CN102309763B - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物及其制备方法,该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分,所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子,式(1)中m为6-8的整数,G为氧原子或
Figure DSA00000190358000011
Figure DSA00000190358000012

Description

一种药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
某些药物对重大疾病具有良好的疗效,但由于它们的水溶性差,不能被人体有效吸收,导致药效难以充分发挥,影响了它们在临床上的应用。
紫杉醇(paclitaxel,简作PTX)是从短叶红豆杉中提取的双萜类天然产物经化学修饰而成的新型广谱抗癌药,由于其作用机理独特而引起广泛重视。众多研究表明,紫杉醇对治疗多种肿瘤有效,如卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头-颈部肿瘤、艾滋病引起的Kaposi肉瘤等,因而被用作一线广谱抗癌药物。但其水溶性极差,为了增加其溶解性,便于临床给药,目前国内外紫杉醇制剂均采用同一配方,即在紫杉醇乙醇注射剂中加入了一种表面活性剂—聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)。但是聚氧乙基蓖麻油能促进组胺释放,常引起严重的过敏反应以及产生高敏性,神经毒性,肾毒性,心脏毒性等不良反应,给病人带来了极度的痛苦。
为了解决上述问题,研究不含聚氧乙基蓖麻油并能提高紫杉醇生物利用度的其它液体制剂成为当前的研究热点,其中包括合成紫杉醇的易溶性前体药物以及利用脂质体包载该药物等。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作用小、靶向缓释等特点。人们为此探索了多种紫杉醇药物输送系统,如注射用乳剂、脂质体、环糊精络合物、水溶性前药,聚合物微米/纳米粒子、胶囊等。其中聚合物纳米粒子具有明显的优势。用纳米粒子作为药物载体并可实现靶向输送、缓释给药的目的。这是因为小粒子可以进入而很多大粒子难以进入人体器官,并且由于EPR效应(Enhanced Permeability Retention)可以被动靶向至肿瘤部位。上面所提到的纳米粒子对肿瘤部位的靶向作用是由马依达和马慈穆喇(Matsumura Y.,Maeda H.Cancer Res.1986,6,6387-6392)于1986年提出的。与正常组织的脉管系统相比,肿瘤部位的毛细血管壁是疏松的,较大的分子特别是纳米粒子可以渗透出来,而且一旦纳米粒子从毛细血管中逃逸出来,就很难再重新回到血管中去;同时因为肿瘤组织中一般没有淋巴系统,没有免疫系统的攻击,导致纳米粒子在肿瘤部位可能停留很长的时间,这就是EPR效应,即“增强的渗透和滞留效应”。EPR效应的结果,就是纳米粒子可以在病变部位富集,因而也是一种“靶向”。相对于“免疫靶向”和“磁靶向”而言,它显然是一种被动的靶向。纳米粒子通过内吞作用进入癌细胞后,可以通过设计载体对周围环境的改变,在细胞的溶酶体中各种酸性酶的作用下释放药物。另外,纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位,如透过血脑屏障把药物送到脑部,通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。
发明内容
本发明为了解决现有技术中某些药物水溶性差的缺点,提供一种能够提高药物水溶性的的药物组合物及其制备方法。
本发明提供一种药物组合物,该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分,所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子,
Figure GDA00002123317500021
述式(2)表示的结构,
Figure GDA00002123317500031
式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基,R和R’相同或不同,
Figure GDA00002123317500032
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法,该方法包括以下步骤:
(a)在有机胺的存在下,在第一有机溶剂中,使酯和环糊精接触,得到由式(6)所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物,所述第一有机溶剂是能够溶解环糊精和酯类的溶剂,所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种;所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种;
Figure GDA00002123317500033
在式(6)中m为6-8的整数,G为氧原子或
Figure GDA00002123317500041
L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,
Figure GDA00002123317500042
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数;
(b)在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下,在第二有机溶剂中,使所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触,得到由式(7)所示的环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物,所述第二有机溶剂是能够溶解环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯的溶剂,
Figure GDA00002123317500043
(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,A为由式(8)表示的结构,
Figure GDA00002123317500044
Figure GDA00002123317500051
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数;
(c)在有机胺的存在下,在第三有机溶剂中,使所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触后,将所得产物与Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)缓冲溶液接触,得到由式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物,所述第三有机溶剂是能够溶解环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺的溶剂,所述磷脂酰乙醇胺为选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种,
Figure GDA00002123317500052
述式(2)表示的结构,
Figure GDA00002123317500053
式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基,R和R’相同或不同,
Figure GDA00002123317500061
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数;
