CN113599353A - 一种注射用尼可地尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用尼可地尔的制备方法，本发明的注射用尼可地尔由尼可地尔、甘露醇、枸橼酸钠和注射用水经过配液，冷冻干燥过程制备而成，各组分的重量配比如下：尼可地尔：甘露醇：枸橼酸钠：注射用水＝2：3：1：300‑600；本发明的注射用尼可地尔的制备方法，经过以下步骤：步骤1、配液，步骤2、冻干，其中，冻干步骤进一步包括：步骤A，预冻，冻融，结晶，退火，步骤B，升华阶段。

Description

一种注射用尼可地尔的制备方法
技术领域
本发明属于化药制剂领域，具体涉及一种注射用尼可地尔稳定溶液的配制方法及注射用尼可地尔冻干粉针的制备方法。
技术背景
尼可地尔(Nicorandil)，药物别名烟浪丁，硝烟酯，SIGMART，PERISALOL，在专利中翻译后的名字有：尼柯地尔、尼古兰地，化学名称N-(2-羟乙基)烟酰胺硝酸脂，结构式如下：
Figure BDA0002973153370000011
尼可地尔作为首个钾离子通道开放药物，具有类硝酸酯与钾离子通道开放双层作用，既能减轻症状又能改善预后，显著降低心绞痛患者心血管事件发生率，填补了心绞痛治疗双层作用的市场空白，是理想心绞痛治疗药物。
尼可地尔的理化性质：白色晶体；可完全溶解于甲醇、乙醇、醋酸中，稍易溶于醋酸酐，难溶于水。尼可地尔结晶状态下是较为稳定的。但是尼可地尔制备成制剂后就出现不稳定的问题，比如，在压片时不稳定，主要是在压力下会发生结晶变形和晶格扭变，其含量会随着储存时间而降低，解决这个问题的方法是添加硬脂醇，或压片前将晶型用脂肪或其他物质包衣；另外，尼可地尔制剂在潮湿条件下不稳定，或采用晶型或小心避免与潮湿接触(上述内容见CN85109190或CN87100285背景技术部分)。
尼可地尔具有硝酸酯基，尼可地尔制剂在水溶液中不像其他具有硝酸酯基的药物那样稳定，因此，在水溶液中制备尼可地尔会引起从硝酸酯水解开始的分解反应。尼可地尔制剂在加热时也会引起聚合反应。由于这些原因，制备稳定的含尼可地尔的注射液制剂是困难的(见US4769381)。目前虽有尼可地尔冻干制剂上市，但是尼可地尔冻干制剂在保存过程中尼可地尔含量也会经常性的降低，硝酸根离子等分解物也会逐渐增加，仍需要对其长期稳定性进行观察。
US4200640公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法：取尼可地尔5mg、甘露醇50mg，溶解到1ml蒸馏水中，消毒过滤，然后装入小瓶，经冻干后密封，形成注射剂。(见实施例6中的e)。
US4769381公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法：将配方为枸橼酸钠0.5g、甘露醇3g和尼可地尔0.2g的注射液进行冻干(见的实施例1和其他实施例的汇总)。
CN201280042326.X(公开号为CN103764146A)公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法：尼可地尔300mg、D-甘露糖醇75mg、柠檬酸钠300mg，溶于蒸馏水中，添加柠檬酸和/或氢氧化钠，将pH调节为7.0-8.5，总量为50ml，用0.22微孔滤膜过滤，以每瓶8ml分注于33mm的玻璃瓶中，冷冻干燥，先在-40℃预冷冻，然后0℃2次6小时退火处理，然后再进行干燥。同时，在该专利第[-0079]段写明，退火时间优选为1℃以下，优选为9小时以内……，最优选为0.4小时以内(48mg/支规格)。
CN201510698037.0(公开号为CN105287404A)公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，实施例5、6中辅料是乳糖、枸橼酸钠-枸橼酸溶液，乙醇，pH为9，在实施例11公开了冻干工艺：步骤1，开启前箱制冷，设定导热油温度为-40℃，使得制品温度降至-35℃以下，保温4-5hr，抽真空；步骤2、调整导热油温度为0-2℃，保温2-4小时，逐步提高温度，直至温度过0℃，保温3-6小时，一次升华结束；步骤3、导热油温度为10-15℃，保温10-20h，二次升华结束。
