CN102311512B - 环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的结构式如下式（1）所示，式（1）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-。
Description
技术领域
本发明涉及一种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法。
背景技术
环糊精是从淀粉得到的六个以上D-吡喃葡萄糖单元以1,4-糖苷键首尾连接而成的大环化合物，常见的α-、β-和γ-环糊精分别有6、7和8个葡萄糖单元。由于每个吡喃葡萄糖单元都是C1椅式构象，整个分子呈截顶圆锥状腔体结构。所有的仲羟基即葡萄糖单元的6位羟基构成了截锥状结构的主面。内腔表面由C3和C5上的氢原子和糖苷键上的氧原子构成，故内腔呈疏水环境，外侧因羟基的聚集而成亲水性（靳惠，李芳，顾峻岭，傅若农，刘玉，戴荣继，分析化学，1996，24（12）：1387）。这一独特的两亲性结构可使环糊精作为“主体”包结不同的疏水性“客体”化合物。环糊精的独特结构使它们能够与多种物质形成主客结构或形成包接复合物。环糊精广泛应用于制药，可以防止药物挥发、增加溶解度、提高生物利用度、延长药物半衰期、提高药效、降低药物刺激性毒性、副作用、掩盖不良气味等（Fujiwara T,TanakaN,Kobayashl S.Chem.Lett.，1990:739）。
环糊精在医药上的应用最主要的体现是其出色的“包埋”作用，即利用其中空的性质，将一些具有强烈苦味、辛辣味或刺激性气味的化学药物“吸收”进入其中空囊体中，使之成为一种无味粉末。其次，环糊精还可以吸附鱼油、维生素E、维生素A与β胡萝卜素等油状物质，并使其成为粉末剂，从而大大拓展了它们的应用领域。
另外，环糊精能产生立体位阻层，从而减弱血中各种成分的作用，特别是血浆蛋白的调理作用以及随后的RES（网状内皮细胞）摄取作用，同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制；提高膜表面亲水性:环糊精-脂肪族聚酯-磷脂聚合物有很长的极性基团，能提高载体表面的亲水性，从而提高了MPS（巨噬细胞系统）对其吸收破坏作用的能垒，有效阻止了载体表面与血浆蛋白的调理作用，并降低了载体的MPS的亲和作用。由于环糊精的存在，使得该种物质作为载体键合配体物质时在体内外稳定性有了很大改变，增加再分散性；延长了在体循环中的时间，可减少被MPS摄取的速度和程度，并降低对这个主要宿主防御系统的不良反应。但是，环糊精作为药物的辅料，不能单独形成胶束。
磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，亦曾称脑磷脂（KepHa-Lin）。在生物界中所存在的磷脂中，磷脂酰乙醇胺的含量仅次于卵磷脂，在大肠菌中，其约占总磷脂的80%。磷脂是生物膜的重要组分，是维持生命活动的基础物质。
脂肪族聚酯，如聚乳酸（PLA）、聚乙交酯-丙交酯（PLGA）、聚己内酯（PCL）是获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。它们是生物相容性好、可以在体内生物降解的聚合物，因此很适宜于用作药物载体材料，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用（A.Lucke,Biomaterials,2000,21,2361.；J.Hermann,R.Bodmeier,Int.J.Pharm.,1995,126,129.）。然而这些脂肪族聚酯的亲水性差，具有高结晶性，并且降解速度慢。在脂肪族聚酯链段中引入生物相容性和血液相容性好链段，可以使脂肪族聚酯的性能有很大的改善。
众所周知，如果高分子物质中同时具有亲水和疏水两部分组成，那么这种两亲性高分子物质在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒，是由两亲性高分子物质在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，形成独特的核-壳结构（Adams ML，Lavasanifar A，Kwon GS.J.Pharm.Sci.，2003，92（7）：1343）。这种核-壳结构具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点（Kakizawa Y，Kataoka K.Adv.Drug.Deliv.Rev.，2002，54（2）：203-22.）。
两亲性高分子物质纳米胶束因具有核-壳结构、临界胶束浓度低、热稳定性好等特点在药物释放体系等领域具有广泛的应用前景。近十几年，由两亲型高分子材料组成的纳米粒给药体系以其突出的优点以及在肿瘤药物、基因药物、抗传染药物和生物诊断等方面的极大应用前景而受到了国际医药界的广泛关注。两亲型高分子纳米粒体系是目前研究的最多和最成熟的聚合物胶体给药体系。大量研究表明，由于两亲型高分子物质给药系统的载体能够自聚集成为独特核壳结构的胶束。由于聚合物胶束具有的“核-壳”结构类似于生物体中脂蛋白和病毒的结构，在某种意义上具有一定的仿生性，而且高分子物质纳米胶束的较高稳定性决定了其在浓度极稀时仍能稳定存在，胶束表面的亲水性外壳可降低巨噬细胞对粒子的识别和吞噬能力，延长其在血液中的循环时间，可保护药物免遭生理环境的破坏，在体内缓慢释放；胶束的粒径小，能通过毛细血管直接进入器官和细胞内部，被更有效的吸收；胶束给药系统的广泛给药方式是其它任何剂型都无法比拟的，它可通过口服、注射（静脉注射、肌肉注射、皮下注射）、透皮等方式进入人体血液循环系统等具有显著优点。
发明内容
本发明为了克服环糊精单独不能形成胶束，而脂肪族聚酯疏水性强等缺点，提供一种新型的具有两亲性的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法。
本发明提供一种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的结构式如下式（1）所示，
式（1）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，E为由下述式（2）表示的结构，
式（2）中L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’相同或不同，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
本发明还提供环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（a）在有机胺的存在下，在第一有机溶剂中，使酯和环糊精接触，得到由式（6）所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述第一有机溶剂是能够溶解环糊精和酯的溶剂，所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种；所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种；
在式（6）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
（b）在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下，在第二有机溶剂中，使所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触，得到由式（7）所示的环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述第二有机溶剂是能够溶解环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯的溶剂；
