実施例により例示する。
しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範囲内において、修正や改善がなされることは当業者によって理解されるであろう。
【実施例１】
【００３４】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
＜１−１＞シス−アコニチル（ｃｉｓ−ａｃｏｎｉｔｙｌ）アドリアマイシンの製造
シス−アコニチルアドリアマイシンを製造するために、本発明の発明者らは、１３．４６ｍｇのシス−アコニット酸無水物（化学式１）を０．５ｍｌのジオキサンに溶解させ、次いで、１０ｍｇのアドリアマイシン（化学式２）を３５０μｌのピリジンに溶解させた。その後、本発明の発明者らはアドリアマイシン溶液にシス−アコニチル溶液を添加して４℃で２４時間反応させた。
【００３５】
【化１】
【化２】
上記反応混合物を５ｍｌのクロロホルムと５％ＮａＨＣＯ３との水溶液に分散させて強く撹拌した。その後、下層部のクロロホルム層を除去し、残った溶液を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を蒸発させてシス−アコニチルアドリアマイシンの調製物を得た。反応過程を反応式１に示した。
【００３８】
【化３】
＜１−２＞キトサン複合体の製造
グリコールキトサンを１０ｍｌの水に１重量％の濃度となるように溶解し、次いで、１０ｍｌのメタノールを加えた。１ｍｌのＤＭＦに３ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン溶液中に徐々に装填した。７ｍｌの１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）と５ｍｇのＮ−ヒドロスクシンイミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（ＮＨＳ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、反応混合物に加えた後、室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を２日間透析して、未反応シス−アコニチルアドリアマイシンを除去した後、凍結乾燥して本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を得た(図１及び図２)。前記反応過程を以下の反応式２に示した。
【００４０】
【化４】
【００４１】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに２ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、４．６ｍｇのＥＤＣと３．３ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例３】
【００４２】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造３
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに１ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、２．３ｍｇのＥＤＣと１．７ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例４】
【００４３】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造４
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに４ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、９．３ｍｇのＥＤＣと６．７ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例５】
【００４４】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造５
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンの反応過程で、１ｍｌのＤＭＦに５ｍｇのシス−アコニチルアドリアマイシンを溶解し、グリコールキトサン水溶液に徐々に装填した。その後、１１．７ｍｇのＥＤＣと８．３ｍｇのＮＨＳを１ｍｌのメタノールに溶解し、前記反応混合物に加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【００４５】
上記の実施例１乃至５に示すように、アドリアマイシン−キトサン複合体に含まれるアドリアマイシンの含量は、シス−アコニチルアドリアマイシンの量に依存する。
【実施例６】
【００４６】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造６
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを６時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例７】
【００４７】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造７
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを１２時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例８】
【００４８】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造８
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを１８時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【実施例９】
【００４９】
アドリアマイシン−キトサン複合体の製造９
シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンを４８時間反応させた。そして、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程は、上記＜１−２＞と同じ方法を実施した。
【００５０】
上記実施例６乃至９に示すように、アドリアマイシン−キトサン複合体に含まれるアドリアマイシンの含量は、シス−アコニチルアドリアマイシンとグリコールキトサンとの反応時間に依存する。
【実施例１０】
【００５１】
アドリアマイシンをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
アドリアマイシンを自身の内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、本発明の発明者らは、アドリアマイシン１ｍｇを１ｍｌのクロロホルム溶液に溶解した後、そこにトリエチルアミンを加えた。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体５ｍｇを水１０ｍｌに溶解し、該溶液に前記アドリアマイシン溶液を徐々に装填して、２４時間撹拌した。この時、加えたクロロホルムが蒸発するように撹拌している容器の蓋を開けて空気と接触させた。２４時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に浸透せずに残っているアドリアマイシンを除去するために、分画分子量（ＭＷＣＯ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｕｔ−ｏｆｆ）が１０００のフィルターで、全ての溶液を限外ろ過した。フィルター上に回収された物質を再び必要量の水に溶解した後、凍結乾燥し、アドリアマイシンを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した（表１）。表１において、装填効果は、アドリアマイシン−キトサン複合体内に実際に装填されたアドリアマイシンの量を％にて示したものである。
【００５２】
【表１】
【００５３】
アドリアマイシンをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
本発明の発明者らは、アドリアマイシン１ｍｇを１ｍｌのクロロホルム溶液に溶解した。そして、アドリアマイシンを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例１０と同じ方法を実施した（表１）。
