KR20010072323A - 비결정질 무수물 형태의 파록세틴 염산염의 제조 방법 - Google Patents

비결정질 무수물 형태의 파록세틴 염산염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물을 탈용매화하여 프로판-2-올을 제거하고 용매화물 덩어리를 가열하고 용매화물 덩어리에 존재하는 프로판-2-올의 양이 감소하였을 때 가열 온도를 증가시킴으로써 파록세틴 염산염 무수물을 제조한다.

Description

비결정질 무수물 형태의 파록세틴 염산염의 제조 방법{Process for the Preparation of a Non-Crystalline Anhydrate Form of Paroxetine Hydrochloride}
본 발명은 제약 활성 화합물의 제조 방법 및 이렇게 제조된 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비결정질 무수물 형태의 파록세틴 염산염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
항우울제 및 항파킨슨병 특성이 있는 제약 생성물이 미국 특허 US-A 제3912743호 및 동 제4007196호에 기술되어 있다. 개시된 이들 화합물 중 특히 중요한 화합물은 파록세틴, 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트랜스 이성질체이다. 이 화합물은 파록세틴 염산염 반수화물로서 특히 우울증, 강박성 질환(OCD) 및 공황의 치료 및 예방을 위한 치료에 사용된다.
결정질 반수화물로서의 파록세틴 염산염의 제조가 유럽 특허 EP-A 제0223403호(비이참 그룹(Beecham Group))에 개시되어 있으며, 다양한 결정질 무수물 형태가 국제 출원 공개 제96/24595호(스미스클라인 비이참(SmithKline Beecham))에 개시되어 있다. 국제 출원 공개 제96/24595호에는 프로판-2-올 또는 아세톤과 같은 유기 용매를 사용하여 중간체 용매화물을 통한 A형 무수물의 제조에 대해 기술되어 있다.
이들 방법의 가치는 공업 규모에서 충분하게 낮은 잔류 용매 함량으로 중간체 용매화물을 탈용매화시 겪게 되는 어려움에 의해 제한된다. 단 건조기, 교반 팬 건조기 및 필터 건조기와 같은 통상적인 장치에서의 진공 건조는 상승된 건조 온도, 및 일반적으로 24 시간을 초과하는, 연장된 건조 시간 둘다를 필요로 한다. 그럼에도 불구하고, 예를 들어 2 중량%를 초과하는 실질적인 용매가 일반적으로 잔류한다. 장시간의 건조 시간은 경제적인 이유로 바람직하지 못하며, 고온의 사용은 다형성 전환, 특히 파록세틴 염산염 무수물 C형으로의 전환 위험을 유발한다.
특히, 파록세틴 염산염을 결정화하여 무수 프로판-2-올로부터 단리하고 정제할 경우, 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물이 생성된다. 이 물질은 이론적으로 파록세틴 대 프로판-2-올의 1:1 몰비를 가지며 14.1 중량%의 프로판-2-올을 함유한다. 프로판-2-올은 비록 상당히 어렵지만 고온 진공 처리에 의해 부분적으로 제거할 수 있으며, 탈용매화의 상기 유형의 다양한 예가 소규모 실험실 시료에 대해 공개되고 있다.
프로판-2-올이 실질적으로 제거된 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물은 우울증, 공황, 불안 등의 치료에 사용하기에 유용한 제약 화합물이다. 그러나, 프로판-2-올 용매화물로부터 프로판-2-올의 본질적으로 완전한 제거에 대해 현재 공지된 유일한 방법은 고온 진공 보다는 치환제의 사용을 포함한다(국제 출원 공개 제96/24595호 참조).
고온 처리에 의한 탈용매화된 파록세틴 염산염 용매화물의 효율적인 공업적 절차의 개발을 위해 본 발명자들이 연구한 결과, 본 발명자들은 주요 문제점이 파록세틴 염산염의 보다 안정한 다형성 형태 중 하나로의 결정전환(crystallographic conversion)이라는 것을 드디어 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물은 통상적인 대규모 단리 및 고온 탈용매화 공정 동안 파록세틴 염산염 무수물 C형으로 쉽게 전환된다는 것을 드디어 발견하였다. 전환은 가변적이며 예측할 수 없는 정도로 발생하며, 용해도, 유동성 및 제형성을 포함한 물리적 특성이 변경된 생성물이 생성된다.