在式（7）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，A为由式（8）表示的结构，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
（c）在有机胺的存在下，在第三有机溶剂中，使所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触后，将所得产物与Tris-HCl（三羟甲基氨基甲烷盐酸盐）缓冲溶液接触，得到由式（1）所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述第三有机溶剂是能够溶解环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺的溶剂，所述磷脂酰乙醇胺为选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油脂酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种，
式（1）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，E为由下述式（2）表示的结构，
式（2）中L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’相同或不同，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
本发明中的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成，亲水部分为环糊精部分，疏水部分为脂肪族聚酯和磷脂酰乙醇胺部分。由于磷脂酰乙醇胺是磷脂质的一种，脂肪族聚酯，如聚乳酸（PLA）、聚乙交酯-丙交酯（PLGA）、聚己内酯（PCL）是获美国FDA批准认可能进入人体的脂肪族聚酯，因此，与现有的环糊精衍生物相比，本发明的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物生物相容性效果好。由于人体内本身含有磷脂，所以本发明中的作为药物载体的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子易于人体接受，可以在人体进行代谢。这种两亲性衍生物在水溶液中可以自组装成环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米胶束，亲水片段形成外壳，疏水片段形成内核，构成独特的核-壳结构。由于环糊精具有生物降解性和亲水性，脂肪族聚酯、磷脂酰乙醇胺具有疏水性，所以用两亲性环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米胶束作为药物载体，能够有效地延长药效，降低毒性，提高生物利用度和生物活性。因此，本发明中的这种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的制备方法具有广泛的应用性。
附图说明
图1表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的透射电镜图。
图2表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子光散射示意图。
图3（a）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的红外光谱图。图3（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图。图3（c）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图。图3（d）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图。
图4（a）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱；图4（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱；图4（c）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振碳谱；图4（d）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱。
图5（a）表示实施例1中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图；图5（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图。
图6表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的荧光光谱图，其中a-f分别代表浓度为0.001mg/ml、0.0004mg/ml、0.0002mg/ml、0.00008mg/ml、0.00002mg/ml、0.000001mg/ml的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的水溶液中芘的荧光发射光谱。
图7表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的临界胶束浓度图。
具体实施方式
根据本发明，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-100000Da，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物能够形成粒径为80-150nm的纳米粒子。
根据本发明提供的制备方法，步骤（a）中的所述接触在惰性气氛下进行，所述接触的条件包括：所述酯与所述环糊精的摩尔比为1-15:1，相对于1g环糊精，所述有机胺的用量为0.01-5ml，所述第一有机溶剂的用量为4-100ml，接触的温度为70-85℃，接触的时间为10-15小时。
由于丙交酯、乙交酯和己内酯在催化剂的作用下开环，可以直接和环糊精上的-OH反应。因此，在本发明中选用将丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种与环糊精直接接触而得到由式（6）所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物。本发明中使用的丙交酯、乙交酯、己内酯均为市售的商品。
根据本发明提供的制备方法，步骤（b）中，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶，所述接触的条件包括：所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为5-20:1，所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-二甲氨基吡啶的重量比为20-60:1，相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述吡啶的用量为0.2-2ml，所述第二有机溶剂的用量为3-12ml，接触的温度为-10℃至0℃，接触的时间为6-10小时。
根据本发明提供的制备方法，步骤（c）中的所述接触均是在惰性气氛下避光进行，环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的条件包括：所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与所述磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50:1，相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述有机胺的用量为0.05-0.3ml，所述第三有机溶剂的用量为8-18ml，环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的温度为20-30℃，环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触时间为15-20小时；
