CN112402588A - 一种注射用氧奥曲肽及其制备方法 - Google Patents

一种注射用氧奥曲肽及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新的注射用氧奥曲肽，本发明的创新点通过加入磷酸盐缓冲剂起到了保护溶液在相对稳定的体系中完成升华干燥，加入冻干保护剂聚乙烯吡咯烷酮后能够使氧奥曲肽在生产过程中保持原物理或化学状态，保证活性物质大分子结构不被工艺破坏，经过多批次的试验注射用氧奥曲肽加入聚乙烯吡咯烷酮作为保护剂后能够持续稳定的生产出符合预定规格及质量标准的产品。

Description

一种注射用氧奥曲肽及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用氧奥曲肽及其制备方法。
背景技术
氧奥曲肽dotatate，为白色或类白色结晶性粉末，无引湿性，易溶于水，氧奥曲肽作为活性成分在碱性、高温、氧化条件均不稳定，在酸性溶液中较稳定，多肽类在水溶液中易水解以及对高温敏感。因此氧奥曲肽适宜开发成冻干制剂，因冷冻干燥是将含有活性成分以及辅料的溶液在低温条件下结晶，然后将其由固态直接升华为气态的一种干燥过程，冷冻干燥后产品具有较好的物理性状，产品比表面积大可快速复溶于溶媒。按照常规的冻干工艺制成的注射用氧奥曲肽未知杂质降解明显以及溶液澄清度不符合要求，经过多批次制剂生产研究发现在溶液冷冻干燥过程中可能将活性成分或辅料晶型构型发生改变，造成活性成分或辅料性状或者杂质谱发生变化。
氧奥曲肽dotatate，为白色或类白色结晶性粉末，无引湿性，易溶于水，本品在碱性、高温、氧化条件均不稳定，在酸性溶液中较稳定，具有附图4所述结构式。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的注射用氧奥曲肽，本发明目的是通过如下技术方案实现的：注射用氧奥曲肽原料组成：
Figure BDA0002817573740000011
制备工艺：
(1)配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水，搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；
(2)在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测pH值，pH值应在5.0～6.0之间；
(3)加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；
(4)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；
(5)中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；
(6)冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
本发明按以下冻干工艺曲线进行冻干：
表1：注射用氧奥曲肽冻干工艺参数
Figure DEST_PATH_IMAGE001
本发明所述重量份和体积份的关系是mg/ml的关系。
附图说明
图1：崩解温度
图2：冻干过程中冰晶对比图
图3：冷冻干燥曲线
图4：氧奥曲肽结构式
本发明中先加入磷酸盐缓冲剂保证氧奥曲肽溶液在冻干前的稳定性，同时加入冻干保护剂聚乙烯吡咯烷酮(注射级)，防止氧奥曲肽在冻干工艺过程升华干燥以及解析干燥期间冰晶转换对氧奥曲肽大分子变性的作用，在冻干和贮藏期间均起到稳定的作用，溶液在磷酸盐缓冲剂pH3-6的的作用下，氧奥曲肽在干燥升华阶段于-50℃升温至-45℃加热3-6小时温度上升过程中，不经热处理晶体结构清晰，晶体之间的水分子已经迁移到晶体中，-45℃升温至-40℃加热过程中，显示结构开始软化，新生成的晶体开始消失(冰晶转变过程见图1)。缓慢冷冻升华过程中，隔板和容器之间生成天然的绝热层，显著的避免了冰晶快速软化现象，从而产生大量的小晶体，在冷冻过程中迅速软化或者大的冰晶快速软化都导致活性成分降低以及复水后澄清度不合格的原因。
本发明的创新点通过加入磷酸盐缓冲剂起到了保护溶液在相对稳定的体系中完成升华干燥，加入冻干保护剂聚乙烯吡咯烷酮后能够使氧奥曲肽在生产过程中保持原物理或化学状态，保证活性物质大分子结构不被工艺破坏，经过多批次的试验注射用氧奥曲肽加入聚乙烯吡咯烷酮作为保护剂后能够持续稳定的生产出符合预定规格及质量标准的产品，配方中还包括金属离子掩蔽剂1,10-菲罗啉、抗氧剂龙胆酸以及赋形剂甘露醇、冻干保护剂聚乙烯吡咯烷酮(注射级)等辅料，加入适量注射用水制成无菌冻干制剂。
实验例1：冻干工艺研究
将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的第一种技术，冻干工艺参数很多，选择关键工艺参数进行考察，溶液的共晶点较为重要以及溶液的浓度。