본 발명은 파록세틴 염산염 용매화물이 파록세틴 염산염 무수물 C형 또는 파록세틴 염산염의 다른 결정질 형태로의 전환없이 공업 규모에서 단리 및 탈용매화될 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 용매화 용매를 제거하기 위해 감압 하에 파록세틴 염산염 용매화물을 가열하고 용매화물 중에 잔류하는 용매 함량이 감소되었을 때 가열 온도를 증가시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 파록세틴 염산염 무수물의 제조 방법이 제공된다.
상기 방법에 의해 처리될 수 있는 파록세틴 염산염 용매화물은 특히 프로판-2-올 및 아세톤 용매화물을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 파록세틴 염산염 용매화물은 국제 출원 공개 제96/24595호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 단계적 가열 방법의 결과 생성물은 바람직하게는 용매화된 용매 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만을 함유한다.
유리하게는 생성물은 파록세틴 염산염의 A형 무수물이다.
통상적으로 용매화물 출발 물질은 용매 20 내지 50 중량%를 함유할 것이다. 적합하게는 50℃ 미만의 온도에서 가열을 시작하여 탈용매화의 완료에서 약 100℃로 상승시킨다. 바람직하게는, 용매화물의 용매 함량이 약 15 중량%로 떨어질 때까지 약 50℃ 이하에서 가열을 유지하고 용매 함량이 약 2 중량% 미만으로 될 때까지 100℃로 상승시키지 않는다.
(무수 프로판-2-올 또는 아세톤 또는 프로판-2-올과 아세톤의 배합물의 존재하에 파록세틴 염산염의 결정화에 의해 제조된(국제 출원 공개 제96/24595호 참조)) 파록세틴 염산염 용매화물 현탁액의 통상적 여과 또는 원심분리에 의해 용매를 20 중량% 내지 50 중량% 범위로 함유하는 생성물 덩어리가 생성된다. 이 생성물 덩어리는 본 발명의 방법에서 직접 사용될 수 있다. 이 물질은 보다 안정한 결정질 형태로 특히 전환되는 경향이 있고, 장치의 디자인으로, 예를 들면 자유 공간을 최소화함으로써, 또는 건조 공기, 질소 또는 아르곤의 분위기에 의해 일반적인 습한 공기를 포함한 임의의 수분원을 피해야 하는 것이 중요하다.
본 발명의 가장 특징적인 면에서, 탈용매화 온도는 벌크 시료의 용매 함량에 따라 신중하게 제어하여 단계적으로 증가시키고 벌크 시료의 용매 함량은 전체 탈용매화 공정 동안 가능한 한 균일하게 유지시킨다. 통상적으로, 벌크 물질은 용매가 먼저 표면으로부터 제거된 후 점진적으로 생성물의 벌크를 통해 제거되는 식으로 용매를 증발시킴으로써 건조시킨다. 예를 들어 단 건조기 장치에서, 용매 증기가 상면으로부터 빠져나가는 동안 증발을 위해 필요한 열은 단 또는 단 지지체를 통해 시료의 밑면으로 적용된다. 이러한 방식에서, 온도 및 용매 농도 구배가 생성되어 전환에 유리한 조건이 제공된다. 본 발명에서 탈용매화는 바람직하게는 처리 하에 덩어리 전반에 걸쳐 균일한 용매 함량이 유지되도록 수행된다.