CN201711192270.7(公开号为CN108078930A)公开了一种尼可地尔冻干制剂的制备方法，先将甘露醇3g、尼可地尔3g顺序溶解到0.8L的注射用水中，然后用枸橼酸钠调节pH至7.0-8.0，用注射用水定容至1L。然后过滤除菌，分装1mL，备用；冻干过程如下：降温至-40℃，维持3h，升温至-3℃，维持1h，再降温至-40℃，维持1h，再升温至-3℃，再降温至-40℃，维持1h，进入升华阶段，升华的真空度为200ubar，升华温度为-20℃，维持10h，再升温至-10℃，维持3h，再升温至0℃，维持3h，最后于20℃，维持2h，冻干结束。
现有尼可地尔冻干制剂的制备方法中，在干燥时会选择冷冻干燥，且会选择低温干燥的方法，但是该方法工艺时长较长，耗费能源较大，并且成品水分不易控制。或是选择乙醇作为溶剂进行冻干，乙醇属于易燃易爆，使用该溶剂的设备及车间安全等级较高，并且冻干过程制冷性能极高的冻干设备，不易操作，另发现，现有技术制备的尼可地尔冻干制剂，结晶形态差，复溶效果不理想。
本发明基于尼可地尔原料对温度敏感的特性，提供了一种新的尼可地尔冻干制剂的制备方法。
发明内容
本发明首先提供一种注射用尼可地尔稳定溶液的制备方法。
本发明的注射用尼可地尔稳定溶液由尼可地尔、甘露醇、枸橼酸钠及注射用水配制而成，各组分的重量配比如下：
尼可地尔：甘露醇：枸橼酸钠：注射用水＝2：3：1：300-600。
本发明的注射用尼可地尔稳定溶液的制备方法，步骤如下：
取1份枸橼酸钠，加300-600倍(重量比)的注射用水溶解，溶解用水温度10-15℃，搅拌；另取3份甘露醇，加上述溶液溶解，搅拌；取2份尼可地尔，加上述溶液，超声搅拌溶解；溶解后加入枸橼酸调节pH值应为7-8，药液降温至2-5℃，除菌过滤，分装。
优选的，加入的注射用水量为枸橼酸钠的360倍(重量比)。
优选的，调节pH为7.5。
其次，本发明还提供了一种注射用尼可地尔冻干粉针的制备方法。
本发明的注射用尼可地尔冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、注射用尼可地尔稳定溶液的制备方法：
取1份枸橼酸钠，加300-600倍(重量比)的注射用水溶解，溶解用水温度10-15℃，搅拌；另取3份甘露醇，加上述溶液溶解，搅拌；取2份尼可地尔，加上述溶液，超声搅拌溶解；溶解后加入枸橼酸调节pH值应为7-8，药液降温至2-5℃，除菌过滤，分装。
优选的，加入的注射用水量为枸橼酸钠的360倍(重量比)。
优选的，调节pH为7.5。
步骤2、冻干：
步骤A，预冻，冻融，结晶，退火
1)预冻：-40℃预冻并保持2小时以上；
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至0～10℃并保持1h-10h，使得液体含量为50-95％(V/V)，固体含量为5-50％(V/V)；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-20℃并保持1h-24h；降低板层温度至-40℃～-60℃并保持1h-10h；升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-10h；再次降低板层温度至-40℃以上，并保持1h-10h；
4)退火：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-10h；再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-10h；退火过程重复1-3次；
优选的，步骤A中，
1)预冻：-40℃预冻并保持2-3小时；
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至1～10℃并保持1h-3h，使得液体含量为65-90％，固体含量为90-35％；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-20℃并保持5-12h；降低板层温度至-40℃～-60℃并保持1h-3h；升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-3h；再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-3h；
