CN115429763B - 尼可地尔片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种尼可地尔片剂及其制备方法。具体地，所述尼可地尔片剂的制备方法，包括：将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。本公开提供的尼可地尔片剂及其制备方法，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。
Description
技术领域
本公开涉及医药技术领域，尤其涉及一种尼可地尔片剂及其制备方法。
背景技术
尼可地尔，化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。然而，尼可地尔的稳定性较差，难以长时间保存。
发明内容
有鉴于此，本公开的目的在于提出一种尼可地尔片剂及其制备方法。
基于上述目的，第一方面，本公开提供了一种尼可地尔片剂的制备方法，包括：
将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；
对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。
进一步地，所述辅料包括十八醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2％～6％。
进一步地，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5％～4.5％。
进一步地，所述辅料还包括甘露醇，所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8％～79.8％。
进一步地，所述冷冻真空干燥的步骤，包括：
(1)在-15℃～-20℃的温度下，保温4～5小时，进行预冻；
(2)在15～30Pa的真空度，0℃的温度下，保温9～11小时；接着逐步提高温度至4℃～6℃，保温4～6小时；
(3)在15～30Pa的真空度，10℃～15℃的温度下，保温12～18小时。
进一步地，在步骤(1)之前，还包括：
在-1℃～1℃的温度下，保持0.5～1.0h。
进一步地，在步骤(2)中，逐步提高温度至4℃～6℃的时间为3～5小时。
进一步地，在步骤(2)和步骤(3)中，在抽真空的同时掺入气体，使得所述真空度在15～30Pa之间。
进一步地，所述尼可地尔片剂置于防水容器中进行冷冻真空干燥，并于冷冻真空冻干箱中完成封装。
第二方面，本公开还提供前述任一所述的制备方法得到的尼可地尔片剂。
从上面所述可以看出，本公开提供的尼可地尔片剂及其制备方法，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本公开实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开实施例中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。
通过对主药尼可地尔的理化性质、制剂的稳定性的研究，本申请的发明人发现水分是影响尼可地尔稳定性的关键因素。其中，水分主要有两个来源，(1)外界环境中的水分；(2)原辅料中引入的水分。对于环境中的水分，虽然可以控制在一定范围内，但是不能完全去除。原辅料自身含有水分，例如玉米淀粉，2020版《中国药典》规定干燥失重14％以下均符合规定，虽然可以在生产前将其通过干燥除去，但是涉及的种类较多，操作繁琐，同时增大控制微生物含量的难度。
此外，传统去除水分的方法有火焰、热风、蒸气、电加热以及微波干燥等，无一例外，均会产生一定热量。由于原料自身性质，温度25℃以上就会产生聚合物杂质，温度越高聚合物产生越快、杂质越大；另外辅料，例如十八醇的熔点在56℃～58℃，难以耐高温。
鉴于此，第一方面，本公开提供一种尼可地尔片剂的制备方法。
具体地，所述制备方法，包括：
将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂。需要说明的是，混合压片采用本领域的常规方法，这里不做具体限定。
其中，辅料可以包括十八醇、甘露醇、羧甲基纤维素钙、淀粉和硬脂酸钙中的一者或多者。可选地，所述淀粉可以是玉米淀粉。
对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。这里，冷冻真空干燥方法是在低温、真空环境中除去物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。这样的干燥方法可以降低高温对于尼可地尔和辅料的影响，减少杂质的产生，提高产品的质量。
由此可见，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。
可选地，冷冻真空干燥过桯一般分三步进行，即预冻结、升华干燥(或称第一阶段干燥)、解析干燥(或称第二阶段干燥)。
与传统的溶液冻干不同，固体制剂冷冻真空干燥具有其特殊性及复杂性，固体制剂本身水分相对于溶液水分较少，本身质密，易破损，增加了冷冻真空干燥的难度。
本公开的发明人经过大量实验，发现辅料中的十八醇在处方中的占比对冷冻真空干燥工艺、药品溶出具有较大的影响。
可选地，所述辅料包括十八醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2％～6％，例如2.0％、2.7％、3.2％、3.5％、3.8％、4.0％、4.3％、4.5％、5.1％、6.0％。这里，若十八醇占比太小，例如小于2％，则不利于片剂成型，冷冻真空干燥过程中容易裂片，不利于样品稳定；若十八醇占比太大，例如大于6％，则压片过程中容易黏冲、不利于成型，冷冻干燥过程中，水分不容易散失，且由于其疏水作用不利于片剂崩解，进而影响溶出。
可选地，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5％～4.5％，例如4％。这样的比例范围，对制剂成型、体外溶出、冷冻干燥结果及尼可地尔片制剂稳定性综合效果更优。
