KR20030015926A - 자기집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자기집합체(self-aggregates)를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 소수성 항암제, 친수성 키토산으로 구성되는 수계에서 자기집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 항암제-키토산 복합체는 수계에서 자기집합체를 형성하여 암조직에 대한 선택성이 높을 뿐만 아니라, 약물을 장기간 지속적으로 방출할 수 있고, 또한 자기집합체의 내부에 항암제를 추가적으로 첨가하여 화학적 결합으로 제한되어 있는 약물 함유량을 늘릴 수 있기 때문에 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

자기집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법{Anti-cancer drug-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof}
본 발명은 자기집합체(self-aggregates)를 형성하는 항암제-키토산 복합체및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 소수성 항암제, 친수성 키토산으로 구성되는 수계에서 자기집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
암에 대한 항암화학요법의 발달은 융모막암(choriocarcinoma)에 메토트랙사이트(methotrexate)를 사용하여 완치효과를 얻음으로써 본격적으로 시작되었다. 오늘날 약 50 여종의 항암제가 사용되고 있고 특히 융모막암, 백혈병, 윌름즈(Wilms) 종양, 어윙(Ewing) 육종, 횡문근육종, 망막모세포종, 림프종, 균상식육종, 고환암 등은 항암제 투여로 좋은 치료효과를 얻고 있다.
최근 암발생 및 암세포의 특성에 관한 지식이 많이 알려지고 그에 따라 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 많이 진행되고 있는데, 대부분의 항암제는 세포내 유전인자의 본체인 핵산의 합성을 억제하거나 핵산에 직접 결합하여 그 기능을 손상시킴으로서 효과를 나타낸다. 그러나 이들 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직세포에도 손상을 입히기 때문에 골수기능저하, 위장관 점막손상, 탈모 등 여러 가지 부작용이 나타난다.
항암제 사용의 가장 큰 문제점은 다른 약물과 달리 암세포에 대한 특이성이 없다는 점이다. 즉 항암제는 분열이나 증식이 빠른 세포에는 모두 작용하므로 정상적으로 세포분열이 왕성한 세포(골수세포, 위장관 상피세포, 모낭)에도 피해를 입혀 정도의 차이는 있으나 골수억제, 위장장애, 탈모 등의 부작용이 거의 모든 환자에서 발생한다. 다만 정상세포와 암세포에 대한 항암제의 효과는 질적인 차이라기보다 양적인 차이여서, 암세포가 좀 더 예민하게 반응하므로 정상세포에 비해 많이 파괴되고 또한 정상세포의 재생능력이 빠르기 때문에 치료효과를 거둘 수 있다. 한편 항암제는 항암효과 이외에 면역성을 억제하는 작용이 있어 장기 이식 수술후 거부반응을 억제시킬 목적으로도 사용되나 암 환자에서는 면역성을 저하시키므로 감염의 위험이 증가하게 된다.
현재 사용되는 항암제의 수는 대략 50여 가지가 된다. 이들은 작용기전, 성분, 세포주기 등에 따라 여러 가지로 분류할 수 있다. 이중 아드리아마이신(adriamycin)은 흔히 독소루비신(doxorubicin)으로 불려지기도 하며, 악성 임파종, 급성골수성 백혈병, 연조직 골육종, 유방암, 난소암, 폐암, 기관지암, 방광암,소화기암 등의 항암 치료에 사용되는 뛰어난 항암 효과를 지닌 항암제이다. 그러나 높은 항암 효과에도 불구하고, 심장기능 저하, 골수 감소, 신장 기능 감퇴 및 혈액이 혈관으로부터 조직으로 유출되는 등의 심각한 부작용이 수반된다(N. Eng. J. Med., 1981, 305, 139).
암에 대한 화학치료는 항암제의 부작용으로 인하여 매우 제한적으로 사용되고 있다. 이러한 심각한 부작용은 상기의 설명과 같이 항암제의 독성이 암세포 뿐만 아니라, 정상세포에도 작용하여 나타나기 때문인데, 이를 줄이고자 하는 다양한 연구가 시도되고 있다. 그 중 대표적인 방법은 마이셀(micelle) 혹은 미세구(microsphere)를 항암제의 전달체(carrier)로 이용하는 것과, 항암제를 고분자와 결합시켜 사용하는 것이 있다.
