ES2198940T3 - Procedimiento para la preparacion de una forma anhidra no cristalina de hidrocloruro de paroxetina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de una forma anhidra no cristalina de hidrocloruro de paroxetina.Info
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Abstract
Un proceso para el secado y la desolvatación de un solvato de hidrocloruro de paroxetina, que comprende someter al solvato a secado con microondas.
Description
Procedimiento para la preparación de una forma
anhidra no cristalina de hidrocloruro de paroxetina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de un compuesto farmacéuticamente activo, y al
uso del compuesto así preparado en terapia. En particular, esta
invención se refiere a un proceso nuevo para la preparación de una
forma no cristalina de hidrocloruro de paroxetina anhidro.
En los documentos
US-A-3912743 y
US-A-4007196 se describen productos
farmacéuticos con propiedades antidepresivas y
anti-Parkinson. Un compuesto especialmente
importante entre los descritos es paroxetina, el isómero (-)trans
de
4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilendioxi-fenoximetil)-piperidina.
Este compuesto se usa en terapia como hidrocloruro de paroxetina
hemihidrato para el tratamiento y profilaxis de, inter alia,
depresión, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y
pánico.
La preparación de hidrocloruro de paroxetina en
forma de hemihidrato cristalino se describe en el documento
EP-A-0223403 (Beecham Group), y se
describen diversas formas cristalinas anhidras en el documento WO
96/24595 (SmithKline Beecham). El documento WO 96/24595 describe
la preparación de la forma A anhidra por medio de un solvato
intermedio con un disolvente orgánico tal como
propan-2-ol o acetona.
El valor de este método está limitado por las
dificultades encontradas al desolvatar los solvatos intermedios
hasta un nivel residual suficientemente bajo de disolvente, a
escala industrial. El secado al vacío en aparatos convencionales
tales como secadores con bandejas, secadores de depósito agitado,
y secadores con filtros exige tanto temperaturas de secado
elevadas como tiempos de secado prolongados, normalmente superiores
a 24 horas. Aún así, normalmente queda disolvente considerable,
por ejemplo superior al 2% en peso. Los tiempos de secado largos
son indeseables en términos económicos, y el uso de temperaturas
altas conlleva el riesgo de conversión polimórfica, particularmente
para la forma C de hidrocloruro de paroxetina anhidro.
En particular, cuando se aísla hidrocloruro de
paroxetina y se purifica mediante cristalización en
propan-2-ol anhidro, el producto es
solvato de propan-2-ol de
hidrocloruro de paroxetina. Este material tiene teóricamente una
proporción molar de paroxetina a
propan-2-ol de 1:1, y contiene así
un 14,1 p% de propan-2-ol. Se puede
eliminar parcialmente el
propan-2-ol mediante tratamiento en
vacío a alta temperatura, aunque con dificultad considerable, y se
han publicado diversos ejemplos de este tipo de desolvatación para
pequeñas muestras de laboratorio.
El solvato de
propan-2-ol de hidrocloruro de
paroxetina del cual se ha eliminado sustancialmente el
propan-2-ol es un compuesto
farmacéutico valioso, útil para el tratamiento de depresión,
pánico, ansiedad, etc. Sin embargo, el único proceso actualmente
conocido para la eliminación esencialmente completa de
propan-2-ol del solvato de
propan-2-ol implica el uso de un
agente de desplazamiento (véase el documento WO 96/24595) más que
el vacío alta temperatura.
En las investigaciones para el desarrollo de un
procedimiento de fabricación eficiente de solvatos de hidrocloruro
de paroxetina desolvatados mediante tratamiento a alta
temperatura, se ha descubierto que un problema importante es la
conversión cristalográfica a una de las formas polimórficas más
estables de hidrocloruro de paroxetina. En particular, se ha
descubierto que el solvato de
propan-2-ol de hidrocloruro de
paroxetina se convierte fácilmente en la forma C de hidrocloruro
de paroxetina anhidro durante el proceso de aislamiento
convencional a gran escala y desolvatación a alta temperatura. La
conversión ocurre hasta un punto variable e impredecible, y da como
resultado un producto con características físicas alteradas, que
incluyen solubilidad, propiedades de flujo y características de
formulación.