4)退火：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-3h，再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-3h；退火阶段重复1-3次。
更优选的，步骤A中，
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至5～10℃并保持1h-3h，使得液体含量为80-90％，固体含量为10-20％；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-10℃并保持8-12h。
步骤B，升华阶段：
1)一次升华干燥：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃，并调节真空度至≤30Pa；优选的，升温至0～5℃并保持时间为2-12h；更优选的，升温至0-3℃并保持时间为8-10h，然后再升温至4-10℃升温并保持时间为3-4h；
2)二次升华干燥：升温至10℃～50℃并保持真空度≤10Pa；优选的，升温至25℃～45℃并保持时间为2-12h。更优选的，升温至20-30℃并保持时间为2-4h，再升温至40-50℃并保持时间为8-10h。
本发明的方法及参数是经过筛选得出的，筛选过程如下：
试验一：注射用尼可地尔溶解水温度研究
1、实验目的：
采用尼可地尔360倍溶解用水，先溶解枸橼酸钠和甘露醇，再溶解尼可地尔的方式，考察不同溶解水温对产品质量的影响。
2、溶解用水温度
批号GY200901 批号GY200902 批号GY200903 批号GY200904
温度1 温度2 温度3 温度4
2 5 10 15
3、配制(100支)
按照实施例1的方法进行配制。
4、考察项目
4.1尼可地尔溶解时长；
4.2溶解后溶液pH的差异，分别为0h、8h和24h。；
4.3溶液杂质情况，分别为0h、8h和24h。
4.4溶液保存过程是否析晶；
5、检测方法：
采用高效液相紫外检测方法检测注射用尼可地尔冻干粉针中尼可地尔、杂质C、D和二聚体的有关物质，具体方法如下：
5.1采用高效液相紫外检测方法
5.1.1流动相的配制：
水相：分别量取三氟乙酸：三乙胺：水＝6:10:1984ml，用三乙胺调pH至7.0，摇匀备用。
有机相：分别量取乙腈和四氢呋喃各250ml置于500ml流动相瓶中，摇匀备用。
初始流动相：取水相980ml和有机相20ml进行混合，作为溶液供试品用。
5.1.2取适量溶液加入初始流动相，配制成尼可地尔浓度为2mg/ml，摇匀备用。
色谱条件：水相：有机相＝98:2(V:V)等度洗脱(水相pH值7.0)；检测波长262nm，流速1.0ml/min；色谱柱温20℃。
5.1.3测定法：精密吸取供试品溶液10ul，注入色谱仪中，检测。
5.2杂质C/D和二聚体的结构及相关信息
5.2.1杂质C
名称：尼可地尔杂质C(烟酸二氨乙酯)
CAS：88598-33-8结构：
Figure BDA0002973153370000051
5.2.2杂质D
名称：尼可地尔杂质D，2-(3-吡啶)-2-恶唑啉；3-(4,5-二氢-2-恶唑)-吡啶
CAS：40055-37-6
结构：
Figure BDA0002973153370000061
5.2.3二聚体
名称：尼可地尔二聚体
CAS：2250142-73-3
结构：
Figure BDA0002973153370000062
6、实验结果
表1溶解水温和冷藏温度实验配制过程参数数据表
Figure BDA0002973153370000063
表2冷藏温度尼可地尔有关物质数据表
Figure BDA0002973153370000064
Figure BDA0002973153370000071
本次实验考察溶解用水温度及放置8-24h温度对有关物质的影响，由表1数据表可知，最低温度2℃的超声溶解用时为25′15″，最高温度15℃溶解用时为3′41″，采用10-15℃溶解用水溶解速率较快。
调节pH值7.5左右后，存放过程中pH值随之温度升高而降低速度增加，存放温度20℃以内均可接受。
尼可地尔占比溶解用水10-15℃范围内，杂质与原料初始值无差异，配制过程杂质含量主成分很稳定，并且在该温度范围内均无晶体析出。