(d)在第四有机溶液中,使活性成分、所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物、以及表面活性剂的水溶液或水进行接触,然后除去第四有机溶剂,进行离心,得到药物组合物,所述第四有机溶剂是能够溶解活性成分和环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的溶剂。
本发明既解决了紫杉醇等某些药物水溶性差的问题,也可避免聚氧乙基蓖麻油等助溶剂所引起的严重的不良反应问题,并且由于本发明中的纳米粒子具有被动靶向作用和良好的溶解性,所以能够提高药物的利用效率。
本发明的药物组合物采用纳米沉淀法及乳化溶剂蒸发法制备,可直接用环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物作为载体,避免了繁琐和复杂的修饰步骤,操作过程方便,并降低了生产成本,利于推广。且制备的载药纳米粒子为单分散的规则球体,粒径控制在100-300nm,无团聚现象。
另外,环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物在水介质中自组装形成的纳米粒子,粒径分布很窄,具有核壳结构。疏水链段之间由于疏水相互作用而聚集形成粒子的内核,亲水链段则形成粒子的外壳,这些亲水链段如环糊精通常具有良好的生物相容性并对粒子分散在水中起立体稳定作用,因此可使药物在细胞中持续释放,延长药物血液半衰期。环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性,可增强穿透作用,因此被研制成为生物大分子药物的运送载体,以增强药物在体内的有效浓度,提高疗效。而与其它种类的高分子药物载体相比,环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物不仅原料丰富,而且具有低成本,可生物降解,良好生物相容性和生物亲和性、无毒、易于化学改性等优点。
利用本发明的载有紫杉醇的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子对肝癌细胞及黑色素瘤细胞进行细胞毒性实验,结果表明所制备的载药纳米粒子对该肿瘤细胞有显著的生长抑制作用。
附图说明
图1(a)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的红外光谱图。图1(b)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图。图1(c)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图。图1(d)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图。
图2(a)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱;图2(b)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱;图2(c)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振碳谱;图2(d)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱。
图3(a)表示实施例1中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图;图3(b)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图。
图4(a)为紫杉醇的高效液相色谱图;图4(b)为实施例1的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的高效液相色谱图。
图5为实施例1的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的透射电镜图。
图6为实施例1的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的粒径分布图。
图7(a)至图7(d)为表示载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的对黑色素瘤细胞B16及肝癌HepG2细胞生长抑制作用的图。
具体实施方式
根据本发明,所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-100000Da。所述纳米粒子的粒径为100-300nm,所述活性成分与环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比优选为2.5-100:1。
由于环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物在水介质中自组装形成的纳米粒子,其中的疏水链段之间由于疏水相互作用而聚集形成粒子的内核,亲水链段则形成粒子的外壳,因此可以负载水溶性差的活性成分,例如抗肿瘤药物紫杉醇。
根据本发明提供的制备方法,步骤(a)中的所述接触在惰性气氛下进行,所述接触的条件包括:所述酯与所述环糊精的摩尔比为1-15:1,相对于1g环糊精,所述有机胺的用量为0.01-5ml,所述第一有机溶剂的用量为4-100ml,接触的温度为70-85℃,接触的时间为10-15小时。
由于丙交酯、乙交酯和己内酯在催化剂的作用下开环,可以直接和环糊精上的-OH反应。因此,在本发明中选用将丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种与环糊精直接接触而得到由式(6)所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物。本发明中使用的丙交酯、乙交酯和己内酯均为市售的商品。
根据本发明提供的制备方法,步骤(b)中,所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶,所述接触的条件包括:所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为5-20:1,所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-二甲氨基吡啶的重量比为20-60:1,相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物,所述吡啶的用量为0.2-2ml,所述第二有机溶剂的用量为3-12ml,接触的温度为-10℃至0℃,接触的时间为6-10小时。
根据本发明提供的制备方法,步骤(c)中的所述接触均是在惰性气氛下避光进行,环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的条件包括:所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与所述磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50:1,相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物,所述有机胺的用量为0.05-0.3ml,所述第三有机溶剂的用量为8-18ml,环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的温度为20-30℃,环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触时间为15-20小时;
相对于1g所述产物,所述Tris-HCl缓冲溶液的pH为8-9,用量为8-70ml,所得产物与Tris-HCl缓冲溶液接触的温度为4-25℃,所得产物与Tris-HCl缓冲溶液接触时间为15-20小时。