용매 함량의 균일화는 교반 팬 건조기, 필터 건조기 또는 유동층 건조기와 같이 생성물 덩어리를 연속적이며 효율적으로 교반시키는 장치를 사용함으로써 최대로 달성된다. 바람직하게는, 상기 장치는 통상적인 스테인레스 강철 보다는 고온에서 산에 의한 부식에 대해 내성이 있는 하스트알로이(Hastalloy) 또는 다른 합금으로 제조된다. 동일한 목적을 다른 장치로 달성할 수 있다. 용매 함량이 높은 상태에서 균일성을 제공하기 위해 충분하게 덩어리를 교반하는 것은 실제로 어렵기 때문에, 15% 미만의 균일한 용매 함량이 달성될 때까지 온도를 저온, 바람직하게는 50℃ 이하로 유지시키는 것이 중요하다. 따라서, 균일한 용매 함량이 떨어질 때 온도를 단계적으로 상승시킨다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 통상적인 온도 프로필은 하기와 같다.
균일 용매 함량 (%) 최대 건조 온도(℃)
> 15 50
15 - 12 60
12 - 10 70
10 - 8 80
8 - 6 85
6 - 4 90
4 - 2 95
2 - 0 100
방법은 유리하게는 용매 함량 및 온도의 균일성을 결정하기 위해 센서를 사용한 컴퓨터 제어 하에 수행한다. 직접 센서는 적외선 및 라만 탐침을 포함할 수 있거나, 또는 방출 기류를 다양한 통상적 방법, 예를 들어 화염 이온화법으로 분석할 수 있으며, 검정으로 통해 구체적인 작동 구상을 위해 방출 기체 중의 용매와고체 사이의 회합을 결정한다. 대안적으로, 용매 함량은 시료 채취로 간단히 결정할 수 있고 다수의 검정을 위해 일정 기간 동안 분석하여 적합한 작업 구성을 설립한 후, 정기적으로 모니터한다.
본 발명의 생성물은 균일한 자유 유동성을 가진다. 최종 결정물이 적외선 또는 라만 현미경, 및 고상 핵자기 공명 분광법과 같은 분석 방법에 의해 바람직하지 못한 형태로의 전환을 증명하지만, 파쇄성 덩어리의 존재는 공정 조건이 불만족스럽다는 것을 나타낸다.
통상적 배치 건조 절차 동안, 물질의 잔류물이 배치가 완료된 후 잔류하도록 일반적으로 수행된다. 본 발명의 탈용매화에서, 이는 안정한 다형성 형태의 시드가 장치에서 증진되도록 하여 전환을 촉진하기 때문에 바람직하지 못하다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 장치는 파록세틴 염산염의 안정한 형태의 축적을 방지하도록 배치 사이에서 세척된다.
용매화물로부터의 단계적 용매 제거를 위한 다른 유리한 절차는 마이크로파 조사의 사용이다.
마이크로파 건조는 회전 운동이 자유로운 분자에서 빠른 극성화 및 완화의 유도로 인해 식료품 및 화학 생성물로부터 표면 용매를 제거하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 강직 결정 격자에 결합된 것과 같은 억제된 회전 자유도를 가지는 분자는 비교적 영향을 받지 않는다. 사실, 마이크로파 건조 기법의 공지된 장점 중 하나는 그의 용매화 상태에 영향을 줌없이 용매화 생성물로부터 표면 용매를 신속히 제거하는 능력이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 파록세틴 염산염 용매화물 중의 용매 분자는 결정 격자에 수소가 견고하게 결합되어 있어도, 그의 효율적인 제거를 허용하기에 충분한 회전 자유도를 여전히 간직한다는 것을 드디어 발견하였다.
통상적으로, 용매화물은 기체 흐름 또는 진공 펌프로, 바람직하게는 응축기에 용매를 수집하여 방출된 용매를 제거하는 챔버 중에서 마이크로파선에 노출시킨다.
상업적 규모에서 마이크로파 처리는 통상적으로 필터 건조기에서 탈용매화된 생성물 50 kg 당 약 10 킬로와트 이하의 에너지를 사용하는 용매화물의 결정화로부터 생성되는 습윤 필터 케이크 상에 수행될 수 있다.