冷冻方式根据产品特性，采用慢冻、快冻、预冻退火(先冻结在加热到共熔点的某一特定温度，并保持一段时间，在降温冻结)
a、产品预冻
b、一次干燥(升华干燥)
c、二次干燥(解析干燥)
d、保温温度
e、充氮工序
1、崩解温度：
崩解是通过冻干显微镜观察出的一种现象确定而来的，结构坍塌的起始点就是崩解温度，继续升温样品结构会发生坍塌甚至融化。崩解温度是冻干工艺设计过程中的关键点，设置冻干工艺时必须确保一次升华过程中样品温度控制在崩解温度以下。采用冻干显微镜观察物料，记录干燥界面出现亮斑时制品的温度，并且随着温度升高亮斑逐级扩大，亮斑出现的温度标记为样品的崩解温度(图1)。
2、冰晶软化温度：(图2)
3、共晶点/共熔点温度测定：
电阻法：原理为物料的导电性源于内部溶液中带电离子的定向移动，物料在冻结过程中，温度降至冰点，物料中的溶液开始生成冰晶，随着温度的下降，冰晶增多，能够移动的带电离子减少，物料的电阻随之增大，当温度降至某一值时，物料中的溶液全部冻结，带电离子即停止定向移动，物料的电阻突然增大，此时的温度即为物料的共晶温度，完全冻结的物料在升温过程中，其电阻突然减小时的温度即为共熔温度，测量物料在降温或升温过程中其电阻随温度变化的数据，根据数量数据的变化规律，可得到物料的共晶点/共熔点。(图3)
4、崩解温度以及玻璃化转变温度试验结果：
表2：注射用氧奥曲肽崩解温度、玻璃化转变温度、共晶点/共熔点结果
Figure BDA0002817573740000041
总结：
通过对供试品溶液的检测和分析，得到崩解温度及共晶共熔点：预冻为快冻，供试品溶液在-3.7℃升华结束，未见明显崩解；电阻法检测共晶共熔点：共晶点温度为-28.3℃，共熔点温度为-17.4℃。在一次升华阶段，理论上制品温度应低于崩解温度及共熔点温度，以避免样品结构破坏。玻璃化转变温度：预冻为快冻，玻璃化转变温度为-29.14℃；-29.12℃(复测) 产品在预冻时，制品温度应当低于玻璃化转变温度，使得制品达到完全固化。
实验例2：冻干工艺方法筛选
表3：注射用氧奥曲肽冻干工艺优化1
Figure BDA0002817573740000051
表4：冻干工艺优化
Figure BDA0002817573740000061
表5：冻干工艺优化
Figure BDA0002817573740000062
表6：冻干工艺优化
Figure BDA0002817573740000071
表7：冻干工艺优化
Figure BDA0002817573740000072
结论：根据各冻干曲线项下制备样品检测其澄清度情况，初步拟定冻干曲线如下：
表8：冻干工艺优化表
Figure BDA0002817573740000081
表9：注射用氧奥曲肽冻干工艺优化后样品放置影响因素10天含量、有关物质结果
Figure BDA0002817573740000091
澄清度：复溶后溶液＞1#标准浊度液定义为不符合规定
结论：将冻干前溶液pH值调至3.0时，冻干后样品经光照、高温40℃、60℃10天后，性状无明显变化，经影响因素后的样品pH值升高，澄清度不符合要求，产品中最大单杂以及总杂增加明显，1,10-菲罗啉含量降解严重，原溶液经光照、高温60℃10天后pH值降低，含量降解严重，总杂质增加明显。加入磷酸盐缓冲剂pH值为5.0、6.0、7.0样品溶液，对比于其他二种样品其产品中氧奥曲肽、龙胆酸、1,10-菲罗啉较为稳定，综合分析pH值范围在 5-6样品相对较稳定。
实验例3：、配方工艺考察
注射用氧奥曲肽溶液pH值筛选
用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节溶液至3.5、5.0、6.0、7.0以及原溶液(pH值约为4.5) 五种不同pH范围的溶液，取冻干后样品考察影响因素前后性状、pH值、含量、有关物质等结果。
表10：注射用氧奥曲肽pH调节剂加入量汇总表
配方 配方1 配方2 配方3 配方4 配方5
批号 190717-01 190717-02 190717-03 190717-04 190717-05
pH值 pH3.5 原溶液pH pH5.0 pH6.0 pH7.0
磷酸二氢钠 4.328g / 3.557g 2.624g 0.646g
磷酸氢二钠 0.764g / 1.331g 1.495g 2.373g
1,10-菲罗啉 0.005g 0.005g 0.005g 0.005g 0.005g
龙胆酸 0.006g 0.006g 0.006g 0.006g 0.006g
聚乙烯吡咯烷酮 /
甘露醇 0.020g 0.020g 0.020g 0.020g 0.020g
调节后实际pH值 3.01 4.20 5.01 5.97 6.97
加注射用水至 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml
备注：影响因素条件(高温60℃、光照1.2×106Lux.h
表11：注射用氧奥曲肽不同pH值样品放置影响因素10天含量、有关物质结果
Figure BDA0002817573740000121
注：1#代表1号标准浊度液。
结论：将冻干前溶液pH值调至3.0时，冻干后样品经光照、高温40℃、60℃10天后，性状无明显变化，经影响因素后的样品pH值升高，澄清度不符合要求，产品中最大单杂以及总杂增加明显，1,10-菲罗啉含量降解严重，原溶液经光照、高温60℃10天后pH值降低，含量降解严重，总杂质增加明显。加入磷酸盐缓冲剂pH值为5.0、6.0、7.0样品溶液，对比于其他二种样品其产品中氧奥曲肽、龙胆酸、1,10-菲罗啉较为稳定，综合分析pH值范围在5-6 样品相对较稳定。
实验例4.对比例以及实施例配方组成：
表12：注射用氧奥曲肽对比例与实施例配方用量表
组成 对比例 实施例1 实施例2 实施例3
氧奥曲肽 0.04mg 0.04mg 0.04mg 0.04mg
1,10-菲罗啉 0.005mg 0.005mg 0.005mg 0.005mg
龙胆酸 0.006mg 0.006mg 0.006mg 0.006mg
磷酸二氢钠 / 20.35mg 20.35mg 20.35mg
磷酸氢二钠 / 0.27mg 0.27mg 0.27mg
聚乙烯吡咯烷酮 / 5mg 7.5mg 10mg
甘露醇 20mg 10mg 10mg 10mg
注射用水 q.s至1ml q.s至1ml q.s至1ml q.s至1ml
对比例工艺：
在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解；加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀，测溶液pH值应在5.0～6.0之间；药液经0.45μm、0.22μm除菌滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
实施例工艺：
配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；在配液罐中加入配方量 1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测pH值，pH值应在5.0～6.0之间；加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；药液经 0.45μm、0.22μm除菌滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
表13：注射用氧奥曲肽冻干工艺参数
Figure DEST_PATH_IMAGE002
表14：注射用氧奥曲肽对比例与实施例考察结果
Figure BDA0002817573740000152
注：1#代表1号标准浊度液。
结论：
对比例性状无明显变化，经影响因素后的样品pH值略微升高，澄清度不符合要求，产品中最大单杂以及总杂增加明显，含量降解严重。由以上结果可知，按照对比例配方工艺制成注射用氧奥曲肽未知杂质降解明显以及溶液澄清度不符合要求，经过多批次制剂生产研究发现在溶液冷冻干燥过程中可能将活性成分或辅料晶型构型发生改变，造成活性成分或辅料性状或者杂质谱发生变化，因此在配方中先加入磷酸盐缓冲剂保证氧奥曲肽溶液在冻干前的稳定性，同时加入冻干保护剂聚乙烯吡咯烷酮(注射级)，防止氧奥曲肽在冻干工艺过程升华干燥以及解析干燥期间冰晶转换对氧奥曲肽大分子变性的作用，在冻干和贮藏期间均起到稳定的作用，溶液在磷酸盐缓冲剂pH3-6的的作用下，氧奥曲肽在干燥升华阶段于-50℃升温至-45℃加热3-6小时温度上升过程中，不经热处理晶体结构清晰，晶体之间的水分子已经迁移到晶体中；-45℃升温至-40℃加热过程中，显示结构开始软化，新生成的晶体开始消失(冰晶转变过程见图1)，缓慢冷冻升华过程中，隔板和容器之间生成天然的绝热层，显著的避免了冰晶快速软化现象，从而产生大量的小晶体，在冷冻过程中迅速软化或者大的冰晶快速软化都导致活性成分降低以及复水后澄清度不合格的原因。
下面具体实施例用于进一步说明本发明
实施例1：注射用氧奥曲肽
原料组成：
Figure BDA0002817573740000161
制备工艺：
(1)配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水，搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；
(2)在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测 pH值，pH值应在5.0～6.0之间；