첫 번째는 마이셀 혹은 미세구를 항암제의 전달체로 이용하는 것으로서 이는 마이셀 혹은 미세구 내부에 항암제를 봉입하여 항암제가 서서히 방출되게 함으로써 항암 치료에 의한 부작용을 줄이고자 하는 것이다. 이는 항암제 단독 투여시 짧은 시간에 다량의 항암제가 작용하여 일어나는 부작용을 억제하고자 하는 시도로서 항암제가 마이셀 혹은 미세구로부터 지속적으로 서서히 방출되어 작용하도록 유도하는 것이다(Pharm. Res., 1983, 15, 1844).
두 번째는 항암제를 고분자(polymer)에 연결하여 항암제-고분자 복합체를 만드는 방법이다. 현재 사용되고 있는 항암제가 많은 부작용을 나타내는 것은 이 항암제가 암조직에 대해 효과적인 선택성이 부족하여 정상세포에도 작용하기 때문이다. 따라서 이러한 항암제의 부작용을 줄이기 위해 암조직에 대해서만 효과적으로 항암제를 운반할 수 있는 방법을 강구해 왔고, 그 중 대표적인 것으로서 고분자 전달체(carrier)를 이용하는 방법이 사용되었다. 이 방법의 장점은 항암제-고분자 복합체의 체내 분포가 고분자 전달체의 성질에 따라 달라진다는 것과 혈장내에서 항암제의 수명이 길어지고 또한 항암제와 전달체 사이의 화학적 결합 특성을 조절함으로써 항암제-고분자 복합체로부터 항암제의 분비를 조절할 수 있다는 것이다.
여러 가지 종류의 고분자 물질 중에서 항암제의 전달체로 사용할 수 있는 것에 대한 연구가 진행되어 왔다. 그 중 대표적인 것이 면역글로블린(immunoglobulins)으로 암조직에 대한 높은 특이성과 다양하게 응용할수 있다는 점에서 많이 연구되고 있다. 그러나 면역글로블린은 화학적, 물리적 특성 때문에 항암제의 전달체로서 매우 제한적으로 사용되고 있다. 예를 들어 항암제 전달체로서 사용하기 위하여 면역글로블린을 변형하면 항암제의 소수성에 의하여 종종 침전이 되는 경우가 있다. 게다가 면역글로블린의 변성(denaturation)을 방지하기 위해 변형 절차를 수행할 때 매우 제한적으로 행해져야 한다.
최근에는 항암제의 고분자 전달체로 많은 종류의 고분자를 보다 자유롭게 디자인하여 사용하고 있고, 또한 항암제를 고분자 전달체에 도입하는데 있어서도 여러 유기 반응을 사용하고 있다. 이런 관점에서 많은 고분자가 연구되어 오고 있는데 그 예로서 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드) (poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)), 폴리(디비닐 에테르-코-말레익 언하이드라이드)(poly(divinyl ether-co-maleic anhydride)), 폴리(스틸렌-코-말레익 언하이드라이드)(poly(styrene-co-maleic anhydride)), 덱스트란(dextran), 폴리(에틸렌 글라이콜)(poly(ethylene glycol)), 폴리(L-글르탐산)(poly(L-glutamic acid)), 폴리(아스파르트산)(poly(aspartic acid))과 폴리(L-라이신)(poly(L-lysine)) 등이 있다.
또한 항암제-고분자 복합체 방법을 사용하면 정상세포와는 다른 암조직의 병태 생리학적인 특성을 이용하여 암세포를 치료할 수 있다. 일반적으로 암조직 중의 혈관은 정상 조직에 비하여 많은 양분을 공급받기 위해 정상 조직에서보다 많이 생성되며, 그 크기도 크나 엉성한 구조로 인하여 많은 결점을 가지고 있고, 림프관을 통한 배출은 정상조직에 비하여 현저하게 낮다. 따라서 고분자의 경우 다른 조직이나 기관보다 암조직에 좀 더 용이하게 침투되며, 암조직으로부터 쉽게 배출되지 않는다. 이러한 암조직의 특징적인 현상을 EPR(enhanced permeability and retention) 효과라 한다(Adv. Drug Deliv. Rev., 2000, 65, 271). 이러한 항암제-고분자 복합체를 이용한 시도 중의 하나로서 현재 2차 임상시험이 진행중인 N-(하이그록시프로필)메타크릴아마이드)(N-(hygroxypropyl)methacrylamide(HPMA))-항암제 복합체가 있다(US Pat. 5,037,883 (1991)).