尼可地尔占比随之存放温度的升高而降低，根据数据显示存放过程优选2-5℃。
杂质C、杂质D和杂质二聚体占比随存放温度和时间的增加而增加；10℃以内24h内均可接受；20℃以内4小时可接受。
试验二：超声溶解考察
1、实验目的：
采用尼可地尔360倍溶解用水，先溶解枸橼酸钠和甘露醇，再溶解尼可地尔的方式，考察不同溶解水温对产品质量的影响。
2、配制
按照实施例1的方法进行配置。
3、考察项目
3.1尼可地尔溶解时长；
3.2溶解后溶液杂质。
4、检测方法
同实验一。
5、结果
表3注射用尼可地尔超声溶解过程时长和溶液杂质
Figure BDA0002973153370000081
未采用超声溶解过程，溶解时长为20分钟，较超声溶解时长约长5倍，对于杂质等未产生影响。
试验三：注射用尼可地尔采用乙醇溶解研究
1、实验目的：
采用5％有机溶剂进行尼可地尔溶解，先溶解枸橼酸钠和甘露醇，再溶解尼可地尔的方式，考察不同溶剂对产品质量的影响。
2、配制(100支)
按照实施例1的方法进行配置。
3、考察项目
3.1尼可地尔溶解时长；
3.2溶液杂质情况，分别为0h、2h、4h、8h和24h。
4、检测方法
同实验一。
5、结果：
表4 5％叔丁醇溶液稳定性考察
Figure BDA0002973153370000091
表5 5％乙醇溶液稳定性考察
Figure BDA0002973153370000092
溶解过程未超声，时长均为10分钟左右，优于用水做溶剂溶解时长，约为其一半。
采用5％叔丁醇和5％乙醇进行溶解，溶液低温放置约24h，尼可地尔含量基本稳定，未产生明显降解，与水作为溶剂基本一致。
试验四：注射用尼可地尔冻干工艺中冻融后结晶时长对产品质量的影响：
1、规格和结晶时长
表6规格及结晶时长
序号 1 2 3 4
规格12mg/支 无 -5℃240min -5℃500min -5℃1350min
序号 1 2 3 4
规格48mg/支 无 -5℃240min -5℃720min -7℃1200min
2、配制
12mg/支的规格按照实施例1的方法进行制备；
48mg/支的规格按照实施例2的方法进行制备。
3、检测方法：
采用高效液相紫外检测方法。
3.1流动相的配制：
水相：分别量取三氟乙酸：三乙胺：水＝6:10:1984ml，用三氟乙酸调pH至2.5，摇匀备用。
有机相：分别量取乙腈和四氢呋喃各250ml置于500ml流动相瓶中，摇匀备用。
初始流动相：取水相980ml和有机相20ml进行混合，作为溶液供试品用。
3.2取1支样品加入5ml(48mg规格每支加入20ml)初始流动相，摇匀备用。
色谱条件：水相：有机相＝98:2(V:V)等度洗脱(水相pH值2.5)；检测波长262nm，
流速1.0ml/min；色谱柱温25℃。
3.3测定法：精密吸取供试品溶液10ul，注入色谱仪中，检测。
4、检测结果
4.1规格：12mg/支，冻融后结晶时长对产品质量的影响：见表7。
表7：12mg/支的冻融后结晶温度和时长对产品质量的影响
序号 结晶温度 结晶时长 杂质C％ 杂质D％ 尼可地尔％ 二聚体％ 水分
1 -- -- 0.0278 0.0829 99.7901 0.0993 1.65％
2 -5℃ 240min 0.0270 0.0475 99.9063 0.0193 1.60％
3 -5℃ 500min 0.0208 0.0282 99.9394 0.0116 1.75％
4 -5℃ 1350min 0.0484 0.018 99.9146 0.0124 1.84％
由结果看出，无结晶过程杂质D和二聚体偏高，结晶时间越长对杂质D和二聚体的影响较大，结晶时长对尼可地尔的含量无明显差异，对水分无明显差异。
4.2规格：48mg/支，冻融后结晶时长对产品质量的影响：见表8。
表8：48mg/支的冻融后温度和时长对产品质量的影响
序号 结晶温度 结晶时长 杂质C％ 杂质D％ 尼可地尔％ 二聚体％ 水分
1 -- -- 0.03 0.063 99.6974 0.0573 1.25％
2 -5℃ 240min 0.043 0.0396 99.7986 0.0372 1.30％
3 -5℃ 720min 0.0297 0.0321 99.9278 0.0104 1.398％
4 -5℃ 1200min 0.0332 0.051 99.8879 0.0279 1.084％