【実施例１２】
【００５４】
タキソールをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造１
タキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、タキソール１ｍｇを１ｍｌのＤＭＦに溶解した。本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体５ｍｇを水１０ｍｌに溶解して、この溶液に前記タキソール溶液を徐々に装填して２４時間撹拌した。２４時間後、アドリアマイシン−キトサン複合体の内部に透過せずに残っているタキソールを除去するために、分画分子量が３５００の膜ですべての溶液を２日間透析した。透析後、溶液を凍結乾燥してタキソールを内部に含むアドリアマイシン−キトサン複合体を製造した。
【実施例１３】
【００５５】
タキソールをその内部に含んだ自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体の製造２
本発明の発明者らは、タキソール２ｍｇを１ｍｌのＤＭＦに溶解した。次いで、タキソールを自身の内部に含む自己凝集体を形成するアドリアマイシン−キトサン複合体を製造するために、残りの工程に対しては上記実施例１２と同じ方法を実施した。
【００５６】
実験例１：ｐＨに基づく、アドリアマイシン−キトサン複合体から放出されるアドリアマイシンの測定
本発明の発明者らは、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体からの、ｐＨに基づくアドリアマイシンの放出レベルを観察した。詳細には、アドリアマイシン−キトサン複合体を濃度が２ｍｇ／ｍｌに達するまで水に分散させ、セルロース透析膜（分画分子量：１２，０００乃至１４，０００）に５００μｌのアドリアマイシン−キトサン複合体溶液を封入した。得られた溶液をｐＨ４及びｐＨ７の水にてそれぞれ浸漬した後、３７℃で１５０ｒｐｍの速度で撹拌しながらタイムテーブルに従って、放出液を採集し、分光光度計にて放出されたアドリアマイシンの量を測定した。
【００５７】
その結果、図３に示すように、ｐＨ４及びｐＨ７のいずれの場合においても、時間の経過に伴って放出されるアドリアマイシンの量が徐々に増加した。しかし、ｐＨ４の水溶液に浸漬した場合、本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体は、かなり多くのアドリアマイシンを放出したことから、アドリアマイシン−キトサン複合体は、一般的に酸性条件を示す腫瘍成長領域へ適切にアドリアマイシンを放出することにより、癌の治療に効果的に使用できることが示唆される。
【００５８】
前記詳細な説明に開示された概念及び特定の実施形態は、本発明と同様な目的を実施するにあたり、他の実施形態を改変又は設計するための基礎として容易に利用され得ることを当業者は理解するであろう。また、そのような同等な実施形態は、添付した請求の範囲に記載されているように、本発明の精神及び範囲を逸脱するものではないことを当業者は理解するであろう。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
以上に述べたように、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は、自己凝集体を形成することにより薬物放出時間を延長し、腫瘍組織に対する選択性を高められ、かつ、自己凝集体の内部に物理的に抗癌剤を添加することにより薬物含有量を増大する。従って、本発明の抗癌剤−キトサン複合体は癌化学療法に有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】光散乱（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で測定した、水性媒体中における本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体の平均粒子径及び粒度分布を示すグラフである。
【図２】本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体の一組の透過型電子顕微鏡写真であり、Ａは、５×１０４の倍率（バーの長さ：２００ｎｍ）、Ｂは１×１０６の倍率（バーの長さ：５０ｎｍ）のものである。
【図３】本発明のアドリアマイシン−キトサン複合体からの、ｐＨに基づく、アドリアマイシンの異なる放出レベルを示すグラフであり、○はｐＨ４の場合、●はｐＨ７の場合である。
Claims (19)
- 疎水性抗癌剤と親水性キトサンから構成されるとともに、水性媒体中にて自己凝集体を形成する抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記疎水性抗癌剤がアドリアマイシンであることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記抗癌剤の含量が１乃至７０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記親水性キトサンがグリコールキトサンであることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記キトサンの平均分子量が１０３乃至１０６であることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体は、酸性条件にて分解される連結体をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記連結体が、シス-アコニット酸無水物、ベンゾイルヒドラゾン、グルタル酸無水物、無水コハク酸及びオリゴペプチドで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体の直径が１０乃至８００ｎｍであることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体の内部に前記疎水性抗癌剤がさらに含まれることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- 前記複合体内部に含まれる抗癌剤が、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシルで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の抗癌剤−キトサン複合体。
- １）疎水性抗癌剤と、酸性条件にて分解される特性を有する連結体とを結合させる工程と、
２）前記抗癌剤と連結体との複合体を親水性キトサンに結合させる工程とからなる、抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。 - 前記疎水性抗癌剤がアドリアマイシンであることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記抗癌剤の含量が１乃至７０重量％であることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記親水性キトサンがグリコールキトサンであることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記キトサンの平均分子量が１０３乃至１０６であることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記連結体が、シス−アコニット酸無水物、ベンゾイルヒドラゾン、グルタル酸無水物、無水コハク酸及びオリゴペプチドで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体の直径が１０乃至８００ｎｍであることを特徴とする、請求項１１に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体の内部に疎水性抗癌剤を装填する工程を更に含む、請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
- 前記複合体内部に含まれる疎水性抗癌剤が、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、ダウノマイシン及び５−フルオロウラシルで構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の抗癌剤−キトサン複合体の製造方法。
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