본 발명의 마이크로파 건조 방법에서, 마이크로파 전력은 감압 챔버에서 용매화물에 적용될 수 있고, 전력 수준 및(또는) 압력은 예를 들어 컴퓨터로 제어하여 목적하는 작동 온도 프로필에 유지시킨다. 온도는 바람직하게는 용매 함량이 적어도 15% 미만, 바람직하게는 10%, 보다 바람직하게는 5%로 감소될 때까지 40℃ 미만으로 유지시키고, 그 후 온도를 예를 들어 80℃ 만큼 고온으로 상승시켜 잔류 용매를 신속히 제거할 수 있다.
본 발명을 사용하여 수득되는 탈용매화된 용매화물 생성물은 경구 또는 비경구 사용을 위한 고상 제형 또는 용액으로서 유럽 특허 EP-A 제0223403호 또는 국제 출원 공개 제96/24595호에 기술된 투여 형태로 치료를 위해 제형될 수 있다.
본 발명을 사용하여 수득되는 파록세틴 유리 염기 또는 염의 치료 용도는 하기에 "질환"으로 언급되는 만성 알콜 중독, 불안, 우울증, 강박성 질환, 공황 질환, 만성 동통, 비만, 노인성 치매, 편두통, 대식증, 거식증, 사회 공포증, 월경전 증후증(PMS), 청소년기 우울증, 발모광, 경우울증 및 약물 남용의 치료를 포함한다.
본 발명에 따라 제조되는 조성물은 일반적으로 경구 투여에 적합하나, 비경구 투여를 위한 용해용 제형도 또한 본 발명의 범위 내이다.
조성물은 일반적으로 유리 염기를 기준으로 계산하여 활성 성분 1 내지 200 mg, 보다 일반적으로는 5 내지 100 mg, 예를 들면 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 또는 40 mg과 같은 10 내지 50 mg을 함유하는 단위량으로 환자에 제공된다. 보다 바람직하게는 단위량은 유리 염기를 기준으로 계산으로 하여 활성 성분 20 mg을 함유한다. 이러한 조성물은 통상적으로 하루에 1 내지 6회, 예를 들면 하루에 2, 3 또는 4회 투여하여 투여된 활성 성분 총량이 유리 염기를 기준으로 계산하여 활성 성분 5 내지 400 mg이 되도록 한다. 가장 바람직하게는, 단위량은 하루에 1회이다.
바람직한 단위 투여 형태는 제어 또는 지연 방출에 적합한 제형을 포함한 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본 발명의 조성물은 브랜딩, 충전 및 압착과 같은 혼합의 통상적인 방법에 의해 제형될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 담체는 희석제, 결합제, 붕괴제, 착색제, 향미제 및(또는) 방부제를 포함한다. 이들 제제는 통상적인 방식으로, 예를 들면 시판되는 항우울증제에서 이미 사용되는 것과 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한
본 발명의 방법을 사용하여 수득되는 파록세틴 생성물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물,
질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 방법을 사용하여 수득되는 파록세톤 생성물의 용도, 및
하나 이상의 질환을 겪는 환자에게 본 발명의 방법을 사용하여 수득되는 파록세틴 생성물의 유효량 또는 예방량을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명을 하기 실시예로 예시한다.
<실시예 1>
프로판-2-올(137ℓ) 및 빙초산(0.275 kg) 중의 파록세틴 염산염(17.0 kg)의 용액을 189.3ℓ(50 갤론)의 유리 라이너가 있는 반응기에서 환류 하에 가열하여 15분 동안 환류를 유지하고 70℃로 냉각하였다. n-헥산(52ℓ) 및 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 미분 시드 결정(약 17g)을 첨가하고 잘 교반한 혼합물을 40분 동안 60 내지 65℃에서 결정화시켰다. 반응기의 내용물을 이어서 약 25℃로 냉각하고 추가로 2 시간 동안 교반하였다.