由结果看出，无结晶过程杂质D和二聚体偏高，结晶时长对杂质D和二聚体的影响较大，结晶时长对尼可地尔含量无明显差异，对水分无明显差异。
试验五：注射用尼可地尔冻干工艺退火次数工艺对产品质量的影响。
1、退火工艺：见表9
表9：不同规格退火次数和时长
序号 1 2 3
12mg/支 无退火 1次退火 3次退火
序号 1 2 ___
48mg/支 无退火 1次退火 ___
2、配制
12mg/支的规格按照实施例1的方法进行制备；
48mg/支的规格按照实施例2的方法进行制备。
3、检测方法：
同试验四。
4、检测结果：
见表10。
表10：退火次数对产品质量的影响
Figure BDA0002973153370000111
从上述数据结果可以看出，退火次数对于杂质影响较少，主要影响水分，且退火1次和退火3次差异不明显，建议退火次数选择一次以上。
总结上述内容，可知预冻阶段采用冻融慢结晶的方法，冻干后样品主要杂质C、杂质D和二聚体百分占比均较稳定，无增加趋势，尤其是杂质D和二聚体冻干过程未增加；冻融再结晶后再结合1-3次的升温和降温的退火工艺，样品水分可降低50％以上，明显提高产品质量；产品稳定性考察结果也证明该品种在50℃以下均较稳定，因此本发明冻干过程预冻阶段关键点如下：
(1)预冻阶段：预冻过程采用冻融方法进行预冻，冻融温度0℃～10℃；并采用退火工艺优化结晶状态，退火温度-10℃～10℃，退火次数1-3次；
(2)一次升华：采用-10℃～10℃：
(3)二次升华：采用10℃～50℃：
试验六：稳定性考察结果
1、样品：实施例1提供的样品；
对比例1：按照201711192270.7(公开号为CN108078930A)的实施例1操作；
对比例2：201510698037.0(公开号为CN105287404A)的实施例11，采用制剂例1进行操作(区别是采用与本发明相同的尼可地尔原料进行)。
冻干方法见表11：
表11：实施例1、对比例1、2的冻干方法比较
Figure BDA0002973153370000121
2、检测方法：
同前面的筛选试验四的检测方法。
3、放置条件：
3.1与对比例1、2冻干后杂质考察结果，见表12和表13。
表12：冻干后样品考察结果
Figure BDA0002973153370000131
使用本发明与对比例1和对比例2进行冻干，冻干后样品进行检测，结果如上表，通过上述对比数据可以发现本发明与对比例1和对比例2比较，杂质D和二聚体占比更低，有效成分尼可地尔含量由99.75％和99.79％提升至99.91％；与对比例2比较，水分由3.6％降低至1.84％，质量有明显提高。
为了进一步比较与现有技术的区别，发明人又比较了本发明实施例1和对比例1的稳定性，具体见以下结果：
表13：冻干后样品高温40℃条件下稳定性考察
Figure BDA0002973153370000132
使用本发明与对比例1冻干后样品进行40℃加速考察，检测结果如上表，本发明样品稳定性较好，有效物质占比为99.65％，仅杂质D和二聚体有小幅度增加；对比例1杂质C、杂质D和二聚体均有明显增加趋势，有效物质尼可地尔已经降低至99.24％。
3.2本发明实施例1样品放置于高温50℃条件下成品稳定性考察结果：见表14。
表14：高温50℃条件下稳定性考察
Figure BDA0002973153370000133
Figure BDA0002973153370000141
本发明提供的冻干工艺成品杂质和主成分含量，在50℃高温加热5天的条件下产品质量稳定。
3.3本发明实施例样品放置于高温40℃条件下30天成品稳定性考察结果：见表15。
表15：高温40℃条件下30天稳定性考察
Figure BDA0002973153370000142
本发明提供的冻干工艺成品杂质和主成分含量与配制溶液基本一致，并且在40℃高温加热30天的条件下产品质量稳定。
通常情况下，化学物质晶体越大，稳定性越好，采用本发明冻融再结晶的方法，可以在预冻过程相对高温状态下产生晶核，结晶过程较慢，使得样品晶体结构明显增大；高温稳定性考察结果也同时证明了，预冻过程采用冻融再结晶的方法，晶体变大冻干后样品该随着晶体结构的变大稳定性增加；同时采用了退火工艺，使得水分升华通道更顺畅，最终样品水分更低稳定性更好。
结果表明，本发明提供的冻干粉针效果优于现有技术。
本发明注射用尼可地尔的制备方法，其中注射用尼可地尔稳定溶液的配制方法优点如下：