La presente solicitud describe un proceso
mediante el cual los solvatos de hidrocloruro de paroxetina se
pueden aislar y desolvatar a escala industrial sin conversión a la
forma C de hidrocloruro de paroxetina anhidro, u otra forma
cristalina de hidrocloruro de paroxetina.
La presente solicitud describe un proceso para
preparar hidrocloruro de paroxetina anhidro, que comprende
calentar un solvato de hidrocloruro de paroxetina a presión
reducida para eliminar el disolvente solvatante, e incrementar la
temperatura de calentamiento al disminuir la cantidad de disolvente
que queda en el solvato.
Los solvatos de hidrocloruro de paroxetina que se
pueden tratar mediante este proceso incluyen especialmente los
solvatos de propan-2-ol y acetona.
Los solvatos de hidrocloruro de paroxetina para uso en este
proceso se pueden preparar como se describe en el documento WO
96/24595.
El producto resultante del proceso de
calentamiento por etapas de este método contiene convenientemente
menos del 2% de disolvente solvatado, preferiblemente menos del
1%, más preferiblemente menos del 0,5%, y lo más preferiblemente
menos del 0,1%.
Ventajosamente, el producto está en la forma A
anhidra de hidrocloruro de paroxetina.
Típicamente, el material de partida de solvato
contendrá 20-50% en peso de disolvente.
Adecuadamente, el calentamiento se comienza a una temperatura
inferior a 50ºC, y se eleva hasta alrededor de 100ºC en la
conclusión de la desolvatación. Preferiblemente, se mantiene el
calentamiento a alrededor de 50ºC o menos, hasta que el contenido
de disolvente del solvato cae por debajo de alrededor del 15% en
peso, y no se alcanza 100ºC hasta que el contenido de disolvente es
menor de alrededor del 2% en peso.
La filtración o centrifugación convencional de
suspensiones de solvato de hidrocloruro de paroxetina (preparadas
mediante cristalización de hidrocloruro de paroxetina en presencia
de propan-2-ol o acetona anhidro, o
una combinación de propan-2-ol y
acetona; véase el documento WO 96/24595) da como resultado una masa
de producto que contiene alrededor del 20% al 50% en peso de
disolvente. Esta masa de producto se puede usar directamente en el
proceso de esta invención. Este material es particularmente
propenso a la conversión a formas cristalinas más estables, y es
importante que se mantenga alejado de cualquier fuente de humedad,
incluyendo el aire normalmente húmedo, mediante el diseño del
aparato, por ejemplo minimizando el espacio libre, o por medio de
recubrimientos de aire seco, nitrógeno o argón.
En el aspecto más favorecido de este método, se
incrementa la temperatura de desolvatación mediante etapas
cuidadosamente controladas según el contenido de disolvente de la
muestra bruta, y el contenido de disolvente de la muestra bruta se
mantiene tan uniforme como sea posible durante todo el proceso de
desolvatación. Convencionalmente, los materiales brutos se secan
mediante evaporación del disolvente de tal forma que inicialmente
se elimina el disolvente de una superficie, y después
progresivamente a través de la masa del producto. Por ejemplo, en
un aparato de secado con bandejas, el calor necesario para la
evaporación se aplica a través de la bandeja o del soporte de la
bandeja a la parte inferior de la masa de muestra, mientras el
vapor del disolvente se elimina de la superficie superior. De esta
forma, se genera un gradiente de temperatura y de concentración de
disolvente, que proporciona las condiciones que favorecen la
conversión. La desolvatación se lleva a cabo preferiblemente de
forma que se mantiene uniforme el contenido de disolvente por toda
la masa en tratamiento.
La uniformidad del contenido de disolvente se
consigue mejor mediante el uso de un aparato que agita
continuamente y eficientemente la masa de producto, tal como un
secador de depósito agitado, secador con filtro, o secador de lecho
fluidizado. Preferiblemente, este aparato se fabrica de Hastalloy u
otras aleaciones, que tienen resistencia a la corrosión por ácidos
al altas temperaturas, más que de aceros inoxidables
convencionales. Se puede conseguir el mismo objetivo con otros
aparatos. En la práctica es difícil agitar la masa de forma
suficiente para proporcionar uniformidad mientras el contenido de
disolvente es alto, por lo tanto es importante mantener la
temperatura baja, preferiblemente a 50ºC o menos, hasta que se
consigue un nivel de disolvente uniformemente por debajo del 15%.