(3)加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；
(4)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；
(5)中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；
(6)冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
本发明按以下冻干工艺曲线进行冻干：
注射用氧奥曲肽冻干工艺参数
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例2
注射用氧奥曲肽
原料组成：
Figure BDA0002817573740000181
制备工艺：
(1)配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水，搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；
(2)在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测 pH值，pH值应在5.0～6.0之间；
(3)加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；
(4)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；
(5)中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；
(6)冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
本发明按以下冻干工艺曲线进行冻干：
注射用氧奥曲肽冻干工艺参数
Figure BDA0002817573740000182
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例3
注射用氧奥曲肽
原料组成：
Figure BDA0002817573740000192
制备工艺：
(1)配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水，搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；
(2)在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测 pH值，pH值应在5.0～6.0之间；
(3)加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；
(4)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；
(5)中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；
(6)冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
本发明按以下冻干工艺曲线进行冻干：
注射用氧奥曲肽冻干工艺参数
Figure DEST_PATH_IMAGE005

Claims (4)

1.一种注射用氧奥曲肽，，其特征在于该注射液的原料为：
Figure FDA0002817573730000011
2.如权利要求1所述的一种注射用氧奥曲肽，其特征在于该注射液的原料为：
Figure FDA0002817573730000012
3.如权利要求1或2所述的一种注射用氧奥曲肽的制备方法，其特征在于该方法为：
(1)配液罐中加入配液总量90％～95％的注射用水，搅拌状态下加入配方量的聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解，备用；
(2)在配液罐中加入配方量1,10-菲罗啉、龙胆酸、甘露醇搅拌至溶解，测pH值，pH值应在5.0～6.0之间；
(3)加入配方量的氧奥曲肽，同时补加适量注射用水定容至配方量，搅拌均匀；
(4)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤，材质为聚偏二氟乙烯PVDF，依法取样，测定中间体的性状、pH值、含量，应符合要求；
(5)中间体检验合格后，将过滤后药液分装至西林瓶中，半压塞，入箱；
(6)冻干后样品充氮，轧胶塞，出箱，锁铝塑盖，包装。
4.如权利要求3所述的一种注射用氧奥曲肽的制备方法，其特征在于该方法中注射用氧奥曲肽冻干工艺参数为：
Figure FDA0002817573730000021
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