1)尼可地尔溶解效果好。本发明人发现，溶解用水温度选择10-15℃，超声搅拌溶解，溶解速度快，可提高难溶于物质的溶解度。
2)溶解后放置长时间不易出现结晶。常规下难溶于水的物质，溶解后在低温下存放易析出，然而通过本申请的溶液配制方法，溶解后溶液降温至2-5℃，溶液可保存24小时以上，稳定性较好，不易析出。
3)采用水溶解安全性较高，易操作。配制过程对人员操作、设备和厂房安全级别要求较低，采用非防爆设备和厂房即可，更利于大生产操作和批量扩大等需求。
本发明注射用尼可地尔的制备方法，其中注射用尼可地尔冻干粉针的制备方法中，步骤2优点如下：
1)冻融：现有冻干方法均是降温后升温进行冻干干燥，中间均是固体或固体到气体状态，本发明提供了一种稳定的注射用尼可地尔冻干粉冻干方法，采用了降温后升温，让液体有个熔融的过程(最高可达90％的液体状态)，然后再降温的冻融结晶方法，再升温、再降温等方式。通过上述冻融，再低温度冷冻，再降温到更低温度冷冻等过程，经过该冻融过程，体系中晶核更多，在适宜温度下可结晶，使得结晶过程更缓慢，晶体更稳定，并且通过后续的降温和升温，将晶体进一步优化，水分升华通道更顺畅，冻干后样品水分低质量稳定。
本发明在制备过程中，观察了在冻干过程中溶液的变化，可以明显看出整个过程晶体的产生和干燥过程，具体见图1(包含了预冻、冻融1、冻融2、结晶、退火1-3次，两次升华)，是大体观，液体由冻到融，通过不断的调整，最终产品的结构见图2(高倍镜观察，100倍)，结构清晰，物理状态明显，具有柱状结构；按照对比例冻干后最终产品，晶型结构不清晰，粉末状，颗粒较细腻，其照片见图3。
本发明通过改变结晶过程优化晶体结构，从实验数据上可以证明采用冻融再结晶的方法，提高了产品质量，减少杂质D和二聚体的产生，明显优于未采用的批次冻干粉成品稳定性，充分证明冻融结晶过程很好的优化了冻干过程。
2)退火，再通过反复升温和降温退火过程，降低产品结晶水，从实验数据可以证明采用了冻融再结晶后，通过1-3的反复退火过程，相比未采用退火过程的批次，冻干粉水分有明显的降低。
采用本发明的方法，
1、冻干效果好，通过该方法冻干后样品晶型形态好，较松散，复溶效果理想。
2、产品质量稳定性好，样品存放过程不缩瓶、不塌陷。
3、水分低。冻干后样品水分较低，均控制2％以内。
附图说明
图1注射用尼可地尔冻干过程图片(本发明实施例1)
图2注射用尼可地尔冻干后显微图(本发明实施例1)
图3注射用尼可地尔冻干后显微图(对比例1)
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
规格12mg/支：取枸橼酸钠0.6g，加注射用水216g(360倍)，溶解用水温度10-15℃，搅拌，测定pH值；另取甘露醇1.8g，加上述溶液溶解，搅拌；取尼可地尔1.2g，加上述溶液，超声搅拌溶解，测定pH值；溶解后加入0.05mol/L枸橼酸(1.05g/100ml约需要100ml)调节pH值应为7.5，药液降温至2-5℃保存。按常规的方法进行除菌过滤，灌装，分装，每瓶3ml。
实施例2
规格48mg/支：取枸橼酸钠2.4g，加注射用水864g(360倍)，溶解用水温度10-15℃，搅拌，测定pH值；另取甘露醇7.2g，加上述溶液溶解，搅拌；取尼可地尔4.8g，加上述溶液，超声搅拌溶解，测定pH值；溶解后加入0.05mol/L枸橼酸(1.05g/100ml约需要100ml)调节pH值应为7.5，将药液降温至2-5℃保存。按常规的方法进行除菌过滤，灌装，分装，每瓶12ml。
实施例3
对实施例1的分装药液进行冻干：
Figure BDA0002973153370000161
Figure BDA0002973153370000171
实施例4：
对实施例1，2的分装药液进行冻干：
Figure BDA0002973153370000172
实施例5：
对实施例1，2的分装药液进行冻干：
Figure BDA0002973153370000173
Figure BDA0002973153370000181
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种注射用尼可地尔稳定溶液的制备方法，其特征在于，所述溶液由尼可地尔、甘露醇、枸橼酸钠及注射用水配制而成，各组分的重量配比如下：