相对于1g所述产物，所述Tris-HCl缓冲溶液的pH为8-9，用量为8-70ml，所得产物与Tris-HCl缓冲溶液接触的温度为4-25℃，所得产物与Tris-HCl缓冲溶液接触时间为15-20小时。
优选情况下，在本发明提供的制备方法的步骤（a）中还包括将所述酯和环糊精接触后所得产物中的第一有机溶剂去除，之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提，将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下，在本发明提供的制备方法的步骤（b）中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤，在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下，在本发明提供的制备方法的步骤（c）中还包括将所述产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下，在本发明提供的制备方法的步骤（c）中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物放入透析袋中，在4-25℃的蒸馏水中避光透析24-48小时。
在本发明中，所述有机胺优选为三乙胺，所述第一有机溶剂优选为二甲基亚砜，所述含氮杂原子的六元杂环化合物优选为4-二甲氨基吡啶和吡啶，所述第二有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷，所述第三有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷。并且，在本发明中对所述乙醚/石油醚混合溶液中的乙醚和石油醚的体积比没有特别的限定，但是优选1-4:1。所述惰性气氛可以为氮气气氛或零族气氛，优选氮气气氛。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子可以冻干保存。
以羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物为例，步骤（a）到步骤（d）的反应路线如下所示，其中n为12-240的整数。
下面结合实施例具体说明本发明。
以下实施例中的n值是通过投料比计算得出的。
以下实施例中的重均分子量是通过美国沃特斯515+2410的凝胶渗透色谱（GPC）测得的，溶剂为四氢呋喃。
对以下实施例中的羟丙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行红外光谱（美国珀金-埃尔默公司，型号为Spectrum one）检测。
对以下实施例中的羟丙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱（瑞士，布鲁克公司，型号为AV400）检测，羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括：二甲基亚砜为内标，所用溶剂为氘代二甲基亚砜；羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行核磁共振磷谱（瑞士，布鲁克公司，型号为AV400）检测，二棕榈酰磷脂酰乙醇的核磁共振磷谱的检测条件包括：二甲基亚砜为内标，所用溶剂为氘代二甲基亚砜；羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱的检测条件包括氯仿为内标，溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子进行动态光散射（Zetasizer NanoZS）、透射电镜（美国FEI,Tecnai G2 20S-TWIN，200kV）及荧光光谱（美国珀金-埃尔默公司，型号为,LS-55）测定观察。
实施例1
羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的合成
（1）将11.28g的丙交酯（Alfar Aesar公司，97%，分析纯）和0.5g的羟丙基β-环糊精（日本Sigma-Aldrich公司）置于三口烧瓶中，抽真空1小时后，加入20mL的蒸馏后的二甲基亚砜溶解，加入1.5mL三乙胺（广东汕头市西陇化工厂，分析纯），在85℃，氮气保护下反应10小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物粗产品。然后用300mL水进行沉淀，水洗（150mL×3次），在25℃真空烘箱箱中干燥36小时，然后再用甲苯抽提（30mL×2次），在25℃真空干燥箱中干燥36小时，得到固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物8.84g，经计算n=140。
（2）将羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物2.0g加入到6mL氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液；将0.4g的4-硝基苯氯甲酸酯（Alfar Aesar公司，97%）和0.04g的4-二甲氨基吡啶（Alfar Aesar公司，99%）用6mL氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将6mL的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液中，然后再加入0.5mL的吡啶（北京化工厂，分析纯），在0℃下反应6小时，得到黄色透明的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100mL乙醚/石油醚（体积比为2:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为2:1）混合溶液洗涤（60mL×3次）。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到黄色固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.96克。
（3）将1.0g羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到4mL的氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在6mL氯仿中加入0.2g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（Avanti公司，97%）、0.05mL的三乙胺和4mL的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在25℃，氮气下避光反应20小时，将粗产物溶液在15℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在100mL乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液洗涤（60mL×3次）。将得到的纯化产物在25℃真空干燥箱中干燥24小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物1.02克。
将0.75g所述羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物添加到50mL pH为8.5的Tris-HCl缓冲溶液中，在20℃在氮气下避光反应16小时，然后在透析袋中，1L的20℃蒸馏水中避光透析48小时得到纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物0.67克。最后产物冷冻干燥保存。