在本发明中,步骤(d)中的所述接触的条件包括:活性成分与所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比为2.5-100:1,所述表面活性剂的水溶液中的表面活性剂浓度为0.2-4%wt,相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物接枝聚合物,所述表面活性剂的水溶液或水的用量为0.25-5ml,所述第四有机溶剂的用量为0.05-0.3ml,接触的温度为10-30℃下,接触的时间为5-30分钟。
优选情况下,在本发明提供的制备方法的步骤(a)中还包括将所述酯和环糊精接触后所得产物中的第一有机溶剂去除后,将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提,将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下,在本发明提供的制备方法的步骤(b)中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除,之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤,在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下,在本发明提供的制备方法的步骤(c)中还包括将所述产物中的第二有机溶剂去除,之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时。
优选情况下,在本发明提供的制备方法的步骤(c)中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物放入透析袋中,在4-25℃的蒸馏水中避光透析24-48小时。
在本发明中,所述有机胺优选为三乙胺,所述第一有机溶剂优选为二甲基亚砜,所述含氮杂原子的六元杂环化合物优选为4-二甲氨基吡啶和吡啶,所述第二有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷,所述第三有机溶剂优选为氯仿或二氯甲烷,所述活性成分可以为不溶于水的药物,例如紫杉醇,所述第四有机溶液优选为选自二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种,所述表面活性剂优选为聚乙烯醇。并且,在本发明中对所述乙醚/石油醚混合溶液中的乙醚和石油醚的体积比没有特别的限定,但是优选1-4:1。所述惰性气氛可以为氮气气氛或零族气氛,优选氮气气氛。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子可以冻干保存。在本发明中,所述纳米粒子对活性成分的包封率为34-97%,载药量为0.7-47.1wt%。
以羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物为例,步骤(a)到步骤(d)的反应路线如下所示,其中n为12-240的整数。
Figure GDA00002123317500111
Figure GDA00002123317500121
下面结合实施例具体说明本发明。
以下实施例中的n值是通过投料比计算得出的。
以下实施例中的重均分子量是通过美国沃特斯515+2410的凝胶渗透色谱(GPC)测得的,溶剂为四氢呋喃。
对以下实施例中的羟丙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行红外光谱(美国珀金-埃尔默公司,型号为Spectrum one)检测。
对以下实施例中的羟丙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱(瑞士,布鲁克公司,型号为AV400)检测,羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括:二甲基亚砜为内标,所用溶剂为氘代二甲基亚砜;羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的检测条件包括氯仿为内标,溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物进行核磁共振磷谱(瑞士,布鲁克公司,型号为AV400)检测,二棕榈酰磷脂酰乙醇的核磁共振磷谱的检测条件包括:二甲基亚砜为内标,所用溶剂为氘代二甲基亚砜;羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱的检测条件包括氯仿为内标,溶剂为氘代氯仿。
对以下实施例中所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子进行高效液相色谱(沃特斯公司,600E 2478,美国)、激光粒度仪(马尔文仪器有限公司,Zetasizer Nano ZS,英国)检测、透射电子显微镜(日本电子公司,型号为JEM-200CX)观察。
实施例1
载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的制备
(1)将5.64g的丙交酯(Alfar Aesar公司,97%,分析纯)和2.5g的羟丙基β-环糊精(日本Sigma-Aldrich公司)置于三口烧瓶中,抽真空1小时后,加入10mL的蒸馏后的二甲基亚砜溶解,加入0.5mL三乙胺(广东汕头市西陇化工厂,分析纯),在80℃,氮气保护下反应12小时,得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物粗产品。然后用200mL水进行沉淀,水洗(100mL×4次),在20℃真空烘箱箱中干燥48小时,然后再用甲苯抽提(20mL×2次),在20℃真空干燥箱中干燥48小时,得到固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物6.11g。经计算n=14。
(2)将羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物2g加入到9mL氯仿中,制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液;将0.1g的4-硝基苯氯甲酸酯(Alfar Aesar公司,97%)和0.1g的4-二甲氨基吡啶(Alfar Aesar公司,99%)用9mL氯仿溶解,制备4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶氯仿溶液;将9mL的4-硝基苯氯甲酸酯和4-二甲氨基吡啶的混合氯仿溶液滴加到羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的氯仿溶液中,然后再加入1mL的吡啶(北京化工厂,分析纯),在-10℃下反应10小时,得到黄色透明的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物粗产物溶液。将该粗产物溶液在20℃下旋转蒸发除去氯仿,然后在150mL乙醚/石油醚(体积比为1:1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为1:1)混合溶液洗涤(40mL×3次)。将得到的纯化产物在20℃真空干燥箱中干燥48小时,得到黄色固体产物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物1.8克。
(3)将0.9g羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物加入到6mL的氯仿中,制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液;在6mL氯仿中加入0.03g的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(Avanti公司,97%)、0.15mL的三乙胺和6mL的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯的氯仿溶液,在20℃,氮气下避光反应15小时,将粗产物溶液在20℃下旋转蒸发除去氯仿,然后在50mL乙醚/石油醚(体积比为1:1)混合溶液中沉淀、并用乙醚/石油醚(体积比为1:1)混合溶液洗涤(40mL×3次)。将得到的纯化产物在20℃真空干燥箱中干燥48小时,得到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物0.79克。