可选地，所述辅料还包括甘露醇，所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8％～79.8％。
作为一个示例，辅料包括十八醇、甘露醇、羧甲基纤维素钙、淀粉和硬脂酸钙。按质量份，尼可地尔片剂包括2％～6％十八醇、75.8％～79.8％甘露醇、2％～4％羧甲基纤维素钙、3％～5％淀粉、1％～1.5％硬脂酸钙以及9.5％～10.5％的尼可地尔。
除辅料中的十八醇之外，本公开的发明人还发现冷冻真空干燥的工艺参数对于片剂的完整性以及水分的去除效果同样具有重要影响。不恰当的工艺参数，将导致片剂裂片、无法有效脱水等问题。
在一些可选地实施例中，所述冷冻真空干燥的步骤，包括：
(1)在-15℃～-20℃的温度下，保温4～5小时，进行预冻。这里，预冻速率的快慢直接影响片剂水分的散失及片剂的完整性。若预冻速率过快，例如温度低于-20℃，则片剂可能因为温度迅速降低导致裂片，也可能表面温度与片芯温度不一致而导致内部水分不能够完全形成冰晶，从而影响水分的散失。预冻速率过慢，例如温度高于-15℃，片剂形成冰晶过程变长，进而延长冻干时间。
需要说明的是，冷冻真空干燥中的温度可以通过制冷器、冷凝器的配合，控制导热油的温度来实现。
示例性地，开启冷冻真空冻干箱的前箱制冷，能够实现对导热油的温度控制。
(2)在15～30Pa的真空度，0℃的温度下，保温9～11小时；接着逐步提高温度至4℃～6℃，保温4～6小时。
示例性地，0℃的温度下，保温10小时；5℃，保温5小时。
示例性地，开启后箱制冷将冷凝器的温度降低至-30℃～-40℃，抽真空，控制导致热油的温度至0℃。
该步骤是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华，若控制不好，会直接影响产品的水分去除和干燥时间。
采用以上工艺条件，能够在较短的时间控制产品内的大部分水分进行升华，确保片剂的水分得到有效的去除且不会造成片剂裂片。
(3)在15～30Pa的真空度，10℃～15℃的温度下，保温12～18小时。例如，10℃～12℃的温度下，保温17小时；13℃～15℃的温度下，保温15小时；15℃～18℃的温度下，保温16小时。
需要说明的是，在步骤(2)大部分的水升华之后，片剂中还会有部分水分吸附在干燥物质的毛细管壁和/或极性基团上，这一部分的水未被冻结。由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在片剂上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。
采用本步骤的工艺条件，能够在不影响产品质量的条件下，对结合水进行有效的去除，进一步降低片剂中的含水量。若温度过高，则片剂吸收的热量大于水分升华所需要的热量，将导致片剂温度持续上升，导致片剂中杂质的产生；若温度过低，则不利于水分升华，无法保障干燥效果。
在一些可选地实施例中，在步骤(1)之前，还包括：
在-1℃～1℃的温度下，例如0℃，保持0.5～1.0h。通过预降温使得片剂内部的温度分布均匀，可以避免温度不均匀造成片剂裂片。
在一些可选地实施例中，在步骤(2)中，逐步提高温度至4℃～6℃的时间为3～5小时，例如3小时、4小时、5小时。
通过控制升温速度，能够保障升华过程平稳进行，有利于片剂内部结构的稳定，确保片剂的质量。
在一些可选地实施例中，在步骤(2)和步骤(3)中，在抽真空的同时掺入气体，使得所述真空度在15～30Pa之间。应当理解的是，所述气体可以是惰性气体。可选地，所述气体是干燥气体。通过掺入气体，可以加速表层水气的散失，利于干燥。
在一些可选的实施例中，在步骤(3)之后，还包括：停止掺入气体，抽真空至极限真空，保持约1.5～2.5小时，例如2小时。通过抽真空至极限，能够进一步减少片剂周围环境中的水分，有利于保持片剂干燥。
在一些可选地实施例中，所述尼可地尔片剂置于防水容器中进行冷冻真空干燥，并于冷冻真空冻干箱中完成封装。这样的技术方案，在干燥后立即将片剂密封，不会再有水分引入，而且在贮藏过程中，防水容器良好的隔水性又可以保证环境中的水分不会进去，从而确保片剂能够长期稳定的保存。
需要说明的是，本公开制备的尼可地尔片剂的防水容器可以是玻璃瓶，也可以是其他能够隔离外部水汽的容器。
在一示例实施例中，尼可地尔片剂放入西林瓶，半压塞后将西林瓶放入冷冻真空冻干箱中，让西林瓶直接与冻干箱中的金属板接触。干燥完成后，真空充氮压塞实现封装。
第二方面，本公开还提供前述任一所述的制备方法得到的尼可地尔片剂。通过这样的制备方法得到的尼可地尔片剂，片面完整，无破损，脆碎度符合药典要求，符合预期。尼可地尔片在稳定性考察过程中，杂质增长明显降低，符合预期效果。
可选地，所述尼可地尔片剂的水分含量不大于0.5％。本公开的发明人发现，通过水分控制在0.5％以下，能够有效保障片剂的稳定性。
实施例1处方工艺筛选
处方1十八醇的含量占比1％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 0.5 | 1 |
| 甘露醇 | 40.4 | 80.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
处方2十八醇的含量占比2％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 1.0 | 2 |
| 甘露醇 | 39.9 | 79.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
处方3十八醇的含量占比3％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 1.5 | 3 |
| 甘露醇 | 39.4 | 78.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
处方4十八醇的含量占比4％尼可地尔片制备
处方5十八醇的含量占比5％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 2.5 | 5 |