（4）将0.2g纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于6ml的N，N-二甲基甲酰胺（北京化工厂，分析纯）中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为46006Da。
其它各项检测图谱见图1至图7。其中，图1表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的透射电镜图。从该图1可以看出，羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球形结构。
图2表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子光散射示意图。
图3（a）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的红外光谱图。图3（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图。图3（c）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图。图3（d）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图。
与图3（a）相比，图3（b）在1754cm-1附近出现一个新的吸收峰，这是聚乳酸分支中的酯羰基（C=O）的伸缩振动峰。图3（a）在3401cm-1有很强的振动频率，在接枝上聚乳酸后，此处的峰明显减弱，同时也说明了羟丙基β-环糊精和丙交酯发生了反应；与图3（b）相比较，图3（c）的3080cm-1为-OH的弯曲振动峰，4-硝基苯氯甲酸酯吸收峰（1754cm-1）和聚乳酸分支中的酯羰基（C=O）的伸缩振动峰重叠，图3（d）的2730cm-1为P-OH的伸缩振动峰。由此可见，采用本发明的方法制备可以得到目标化合物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
图4（a）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱；图4（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱；图4（c）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振碳谱；图4（d）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱。
同图4（a）相比较，图4（b）中在～0.82ppm和～1.54ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段中终端-CH3上的质子吸收峰和聚乳酸链段中-CH3上的质子吸收峰，在3.05～3.24ppm和6.7～7.2ppm处信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-CH2的质子吸收峰（-CH2,-OOCCH2,-CH2-OOC中的-CH2峰）；在～5.24ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中聚乳酸链段上重复单元中-CH和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段中-CH的质子吸收峰；在～8.03ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-NH的质子吸收峰。
同图4（c）相比较，图4（d）在～8.7ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上终端-CH3的C上的吸收峰，在～16.9ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上的CH3CH2-中-CH2上C的吸收峰，在～77.5ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中聚乳酸重复单元中-CH-上C的吸收峰，在～170ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物上C=O上C的吸收峰。在～47.3ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上-H2C-NH-中-CH2上C的吸收峰。
图5（a）表示实施例1中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图；图5（b）表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图。
从图5（a）图5（b）中可以看到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物31PNMR化学位移在0.62ppm，而单独的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺31P化学位移在-1.22ppm，由此可见，采用本发明的方法制备得到了目标化合物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物。
图6表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的荧光光谱图，其6中a-f分别代表浓度为0.001mg/ml、0.0004mg/ml、0.0002mg/ml、0.00008mg/ml、0.00002mg/ml、0.000001mg/ml的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的水溶液中芘的荧光发射光谱。
图7表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的临界胶束浓度图。
由图6和图7可知，粒子大小在134±13nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为5.0×10-4mg/ml。
实施例2
羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的合成
（1）将5.64g的丙交酯（Alfar Aesar公司，97%，分析纯）和2.5g的羟丙基β-环糊精（日本Sigma-Aldrich公司）置于三口烧瓶中，抽真空1小时后，加入10mL的蒸馏后的二甲基亚砜溶解，加入0.5mL三乙胺（广东汕头市西陇化工厂，分析纯），在80℃，氮气保护下反应12小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物粗产品。然后用200mL水进行沉淀，水洗（100mL×4次），在20℃真空烘箱箱中干燥48小时，然后再用甲苯抽提（20mL×2次），在20℃真空干燥箱中干燥48小时，得到固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物6.11g，经计算n=14。