将0.6g所述羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物粗产物添加到30mL的pH为8的Tris-HCl缓冲溶液中,在4℃在氮气下避光反应20小时,然后在透析袋中,1L的4℃蒸馏水中避光透析24小时得到纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物0.54克。最后产物冷冻干燥保存。
(4)将20mg纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于3mL二氯甲烷中,得到环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液,将8mg紫杉醇(北京诺瑞医药技术有限公司,批号:090328)溶于8mL二氯甲烷中,得到紫杉醇溶液,将环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液和紫杉醇溶液混合,混合液加入到含有4%wt表面活性剂聚乙烯醇(国药集团化学试剂有限公司)的20mL水溶液中,在25℃下,磁力搅拌10min;将上述溶液用超声细胞破碎仪进行反应3min,形成乳液;乳液用旋转蒸发仪除去二氯甲烷;以13,000rpm转速离心5min,除去上清液,得到载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。
经检测,所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为6464Da。经计算载药量为47.1%,包封率为97%
其它各项检测图谱见图1至图6。图1(a)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的红外光谱图。图1(b)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图。图1(c)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物的红外光谱图。图1(d)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的红外光谱图。
与图1(a)相比,图1(b)在1754cm-1附近出现一个新的吸收峰,这是聚乳酸分支中的酯羰基(C=O)的伸缩振动峰。图1(a)在3401cm-1有很强的振动频率,在接枝上聚乳酸后,此处的峰明显减弱,同时也说明了羟丙基β-环糊精和聚乳酸发生了反应;与图1(b)相比较,图1(c)的3080cm-1为-OH的弯曲振动峰,4-硝基苯氯甲酸酯吸收峰(1754cm-1)和聚乳酸分支中的酯羰基(C=O)的伸缩振动峰重叠,图1(d)的2730cm-1为P-OH的伸缩振动峰。由此可见,采用本发明的方法制备可以得到目标化合物羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
图2(a)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振氢谱;图2(b)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振氢谱;图2(c)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精的核磁共振碳谱;图2(d)表示实施例1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振碳谱。
同图2(a)相比较,图4(b)中在~0.82ppm和~1.54ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段中终端-CH3上的质子吸收峰和聚乳酸链段中-CH3上的质子吸收峰,在3.05~3.24ppm和6.7~7.2ppm处信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-CH2的质子吸收峰(-CH2,-OOCCH2,-CH2-OOC中的-CH2峰);在~5.24ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中聚乳酸链段上重复单元中-CH和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段中-CH的质子吸收峰;在~8.03ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的-NH的质子吸收峰。
同图2(c)相比较,图2(d)在~8.73ppm处的信号对应于羟丙基环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上终端-CH3的C上的吸收峰,在~16.9ppm处的信号对应于羟丙基环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上的CH3CH2-中CH2上C的吸收峰,在~77.5ppm处的信号对应于羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中聚乳酸重复单元中-CH-上C的吸收峰,在~170ppm处的信号对应于羟丙基环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物上C=O上C的吸收峰。在~47.3ppm处的信号对应于羟丙基环糊精-β-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺链段上-H2C-NH-中CH2上C的吸收峰。
图3(a)表示二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的核磁共振磷谱图;图5(b)表示羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的核磁共振磷谱图。
从图3(a)图3(b)中可以看到羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物31PNMR化学位移在0.62ppm,而单独的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺31P化学位移在-1.22ppm,由此可见,采用本发明的方法制备得到了目标化合物羟丙基环糊精-聚乳酸-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物。
图4(a)为紫杉醇的高效液相色谱图。11-13min处的特征吸收峰为PTx药物的最大吸收峰,用227nm(λmax)检测。图4(b)为实施例1的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子溶于乙腈的高效液相色谱图。在11-13min附近出现了PTx的特征吸收峰,可知PTx被成功地包裹进Polymer中。
图5表明,本发明的载有紫杉醇的实施例1的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子为球形粒子,这些粒子分散均匀,且无团聚现象,粒径范围控制为256.35±8.55nm。
图6表明,本发明的实施例1的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的粒径分布较窄,分散性好,无团聚现象。
实施例2
载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的制备
按照实施例1的方法进行步骤(1)至(3),方法中所涉及的各物质的用量、条件以及得到的结果见表1至表3。