자기집합체를 형성하는 항암제-고분자 복합체는 고분자가 붙지 않은 항암제에 비하여 상당한 크기를 가지는데, 적당한 크기의 항암제-고분자 복합체는 모세혈관에서 함입(embolization) 없이 혈관을 순환하며, 신장에서 배출되는 것을 방지하고 또한 혈관을 통해 표적 세포에 침투가 가능할 수 있다. 또한 이런 자기집합체 형태는 고분자가 항암제를 감싸고 있기 때문에 효소 반응으로부터 항암제를 보호하는 기능을 제공하기도 한다.
키토산의 전구체인 키틴은 무척추의 갑각류를 비롯하여 곤충류의 외피성분, 균류의 세포벽 등에 많이 존재하고, N-아세틸-D-글루코사민을 반복단위로 하여 (1→4)-β-글리코시드 결합을 이루고 있는 천연고분자이다. 키토산은 키틴을 고농도의 알칼리로 처리함으로써 N-탈아세틸화하여 제조되는 염기성 다당류로서 최근 키토산이 세포흡착능, 생체적합성, 생분해성 및 성형성 등에서 다른 합성고분자들에 비해 우수함이 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 기존의 항암제 전달체가 가지고 있는 부작용들을 극복하기 위하여, 항암제를 마이셀 내부에 삽입하는 기존의 방식과는 달리 항암제와 고분자를 직접 반응시켜 자기집합체를 형성하고, 상기 자기집합체 내부에 항암제를 물리적으로 포함하게 하여 마이셀의 여러 장점을 포함하는 항암제-키토산 복합체를 합성하였으며, 상기 복합체가 지속적인 약물 방출이 가능하고 항암제와 키토산 사이의 화학적 결합 특성을 조절함으로써 항암제의 분비를 조절하여 암조직에 대한 높은 선택 효과를 나타냄을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물을 장기간 지속적으로 방출하고 암조직에 대한 선택성을 높이고 항암제 함유량을 대폭 늘림으로서 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있는 자기 집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 광산란(light scattering)으로 측정한 본 발명의 아드리아마이신-키토산 자기 집합체의 수용액에서의 입자 크기 및 분포를 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명의 아드리아마이신-키토산 자기 집합체의 투과전자현미경 사진이고,
A : 5 X 104배 확대(막대; 200㎚), B : 1 X 106배 확대(막대; 50㎚),
도 3은 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체에서 pH에 따른 아드리아마이신의 방출 정도를 나타낸 그래프이다.
○ : pH 4, ● : pH 7
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 자기 집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항암제-키토산 복합체의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 자기 집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체를 제공한다.