（2）将羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物2g加入到9mL氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液；将0.1g的4-硝基苯氯甲酸酯（Alfar Aesar公司，97%）和0.1g的4-二甲氨基吡啶（Alfar Aesar公司，99%）用9mL氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将9mL的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液中，然后再加入1mL的吡啶（北京化工厂，分析纯），在-10℃下反应10小时，得到黄色透明的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在20℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在150mL乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液洗涤（40mL×3次）。将得到的纯化产物在20℃真空干燥箱中干燥48小时，得到黄色固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.8克。
（3）将0.9g羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到6mL的氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在6mL氯仿中加入0.03g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（Avanti公司，97%）、0.15mL的三乙胺和6mL的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在20℃，氮气下避光反应15小时，将粗产物溶液在20℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在50mL乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为1:1）混合溶液洗涤（40mL×3次）。将得到的纯化产物在20℃真空干燥箱中干燥48小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物0.79克。
将0.6g所述羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的粗产物添加到30mL的pH为8的Tris-HCl缓冲溶液中，在4℃在氮气下避光反应20小时，然后在透析袋中，1L的4℃蒸馏水中避光透析24小时得到纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物0.54克。最后产物冷冻干燥保存。
（4）将0.2g纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于6ml的N，N-二甲基甲酰胺（北京化工厂，分析纯）中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为6464Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；粒子大小在125±11nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为6.58×10-4mg/ml。
实施例3
羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的合成
（1）将16.92g的丙交酯（Alfar Aesar公司，97%，分析纯）和0.5g的羟丙基β-环糊精（日本Sigma-Aldrich公司）置于三口烧瓶中，抽真空1小时后，加入50mL的蒸馏后的二甲基亚砜溶解，加入2mL三乙胺（广东汕头市西陇化工厂，分析纯），在82℃，氮气保护下反应11小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物粗产品。然后用500mL水进行沉淀，水洗（200mL×3次），在30℃真空烘箱箱中干燥40小时，然后再用甲苯抽提（50mL×2次），在30℃真空干燥箱中干燥40小时，得到固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物13.07g，经计算n=210。
（2）将羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物1.8g加入到3mL氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液；将0.18g的4-硝基苯氯甲酸酯（Alfar Aesar公司，97%）和0.03g的4-二甲氨基吡啶（Alfar Aesar公司，99%）用3mL氯仿溶解，制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液；将3mL的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液中，然后加入2mL的吡啶（北京化工厂，分析纯），在-5℃下反应8小时，得到黄色透明的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在25℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在200mL乙醚/石油醚（体积比为3:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为3:1）混合溶液洗涤（100mL×3次）。将得到的纯化产物在30℃真空干燥箱中干燥36小时，得到黄色固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.62克。
（3）将1.5g羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到8mL的氯仿中，制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液；在8mL氯仿中加入0.03g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（Avanti公司，97%）、0.3mL的三乙胺和8mL的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液，在30℃，氮气下避光反应17小时，将粗产物溶液在25℃下旋转蒸发除去氯仿，然后在250mL乙醚/石油醚（体积比为2:1）混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚（体积比为2:1）混合溶液洗涤（100mL×3次）。将得到的纯化产物在30℃真空干燥箱中干燥36小时，得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物1.3克。
将1.2g所述羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物添加到10mL的pH为9的Tris-HCl缓冲溶液中，在25℃在氮气下避光反应15小时，然后在透析袋中，1L的25℃蒸馏水中避光透析36小时得到纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物1.08克。最后产物冷冻干燥保存。
（4）将0.2g纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于6ml的N，N-二甲基甲酰胺（北京化工厂，分析纯）中，搅拌的同时滴加14ml去离子水中，形成的带蓝光乳液，将该乳液装入透析袋中，放入3升去离子水中透析48小时得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。