尼可地尔：甘露醇：枸橼酸钠：注射用水＝2：3：1：300-600；
所述制备方法，步骤如下：
取1份枸橼酸钠，加300-600倍的注射用水溶解，溶解用水温度10-15℃，搅拌；另取3份甘露醇，加上述溶液溶解，搅拌；取2份尼可地尔，加上述溶液，超声搅拌溶解；溶解后加入枸橼酸调节pH值应为7-8，药液降温至2-5℃，除菌过滤，分装。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述注射用水量为枸橼酸钠的360倍。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，调节pH值为7.5。
4.一种注射用尼可地尔冻干粉针的制备方法，其特征在于，
步骤1、按照权利要求1的方法制备注射用尼可地尔稳定溶液；
步骤2、冻干：
步骤A，预冻，冻融，结晶，退火
1)预冻：-40℃预冻并保持2小时以上；
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至0～10℃并保持1h-10h，使得液体含量为50-95％，固体含量为5-50％；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-20℃并保持1h-24h；降低板层温度至-40℃～-60℃并保持1h-10h；升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-10h；再次降低板层温度至-40℃以上，并保持1h-10h；
4)退火：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-10h；再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-10h；退火过程重复1-3次；
步骤B，升华阶段：
1)一次升华干燥：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃，并调节真空度至≤30Pa；
2)二次升华干燥：升温至10℃～50℃并保持真空度≤10Pa。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2、冻干中，步骤A中，
1)预冻：-40℃预冻并保持2-3小时；
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至1～10℃并保持1h-3h，使得液体含量为65-90％，固体含量为90-35％；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-20℃并保持5-12h；降低板层温度至-40℃～-60℃并保持1h-3h；升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-3h；再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-3h；
4)退火：逐渐升高板层温度至-10℃～10℃并保持1h-3h，再次降低板层温度至-40℃以上并保持1h-3h；退火阶段重复1-3次。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中，
2)冻融：在1-3小时内，逐渐升高板层温度至5～10℃并保持1h-3h，使得液体含量为80-90％，固体含量为10-20％；
3)结晶：降低板层温度至-5℃～-10℃并保持8-12h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2、冻干中，步骤B，升华阶段：
1)一次升华干燥：升温至0～5℃并保持时间为2-12h；
2)二次升华干燥：升温至25℃～45℃并保持时间为2-12h。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，
1)一次升华干燥：升温至0-3℃并保持时间为8-10h，然后再升温至4-10℃升温并保持时间为3-4h；
2)二次升华干燥：升温至20-30℃并保持时间为2-4h，再升温至40-50℃并保持时间为8-10h。
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