본 발명의 항암제 전달체로는 분자량이 103내지 106인 모든 종류의 키토산이 될 수 있으며, 생분해성, 생체 적합성이 뛰어난 천연 고분자인 수용성 키토산(chitosan)을 사용할 수 있으며, 특히 글리콜(glycol)기가 도입되어 수용성이 증대된 글리콜 키토산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 항암제-키토산 복합체에서는 소수성 항암제가 사용될 수 있으며, 아드리아마이신을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 항암제-키토산 복합체의 크기는 1 ㎚ 내지 2,000 ㎚인 것이 바람직하며, 10 ㎚ 내지 800 ㎚ 범위인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체는 산성에서 분해되는 특성을 지닌 연결체를 추가로 포함할 수 있는데 상기 연결체는 시스-아코니틱 무수물(cis-aconitic anhydride), 글루타릭 언하이드라이드(glutaric anhydride), 숙시닉 언하이드라이드(succinic anhydride), 저분자 펩타이드(oligopeptide) 또는 벤조일 하이드라존(benzoyl hydrazone)이 사용될 수 있으며, 표적 지향형 약물 전달을 위하여 pH에 민감한 잔기인 시스-아코니틱 무수물(Biochem. Biophys. Res. Comm., 1981, 102, 1048)을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체는 항암제의 소수성 기와 키토산의 친수성 기에 의한 양친성으로 인하여 수계에서 마이셀과 유사한 구형 자기집합체를 형성한다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체의 크기는 함유되는 항암제의 양에 따라 결정되며, 항암제는 1 내지 70 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 항암제 전달체로 상기 항암제-키토산 복합체를 이용하여 항암제를 내부에 물리적으로 포함하도록 한다. 본 발명의 항암제-키토산 복합체의 내부에 물리적으로 포함될 수 있는 항암제는 모든 종류의 소수성 항암제가 사용될 수 있으며, 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)등이 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 항암제를 내부에 포함하는 항암제-키토산 복합체의 크기는 1 ㎚ 내지 2,000 ㎚인 것이 바람직하며, 10 ㎚ 내지 800 ㎚ 범위인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체의 내부는 소수성 항암제로 이루어져 있고 특히 항암제의 일부 친수성 부분은 키토산과 결합하고 있기 때문에 항암제-키토산 복합체의 내부는 소수성이 매우 강하다. 이를 이용하여 항암제-키토산 복합체의 내부에는 소수성 항암제가 들어가기가 쉽고 또한 화학적 결합으로는 제한되어 있는 약물 함유량을 늘릴 수 있다. 또한 항암제-키토산 복합체를 구성하는 항암제와 상기 항암제-키토산 복합체 내부에 들어가는 항암제를 동일한 항암제로 하여 사용할 수도 있고, 서로 다른 항암제를 사용할 수도 있으며, 또한 항암제-키토산 복합체 내부에 들어가는 항암제로 여러 가지 소수성 항암제를 동시에 사용할 수도 있다. 이렇게 항암제-키토산 복합체를 구성하는 내부 물질과 내부에 들어가는 항암제의성질이 매우 유사하기 때문에 그 효과가 다른 전달체 보다 매우 우수하다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체는 일반 저분자량의 항암제보다 EPR(enhanced permeability and retention) 효과에 의하여 암조직에 대한 선택성이 높아 더 많은 양이 암조직에 축적되어 효과적으로 항암 작용을 발휘할 수 있는 장점이 있으며, 주쇄로 사용되어진 친수성 키토산과 결합된 소수성 항암제에 의하여 수계에서 자발적으로 마이셀과 유사한 구형 자기 집합체(self-aggregate)를 형성하게 된다. 일반적으로 마이셀은 친수성기와 소수성 기를 모두 가진 분자가 수용액상에서 회합하여 형성하는 구형 집합체로서 친수성기는 구형 집합체의 외부에 소수성기는 내부에 모이게 된다(Adv. Drug Deliv. Rev., 1996, 21, 107). 따라서 소수성을 가지는 여러 항암제를 효율적으로 전달하는 체계로 널리 이용되고 있다. 이러한 자기집합체를 형성하는 양친성 고분자를 이용한 약물 전달 방법은 표적세포에 대한 선택성을 충분히 나타내면서 정상세포에의 독성을 현저히 줄이고, 장기간 약물이 지속적으로 방출되도록 하는 약물 전달체계로서 암과 같은 심각한 질환을 치료하는 새로운 개념의 치료법의 연구에 사용될 수 있다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체는 암조직에 대한 선택성이 높은 항암제-고분자 복합체인 동시에 항암제 전달체로서 마이셀의 여러 장점이 첨가된 표적 지향적이며, 지속적 약물 방출이 가능한 높은 항암 효과를 발휘할 수 있는 약제라 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 항암제-키토산 복합체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체의 제조방법은 다음의 단계들을 포함한다.
1) 소수성 항암제와 산성에서 분해되는 특성을 지닌 연결체를 결합시키는 단계; 및
2) 상기 항암제와 연결체의 결합체를 친수성 키토산에 결합시키는 단계를 포함한다.