| 甘露醇 | 38.4 | 76.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
处方6十八醇的含量占比6％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 3.0 | 6 |
| 甘露醇 | 37.9 | 75.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
处方7十八醇的含量占比7％尼可地尔片制备
| 处方 | 1000片投料量(g) | 百分比(％) |
| 尼可地尔 | 5.0 | 10 |
| 十八醇 | 3.5 | 7 |
| 甘露醇 | 37.4 | 74.8 |
| 羧甲基纤维素钙 | 1.5 | 3 |
| 玉米淀粉 | 2.0 | 4 |
| 硬脂酸钙 | 0.6 | 1.2 |
| 总计 | 50 | 100 |
根据各处方量称取除硬脂酸钙外的各成分，放入混合机中混匀后，加入硬脂酸钙，混匀，直接压片，每片片重约50mg，其中含尼可地尔5mg。
需要说明的是，以上各成分未经干燥处理。
对处方1-7制备的尼可地尔片制剂按照如下条件进行冷冻真空干燥：
将尼可地尔片剂放入西林瓶中，放入药片体积约占西林瓶体积的1/3-1/2，半压塞，然后将西林瓶装进冻干机中，让西林瓶直接与冻干箱的金属板接触。开启前箱制冷，使导热油温度先降至0℃，保持0.5～1h，然后再降至-15℃～-20℃，保温时间约为4～5h，预冻结束。
接着，开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-30℃～-40℃。抽真空，掺入气体，将冻干箱内的真空度控制在15～30Pa之间，设定导热油温度为0℃，保温约10hr，逐步提高导热油温度，直到导热油温度达到5℃，用时约3～5hr，保温5hr，一次升华结束。
然后，设定导热油温度为10℃～15℃，控制真空度在15～30Pa之间，继续掺气，当导热油温度达到设定温度时，继续保温12～18hr，然后停止掺气，抽真空至极限真空，保持约2hr。
接着，真空充氮压塞，然后慢慢提升隔板，进气复压，取样。测试结果如表1所示。
表1处方1-7尼可地尔片制剂成型及冷冻干燥情况
从表1可以看出，十八醇在处方中占比在2％～6％时，制剂成型正常、体外溶出能够满足要求，冷冻干燥后的含水量低于0.50％，可以满足长期保存的需求。特别是，占比4％时，制剂成型、体外溶出、冷冻干燥结果均具有良好的效果。此外，相比于现有技术，采用本方法的真空冷冻干燥的技术方案，可以省去对原辅料进行干燥处理的过程，达到简化生产工艺，有效控制微生物引入风险的有益效果。
实施例2处方2～6冷冻干燥前后稳定性考察
分别对处理2～6制得的尼可地尔片剂进行稳定性考察。
条件1：温度25℃±2℃、湿度60％±5％，持续12个月的考察，其结果如表2所示。
表2条件1的稳定性考察结果
条件2：温度40℃±2℃、湿度75％±5％，持续6个月的考察，其结果如表3所示。
表3条件2的稳定性考察结果
从表2可以看出，在条件1的稳定性实验后，经过冷冻真空干燥的处方2～处方6的尼可地尔片剂的总杂含量、最大单杂含量均低于未经冷冻真空干燥的尼可地尔片剂。从表3可以看出，在条件2的稳定性实验后，经过冷冻真空干燥的处方2～处方6的尼可地尔片剂的总杂含量、最大单杂含量均显著低于未经冷冻真空干燥的尼可地尔片剂。
结合表2和表3可以看出，冷冻干燥后尼可地尔片剂中的杂质增长缓慢，表明冷冻干燥技术有利于尼可地尔片剂长期储存。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本公开实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本公开实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本公开实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种尼可地尔片剂的制备方法，包括：
将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；其中，所述辅料包括十八醇和甘露醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2%~6%；所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8%~79.8%；
对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥；其中，所述冷冻真空干燥的步骤，包括：
（1）在-15℃~-20℃的温度下，保温4~5 小时，进行预冻；
（2）在15~30Pa的真空度，0℃的温度下，保温9~11小时；接着逐步提高温度至4℃~6℃，保温4~6小时；
（3）在15~30Pa的真空度，10℃~15℃的温度下，保温12~18小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5%~4.5%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤（1）之前，还包括：
在-1℃~1℃的温度下，保持0.5~1.0 h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤（2）中，逐步提高温度至4℃~6℃的时间为3~5小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤（2）和步骤（3）中，在抽真空的同时掺入气体，使得所述真空度在15~30Pa之间。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述尼可地尔片剂置于防水容器中进行冷冻真空干燥，并于冷冻真空冻干箱中完成封装。
7.根据权利要求1~6任一项所述的制备方法得到的尼可地尔片剂。
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