(4)将20mg纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于3mL二氯甲烷中,得到环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液,将0.2mg紫杉醇(北京诺瑞医药技术有限公司,批号:090328)溶于0.2mL二氯甲烷中,得到紫杉醇溶液,将环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液和紫杉醇溶液混合,混合液加入到含有0.4%wt表面活性剂聚乙烯醇(PVA)(国药集团化学试剂有限公司)的20mL水溶液中,在25℃下,磁力搅拌10min;将上述溶液用超声细胞破碎仪进行反应3min,形成乳液;乳液用旋转蒸发仪除去二氯甲烷;以13,000rpm转速离心5min,除去上清液,得到载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。
各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构;得到粒径大小约为190.8±16.35nm,经计算载药量为0.96%,包封率为68.33%。
实施例3
载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子的制备
按照实施例1的方法进行步骤(1)至(3),方法中所涉及的各物质的用量、条件以及得到的结果见表1至表3。
(4)将20mg纯化后的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶于3mL丙酮中,得到环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液,将0.2mg紫杉醇(北京诺瑞医药技术有限公司,批号:090328)溶于2mL丙酮中,得到紫杉醇溶液,在20℃下,将环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物溶液和紫杉醇溶液混合后,滴加到机械搅拌的10mL水中,搅拌30min,形成乳液;乳液用旋转蒸发仪除去丙酮;以13,000rpm转速离心5min,除去上清液,得到载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子。
各项检测图谱与实施例1的相应图谱类似。羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构;得到粒径大小约为112±12.23nm,经计算载药量为0.7%,包封率为34%。
表1
Figure GDA00002123317500191
表2
Figure GDA00002123317500192
表3
Figure GDA00002123317500201
实施例4
药液1的制备:将实施例1制得的载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子用PBS进行稀释,得到以紫杉醇计,浓度分别为100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的不同浓度的药液1。
药液2的制备:除了不加入紫杉醇以外,其它按照实施例1的步骤(4)的方法制备羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子,并按照药液1的制备方法,将所得到的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子用PBS进行稀释,使所得的不同浓度药液2中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物浓度与相应浓度药液1中的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物浓度相同。
药液3的制备:将紫杉醇(北京诺瑞医药技术有限公司,批号:090328)用DMSO进行稀释,得到浓度分别为100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的不同浓度的药液3。
将处于对数生长期的黑色素瘤B16细胞和肝癌HepG2细胞的浓度分别调成1×103个/孔,并接种于96孔培养板,在5%CO2和温度37℃下培养24小时后,向细胞中分别加入上述不同浓度的药液1、药液2、药液3,每组的每种浓度平行设置6孔,空白对照组给予100μL/孔的含有10%牛血清的RPMI1640培养液。在5%CO2和温度37℃下继续分别培养24h,48h后,通过CKK-8法检测载有紫杉醇的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒对肿瘤细胞的生长抑制作用。实验结果如图7(a)至7(d)所示。
从图7(a)至图7(d)可以看出,羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物对黑色素瘤B16及肝癌HepG2均没有生长抑制作用,而载有紫杉醇的羟丙基β-环糊精-聚乳酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺接枝聚合物纳米粒子随着给药浓度的增大,对黑色素瘤B16及肝癌HepG2的生长抑制作用也逐渐增强,且与紫杉醇对细胞的生长抑制作用相当。

Claims (10)

1.一种药物组合物,该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分,所述活性成分为水溶性差的药物,其特征在于,所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子,
Figure FDA00002278149300011
式(1)中m为6-8的整数,G为氧原子,E为由下述式(2)表示的结构,
Figure FDA00002278149300012
式(2)中L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,R和R’均表示碳原子数为5-21的烃基,R和R’相同或不同,
Figure FDA00002278149300013
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述纳米粒子的粒径为100-300nm,所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-100000Da,所述活性成分与环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比为2.5-100:1,所述纳米粒子对活性成分的包封率为34-97%,载药量为0.7-47.1 wt%。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其中,所述活性成分为紫杉醇。
4.权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(a)在有机胺的存在下,在第一有机溶剂中,使酯和环糊精接触,得到由式(6)所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物,所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种;所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种,
Figure FDA00002278149300021
在式(6)中m为6-8的整数,G为氧原子,L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,
Figure FDA00002278149300022
Figure FDA00002278149300031
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数;
(b)在含氮杂原子的六元杂环化合物的存在下,在第二有机溶剂中,使所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触,得到由式(7)所示的环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物,