여기서 소수성 항암제의 예로서 아드리아마이신을 들 수 있다. 항암제와 고분자 결합의 연결체로는 시스-아코니틱 무수물(cis-aconitic anhydride), 글루타릭 언하이드라이드, 숙시닉 언하이드라이드 또는 올리고 펩티드가 사용될 수 있으며, 표적 지향형 약물 전달을 위하여 pH에 민감한 잔기인 시스-아코니틱 무수물(Biochem. Biophys. Res. Comm., 1981, 102, 1048)을 사용하는 것이 바람직하다.
항암제와 키토산의 결합을 위해 연결체로 사용되어진 시스-아코니틱 무수물은 산성 영역의 pH에서 절단되어 항암제를 방출하는 연결체이다. 암조직은 정상 조직에 비하여 낮은 pH를 나타낸다. 따라서 이러한 pH에 의존하는 시스-아코니틱 무수물의 절단은 항암제의 암조직에의 선택성을 향상시킬 수 있다. 즉, 기존의 항암제의 가장 큰 문제인 정상 조직에의 독성 문제를 완화시킬 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.
친수성 키토산으로서는 글리콜기가 도입된 글리콜 키토산이 바람직하다.
본 발명의 항암제-키토산 복합체는 항암제를 직접 키토산에 결합시키는 방법과 연결체(linker)를 이용하여 결합시키는 방법으로 제조될 수 있는데 연결체를 사용하여 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 항암제를 내부에 포함하는 항암제-키토산 복합체의 제조 방법은 상기 자기집합체를 형성하는 항암제-키토산 복합체 내부에 항암제를 적하하는 단계를 포함한다.
여기서 항암제-키토산 복합체 내부에 적하하는 항암제의 예로는 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin), 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 등을 들 수 있다. 항암제 전달체 내부에 물리적으로 항암제를 적하하는 방법은 화학적 결합의 최대 적하량이 10% 정도로 제한되어 있는 것에 비하여 상기의 물리적 방법은 최대 적하량이 60% 로 월등이 높아서 화학적 결합시의 한계를 극복하여 약물 함유량을 대폭 늘릴 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 1
<1-1> 시스-아코니틸 아드리아마이신의 제조
본 발명의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 제조하기 위하여, 먼저 13.46 ㎎의화학식 1로 기재되는 시스-아코니틱 무수물(cis-aconitic anhydride)을 0.5 ㎖의 디옥산(dioxane)에 용해시키고 10 ㎎의화학식 2로 기재되는 아드리아마이신을 350 ㎕의 피리딘(pyridine)에 용해시킨 후, 아드리아마이신 용액에 시스-아코니틸 용액을 첨가하여 4℃에서 24시간 동안 반응시켰다.
상기 반응액을 5 ㎖의 클로로포름(chloroform)과 5% NaHCO3수용액에 분산시키고 강하게 교반한 후, 하층부의 클로로포름 층을 제거하고 남은 용액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출한 다음 용매를 증발시켜 본 발명의 시스-아코니틸아드리아마이신을 추출하였다. 상기 반응을반응식 1에 나타내었다.
<1-2> 키토산 복합체의 제조
글리콜 키토산을 10 ㎖의 물에 1 중량%의 농도로 녹이고 10 ㎖의 메탄올을 가한 후, 1 ㎖의 DMF에 3 ㎎의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 녹여 글리콜 키토산 용액에 천천히 적하하였고, 7 ㎎의 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필 카보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl) carbodiimide; EDC)와 5 ㎎의 N-하이드로숙시니미드(N-hydrosuccinimide ;NHS)를 1 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가한 다음 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응액을 2일간 투석하여 미반응 시스-아코니틸 아드리아마이신(cis-aconityl adriamycin)을 제거한 후 동결 건조하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다(도 1및도 2).
상기 반응을반응식 2에 나타내었다.