백색 결정을 질소 하에 구에두(Guedu) 필터 건조기로 이송하고 헥산(2x33.5ℓ)으로 세정하였다. 아세톤(126ℓ)을 4시간 동안 필터 케이크에 천천히 통과시켰다. 생성물을 이어서 11시간 동안 35 내지 40℃에서 필터 건조기에서 진공(약 30 mbar) 하에 건조하고 매시간마다 5분 동안 교반하였다.
이 때 취한 시료를 NMR로 용매 함량을 분석하여 프로판-2-올 8.8% 및 아세톤4.9%를 함유하는 것을 발견하였다.
용매화된 파록세틴 염산염을 11시간에 걸쳐 60℃로 건조 온도를 상승시킨 후 일정 교반과 함께 추가로 13시간 동안 60 내지 70℃에서 진공 건조를 계속하여 탈용매화시켰다.
생성된 파록세틴 염산염 무수물은 프로판-2-올 0.8%를 함유하는 것을 발견하였다. 아세톤 함유량은 0.1% 미만이었다.
<실시예 2>
대략 130g의 파록세틴 염산염 및 150g의 프로판-2-올을 함유하는 파록세틴 염산염 프로판-2-올 용매화물의 습윤 필터 케이크를 응축기가 장착된 Pro-C-ept 미니-마이크로웨이브-프로세서(Mini-Microwave-Processor)에 놓고 챔버 온도를 30℃로 설정한 후 케이크를 간헐적으로 교반하였다(초기 교반기 속도 50rpm, 최종 교반기 속도 30rpm). 마이크로파선을 100 와트의 초기 전력 출력에서 적용하고 컴퓨터 제어 진공 펌프(초기 압력 125 mbar)로 시료 온도를 30℃로 유지시켰다. 온도가 75℃(최종 압력 60 mbar)로 점점 상승되도록 할때 마지막 시간까지 챔버 압력으로 생성물 온도를 대략 30℃로 유지시키면서 마이크로파 에너지를 4 시간 동안 간헐적으로 적용하였다. 생성물을 때때로 시료 채취하여 잔류 프로판-2-올 함량을 측정하였다.
1시간: 프로판-2-올 5.5%
2시간: 프로판-2-올 3.1%
3시간: 프로판-2-올 1.8%
4시간: 프로판-2-올 1.0%
<실시예 3>
대략 106g의 파록세틴 염산염 및 90g의 아세톤을 함유하는 파록세틴 염산염 프로판-2-올의 습윤 필터 케이크를 응축기가 장착된 Pro-C-ept 미니-마이크로웨이브-프로세서에 놓았다. 챔버 온도를 22℃로 설정하고 케이크를 간헐적으로 교반하였다(초기 교반기 속도 50rpm, 최종 교반기 속도 30rpm). 마이크로파선을 100와트의 초기 전력 출력에서 적용하고 컴퓨터 제어 진공 펌프(초기 압력 300 mbar)로 시료 온도를 먼저 22℃로 유지시켰다. 온도가 68℃(최종 압력 100 mbar)로 점점 상승되도록 할때 마지막 시간까지 챔버 압력으로 생성물 온도를 대략 25℃로 유지시키면서 마이크로파 에너지를 3시간 동안 간헐적으로 적용하였다. 생성물을 때때로 시료 채취하여 잔류 아세톤 함량을 측정하였다.
1시간: 아세톤 4.5%
2시간: 아세톤 2.9%
3시간: 아세톤 1.6%
<실시예 4>
아세톤의 존재 하에 파록세틴 염산염을 결정화함으로써 제조한 파록세톤 염산염 아세톤 용매화물(120.8g, 아세톤 함량 12.0%)을 총 156분 동안 Pro-C-ept 미니-마이크로웨이브-프로세서에서 마이크로파 건조시켰다.
하기 건조 단계를 사용하였다.
단계 건조 시간(분) 진공 (mbar) 단계 마지막에서 챔버 온도 (℃) 마이크로파 전력(와트) 단계 마지막에서 시료 온도 (℃)
2 200 25 100 25
5 100 26 50 40
9 100 27 100 47
45 100 30 100 54
60 100 50 100 66 (시료 1)
35 100 57.5 100 70 (시료 2)
시료 1은 NMR 분석 결과 아세톤 1.2%를 함유하는 것으로 나타났다.