经检测，所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为65557Da。其它各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构；粒子大小在141±8nm；荧光光谱测定胶束的临界胶束浓度为3.45×10-4mg/ml。
Claims (10)
1.一种环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其特征在于，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的结构式如下式（1）所示，
式（1）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，E为由下述式（2）表示的结构，
式（2）中L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’相同或不同，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
2.根据权利要求1所述的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-100000Da。
3.根据权利要求1所述的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物为粒径为80-150nm的纳米粒子。
4.权利要求1所述的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（a）在有机胺的存在下，在第一有机溶剂中，使酯和环糊精接触，得到由式（6）所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种，所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种，
在式（6）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
（b）在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下，在第二有机溶剂中，使所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触，得到由式（7）所示的环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，
在式（7）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，A为由式（8）表示的结构，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数；
（c）在有机胺的存在下，在第三有机溶剂中，使所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触后，将所得产物与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液接触，得到由式（1）所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述磷脂酰乙醇胺为选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油脂酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种，
式（1）中m为6-8的整数，G为氧原子或-O-CH2-CH(CH3)-O-，E为由下述式（2）表示的结构，
式（2）中L为由式（3）、式（4）或式（5）表示的脂肪族聚酯结构，R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基，R和R’相同或不同，
式（3）中n为12-240的整数，式（4）中z为6-120的整数，式（5）中x为12-240的整数，y为12-240的整数。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述有机胺为三乙胺，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶，所述第二有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，所述第三有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（a）中的所述接触在惰性气氛下进行，所述接触的条件包括：所述酯与所述环糊精的摩尔比为1-15:1，相对于1g环糊精，所述有机胺的用量为0.01-5ml，所述第一有机溶剂的用量为4-100ml，接触的温度为70-85℃，接触的时间为10-15小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（b）中，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶，所述接触的条件包括：所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为5-20:1，所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-二甲氨基吡啶的重量比为20-60:1，相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述吡啶的用量为0.2-2ml，所述第二有机溶剂的用量为3-12ml，接触的温度为-10℃至0℃，接触的时间为6-10小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（c）中的所述接触均是在惰性气氛下避光进行，环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的条件包括：所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与所述磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50:1，相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述有机胺的用量为0.05-0.3ml，所述第三有机溶剂的用量为8-18ml，接触的温度为20-30℃，接触的时间为15-20小时；
相对于1g所述产物，所述三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液的pH为8-9，用量为8-70ml，所得产物与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液接触的温度为4-25℃，接触的时间为15-20小时。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤（a）中还包括将所述酯和环糊精接触后所得产物中的第一有机溶剂去除，之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提，将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时；
在步骤（b）中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤，在20-30℃下真空干燥24-48小时；
在步骤（c）中还包括将所述产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤（c）中还包括将真空干燥后的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物在4-25℃的蒸馏水中避光透析24-48小时。
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