<실시예 2> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 2
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산의 반응과정에서 1 ㎖의 DMF에 2 ㎎의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 녹여 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 4.6 ㎎의 EDC와 3.3 ㎎의 NHS를 1 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가하였으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 3> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 3
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산의 반응과정에서 1 ㎖의 DMF에 1 ㎎의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 녹여 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 2.3 ㎎의 EDC와 1.7 ㎎의 NHS를 1 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가하였으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 4> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 4
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산의 반응과정에서 1 ㎖의 DMF에 4 ㎎의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 녹여 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 9.3 ㎎의 EDC와 6.7 ㎎의 NHS를 1 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가하였으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 5> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 5
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산의 반응과정에서 1 ㎖의 DMF에 5 ㎎의 시스-아코니틸 아드리아마이신을 녹여 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 11.7 ㎎의 EDC와 8.3 ㎎의 NHS를 1 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가하였으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
상기의 실시예 1 - 5와 같이 시스-아코니틸 아드리아마이신의 양에 따라 아드리아마이신-키토산 복합체에서의 아드리아마이신의 함량이 달라진다.
<실시예 6> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 6
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산을 6시간 동안 반응시켰으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 7> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 7
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산을 12시간 동안 반응시켰으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 8> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 8
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산을 18시간 동안 반응시켰으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 9> 아드리아마이신-키토산 복합체의 제조 9
시스-아코니틸 아드리아마이신과 글리콜 키토산을 48시간 동안 반응시켰으며 나머지 방법은 상기 실시예 <1-2>와 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
상기의 실시예 6 - 9와 같이 반응시간이 달라지면 합성된 아드리아마이신-키토산 복합체에서의 아드리아마이신의 함량이 달라진다.
<실시예 10> 아드리아마이신을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체 제조 1
본 발명의 아드리아마이신을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하기 위하여, 아드리아마이신 1 ㎎을 1 ㎖ 클로로포름 용액에 녹인 후 여기에 트리에틸아민을 아드리아마이신에 대해 몰비로 2-3배 넣었다. 본 발명의 아드리아마이신-키토산 5 ㎎을 물 10 ㎖에 녹이고 이 용액에 상기 아드리아마이신 용액을 천천히 적하하고 24 시간 동안 천천히 교반하였다. 이 때 가해준 클로로포름이 증발될 수 있도록 교반하고 있는 용기의 뚜껑을 열고 공기와 접촉시켜 주었다. 24 시간 이후에 모든 용액을 회수하여 아드리아마이신-키토산 복합체 내부에 들어가지 못한 아드리아마이신을 제거하기 위하여 MWCO(molecular weight cut-off)가 10,000인 필터에서 초여과(ultrafiltration)를 시켰다. 필터 종이 위에 모여진 물질은 다시 적당량의 물에 녹여서 동결 건조하여 본 발명의 아드리아마이신을 내부에 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다(표 1). 하기 표에서 적하효과는 가해준 아드리아마이신 양에 대한 아드리아마이신-키토산 복합체 내에 실제로 적하된 아드리아마이신의 양을 %로 나타낸 것이다.
아드리아마이신-키토산 복합체/물(㎎/㎖) 아드리아마이신(㎎) 실제 적하량(w/w %) 적하 효과(%)
5㎎/10㎖ 1 ㎎ 18.9 중량% 94.33%
5㎎/10㎖ 2 ㎎ 38.9 중량% 97.23%
<실시예 11> 아드리아마이신을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체 제조 2
아드리아마이신 2 ㎎을 1 ㎖ 클로로포름 용액에 녹인 후 나머지 방법은 실시에 10과 동일하게 실시하여 본 발명의 아드리아마이신을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다(표 1).
<실시예 12> 택솔을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체 제조 1
본 발명의 택솔을 내부에 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하기 위하여, 택솔 1 ㎎을 1 ㎖의 DMF에 용해하였다. 본 발명의 아드리아마이신-키토산 복합체 5 ㎎을 물 10 ㎖에 녹이고 이 용액에 상기 택솔 용액을 천천히 적하하고 24 시간 동안 천천히 교반하였다. 24 시간 이후에 모든 용액을 회수하여 DMF와 아드리아마이신-키토산 복합체 내부에 들어가지 못한 택솔을 제거하기 위하여 MWCO가 3,500인 투석막으로 2일간 투석(dialysis)하였다. 투석 후 용액은 동결 건조하여 본 발명의 택솔을 내부에 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실시예 13> 택솔을 자기집합체 내부에 물리적으로 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체 제조 2
택솔 2 ㎎을 1 ㎖의 DMF에 용해한 후 나머지 방법은 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여 본 발명의 택솔을 내부에 포함하는 아드리아마이신-키토산 복합체를 제조하였다.