Figure FDA00002278149300032
在式(7)中m为6-8的整数,G为氧原子,L为由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯结构,A为由式(8)表示的结构,
Figure FDA00002278149300033
式(3)中n为12-240的整数,式(4)中z为6-120的整数,式(5)中x为12-240的整数,y为12-240的整数;
(c)在有机胺的存在下,在第三有机溶剂中,使所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触后,将所得产物与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液接触,得到由式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物,所述磷脂酰乙醇胺为选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种;
(d)在第四有机溶剂中,使活性成分、所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物、以及表面活性剂的水溶液或水进行接触,然后除去第四有机溶剂,进行离心,得到药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述有机胺为三乙胺,所述第一有机溶剂为二甲基亚砜,所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶,所述第二有机溶剂为氯仿或二氯甲烷,所述第三有机溶剂为氯仿或二氯甲烷,所述表面活性剂为聚乙烯醇,所述第四有机溶剂为选自二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其中,步骤(a)中的所述接触在惰性气氛下进行,所述接触的条件包括:所述酯与所述环糊精的摩尔比为1-15:1,相对于1g环糊精,所述有机胺的用量为0.01-5ml,所述第一有机溶剂的用量为4-100ml,接触的温度为70-85℃,接触的时间为10-15小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其中,步骤(b)中,所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4-二甲氨基吡啶和吡啶,所述接触的条件包括:所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为5-20:1,所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-二甲氨基吡啶的重量比为20-60:1,相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物,所述吡啶的用量为0.2-2ml,所述第二有机溶剂的用量为3-12ml,接触的温度为-10℃至0℃,接触的时间为6-10小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其中,步骤(c)中的所述接触均是在惰性气氛下避光进行,环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的条件包括:所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与所述磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50:1,相对于1g所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物,所述有机胺的用量为0.05-0.3ml,所述第三有机溶剂的用量为8-18ml,接触的温度为20-30℃,接触的时间为15-20小时;
相对于1g所述产物,所述三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液的pH为8-9,用量为8-70ml,所得产物与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液接触的温度为4-25℃,接触的时间为15-20小时。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其中,步骤(d)中的所述接触的条件包括,活性成分与所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比为2.5-100:1,所述表面活性剂的水溶液中的表面活性剂浓度为0.2-4%wt,相对于1mg所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物,所述表面活性剂的水溶液或水的用量为0.25-5ml,所述第四有机溶剂的用量为0.05-0.3ml,接触的温度为10-30℃,接触的时间为5-30分钟。
10.根据权利要求4所述的制备方法,其中,在步骤(a)中还包括将所述酯和环糊精接触后所得产物中的第一有机溶剂去除,之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提,将抽提后的固体在20-30℃下真空干燥24-48小时;
在步骤(b)中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除,之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤,在20-30℃下真空干燥24-48小时;
在步骤(c)中还包括将所述产物中的第三有机溶剂去除,之后将去除第三有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀,得到固体产物,再将所得固体产物在20-30℃下真空干燥24-48小时,将所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物放入透析袋中,在4-25℃的蒸馏水中避光透析24-48小时。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101392034A (zh) * 2007-09-18 2009-03-25 国家纳米科学中心 一种葡聚糖-磷脂酰乙醇胺聚合物胶束及其制备方法
CN101768279A (zh) * 2008-12-30 2010-07-07 国家纳米科学中心 羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Preparation of dextran-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DPPE) copolymer and its micellar characteristics;Tiewei Wang etal;《Carbohydrate Polymers》;20091031;第80卷;第303-307页 *
TieweiWangetal.Preparationofdextran-1 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DPPE) copolymer and its micellar characteristics.《Carbohydrate Polymers》.2009
β-环糊精/聚(DL-丙交酯)接枝共聚物的合成与表征;潘彤等;《高分子学报》;20060430(第2期);第330-334页 *
潘彤等.β-环糊精/聚(DL-丙交酯)接枝共聚物的合成与表征.《高分子学报》.2006,(第2期),第330-334页.

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