시료 2는 NMR 분석 결과 아세톤 1.1%를 함유하는 것으로 나타났다.
<실시예 5>
프로판-2-올의 존재 하에 파록세틴 염산염을 결정화함으로써 제조한 파록세톤 염산염 프로판-2-올 용매화물(116.1g, 프로판-2-올 함량 13.0%)을 총 296분 동안 Pro-C-ept 미니-마이크로웨이브-프로세서에서 마이크로파 건조시켰다.
하기 건조 단계를 사용하였다.
단계 건조 시간(분) 진공 (mbar) 단계 마지막에서 챔버 온도 (℃) 마이크로파 전력(와트) 단계 마지막에서 시료 온도 (℃)
4 100 32 100 42
24 100 40 100 60.5
140 100 40 90 65
10 100 55 150 69
25 100 58 120 73
13 100 58 110 73
80 100 60 115 76 (시료 1)
시료 1은 NMR 분석 결과 프로판-2-올 1.2 중량/중량%를 함유하는 것으로 나타났다.

Claims (20)

  1. 파록세틴 염산염 용매화물을 가열하여 용매화 용매를 제거하고 용매화물에 잔류하는 용매의 양이 감소하였을 때 가열 온도를 증가시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 파록세틴 염산염 무수물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매화물 출발 물질이 용매 20 내지 50 중량%를 함유하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 50℃ 이하의 온도에서 가열을 시작하고 탈용매화의 완료에서 가열 온도를 약 100℃로 상승시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매화물의 용매 함량이 약 15 중량% 미만으로 떨어질 때까지 가열을 약 50℃ 이하로 유지시키고 용매 함량이 약 2 중량% 미만일 때까지 100℃로 상승시키지 않는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 가열을 무수 조건 하에 수행하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가열을 건조 공기, 질소 또는 아르곤의 분위기 하에 수행하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 가열을 용매화물 덩어리 전반에 걸쳐 용매 함량을 실질적으로 균일하게 유지시키는 조건 하에 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 가열을 용매화물 덩어리를 연속적이고 효율적으로 교반하는 장치에서 수행하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 가열을 교반 팬 건조기, 필터 건조기 또는 유동층 건조기에서 수행하는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 가열을 마이크로파로 수행하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화 용매가 프로판-2-올 또는 아세톤 또는 이들의 혼합물인 방법.
  12. 용매화물을 마이크로파 건조시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 파록세틴 염산염 용매화물의 건조 및 탈용매화 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매화물을 기체 흐름 또는 진공 펌프로 방출 용매를 제거한 챔버에서 마이크로파선에 노출시키는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 마이크로파 처리를 필터 건조기에서 용매화물의 결정화로부터 생성된 습윤 필터 케이크 상에서 수행하는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매를 응축기에서 회수하는 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 프로판-2-올 또는 아세톤 용매화물인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득가능한 탈용매화 파록세틴 염산염 용매화물.
  18. 제17항에 기재된 화합물의 유효량 및(또는) 예방량을 하나 이상의 임의의 질환의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 하나 이상의 임의의 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  19. 제약상 허용가능한 담체와 제17항에 기재된 화합물의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 하나 이상의 임의의 질환을 치료 및(또는) 예방하는데 사용되는 제약 조성물.
  20. 하나 이상의 임의의 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제17항에 기재된 화합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1394160A1 (en) * 1996-06-13 2004-03-03 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride
JP3796351B2 (ja) * 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU2002224322A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Eli Lilly And Company Lactam dipeptide and its use in inhibiting beta-amyloid peptiderelease
WO2004035052A1 (ja) 2002-10-16 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定な固形製剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
EA002034B1 (ru) * 1997-01-15 2001-12-24 Смитклайн Бичам Плс Композиция на основе пароксетина
JP3796351B2 (ja) * 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法

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