<실험예 1> 아드리아마이신-키토산 복합체에서 pH에 따른 아드리아마이신의 방출 측정
아드리아마이신-키토산 복합체를 37℃에서 수용액을 pH 4와 pH7 로 했을 때 아드리아마이신의 방출 정도를 관찰하였다. 구체적으로, 아드리아마이신-키토산 복합체를 물에 2 ㎎/㎖의 농도록 분산시킨 후, 셀룰로오스 투석막(분자량 제한 : 12,000-14,000)에 500 ㎕의 아드리아마이신-키토산 복합체 용액을 넣고, 봉입한 다음, 이를 pH 4 및 pH 7의 물에 담근 후 37℃에서 150 rpm의 속도로 교반하면서 시간별로 방출액을 취하여 형광계로 아드리아마이신 양을 측정하였다.
그 결과,도 3에 나타난 바와 같이 pH 4 및 pH 7의 경우 모두에서 시간이 지남에 따라 방출되는 아드리아마이신의 양이 증가하였다. pH 4의 경우에 방출되는 아드리아마이신의 양이 상대적으로 훨씬 많았는데, 상기 결과는 일반적으로 산성 환경을 보이는 종양 주위에서 아드리아마이신이 효과적으로 방출되어 종양의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 시사한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 항암제-키토산 복합체는 자기 집합체를 형성하여 약물 방출 시간을 늘리고 암조직에 대한 선택성을 높일 수 있고, 또한자기집합체의 내부에 물리적으로 항암제를 추가적으로 첨가하여 화학적 결합으로 제한되어 있는 약물 함유량을 대폭 늘릴 수 있기 때문에 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 소수성 항암제와 친수성 키토산으로 구성되어 있어 수계에서 자기집합체(self-aggregate)를 형성하는 항암제-키토산 복합체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 항암제는 아드리아마이신(adriamycin)인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  3. 제 1항에 있어서, 항암제는 1 내지 70 중량% 인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 키토산은 글리콜 키토산인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  5. 제 1항에 있어서, 키토산의 평균 분자량이 103내지 106인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  6. 제 1항에 있어서, 항암제-키토산 복합체는 산성에서 분해되는 특성을 지닌 연결체(linker)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  7. 제 6항에 있어서, 연결체는 시스-아코니틱 무수물(cis-aconitic anhydride), 벤조일 하이드라존(benzoyl hydrazone), 글루타릭 언하이드라이드(glutaric anhydride), 숙시닉 언하이드라이드(succinic anhydride) 및 저분자 펩타이드(oligopeptide)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  8. 제 1항에 있어서, 복합체의 크기는 직경이 10 내지 800 ㎚인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 내부에 포함되는 소수성 항암제는 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체.
  11. 1) 소수성 항암제와 산성에서 분해되는 특성을 지닌 연결체를 결합시키는 단계; 및
    2) 상기 항암제와 연결체의 결합체를 친수성 키토산에 결합시키는 단계로 구성되는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 소수성 항암제는 아드리아마이신인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  13. 제 11항에 있어서, 항암제는 1 내지 70 중량% 인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체 제조방법.
  14. 제 11항에 있어서, 친수성 키토산은 글리콜 키토산인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  15. 제 11항에 있어서, 키토산의 평균 분자량이 103내지 106인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  16. 제 11항 있어서, 연결체는 시스-아코니틱 무수물, 벤조일 하이드라존, 글루타릭 언하이드라이드, 숙시닉 언하이드라이드 및 저분자 펩티드로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  17. 제 11항에 있어서, 복합체의 크기는 직경이 10 내지 800 ㎚인 것을 특징으로 하는 항암제-키토산 복합체 제조방법.
  18. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제를 적하하는 단계를 추가로 포함하는 항암제-키토산 복합체의 제조방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 내부에 포함되는 소수성 항암제는 아드리아마이신, 택솔, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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