Después, se eleva la temperatura por etapas, a la vez que cae el
nivel uniforme de disolvente. Un perfil de temperaturas típico que
se puede usar en este proceso es el siguiente.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Contenido uniforme de disolvente (%) \+ Temperatura máxima de
secado (ºC)\cr >15 \+ 50\cr 15-12 \+ 60\cr
12-10 \+ 70\cr 10-8 \+ 80\cr
8-6 \+ 85\cr 6-4 \+ 90\cr
4-2 \+ 95\cr 2-0 \+
100\cr}
Ventajosamente, el proceso se lleva a cabo bajo
control por ordenador, usando sensores para determinar la
uniformidad del contenido de disolvente y la temperatura. Los
sensores directos pueden incluir sondas infrarrojas y Raman, o se
puede analizar la corriente de gas efluyente mediante una
diversidad de métodos convencionales, por ejemplo ionización de
llama, una vez que la asociación entre el disolvente en el gas
efluyente y el sólido se ha determinado para una configuración
operacional particular mediante calibración. Alternativamente, se
puede determinar el contenido de disolvente simplemente mediante
toma de muestras y análisis durante un período de tiempo para varias
calibraciones, para establecer una configuración operativa
adecuada, y después monitorizar periódicamente.
El producto de este proceso tiene un carácter
uniforme, fluido. La presencia de terrones friables es una
indicación de que las condiciones del proceso no son
satisfactorias, aunque el factor determinante definitivo es la
demostración de la conversión a formas no deseadas mediante
métodos analíticos tales como microscopía infrarroja o Raman, y
espectroscopía de resonancia magnética nuclear de estado sólido.
Durante los procedimientos convencionales de
secado por cargas, es una práctica común permitir que quede un
residuo de material después de completar una carga. En la
desolvatación de este proceso no es deseable, ya que permite que se
formen semillas de formas polimórficas estables en el aparato, y
por lo tanto promueve la conversión. En la realización preferida
de este método, se limpia el aparato entre cargas para evitar la
acumulación de formas estables de hidrocloruro de paroxetina.
Un procedimiento ventajoso para la eliminación de
disolvente por etapas de un solvato es el uso de radiación de
microondas.
Se sabe que el secado con microondas es útil para
eliminar el disolvente superficial de productos alimenticios y
productos químicos, mediante la inducción de polarización y
relajación rápidas en moléculas que tienen libertad de movimiento
rotacional. Las moléculas con libertad rotacional limitada, tales
como las unidas a una red cristalina rígida, se afectan
relativamente poco. En efecto, una de las ventajas conocidas de la
tecnología de secado con microondas es la capacidad para eliminar
rápidamente el disolvente superficial de un producto solvatado sin
afectar su estado de solvatación. Sorprendentemente, se ha
descubierto que las moléculas de disolvente en los solvatos de
hidrocloruro de paroxetina, aunque están firmemente unidas por
puentes de hidrógeno en la red cristalina, mantienen aún
suficiente libertad rotacional para permitir su eliminación
eficiente.
Esta invención proporciona un proceso para secar
y desolvatar un solvato de hidrocloruro de paroxetina, que
comprende someter el solvato a secado con microondas.
Típicamente, se expone el solvato a radiación de
microondas en una cámara que se purga del disolvente liberado
mediante una bomba de flujo de gas o de vacío, que preferiblemente
recoge el disolvente en un condensador.
En un aspecto adicional de la invención, el
solvato de hidrocloruro de paroxetina es el solvato de
propan-2-ol o acetona.
A escala comercial, el tratamiento con microondas
se puede llevar a cabo en un secador con filtros sobre la torta de
filtración húmeda, que resulta de la cristalización del solvato,
usando típicamente hasta alrededor de 10 kilovatios de energía por
50 kg de producto desolvatado.
En el proceso de secado con microondas de esta
invención, la potencia de microondas se puede aplicar al solvato en
una cámara de presión reducida, y el nivel de potencia y/o presión
se controlan, por ejemplo por medio de un ordenador, para mantener
un perfil de temperatura de operación deseado. La temperatura se
mantiene preferiblemente por debajo de 40ºC, al menos hasta que el
nivel de disolvente se ha reducido por debajo del 15%,
preferiblemente 10%, más preferiblemente 5%, tras lo cual la
temperatura se puede elevar opcionalmente hasta, por ejemplo, 80ºC,
para eliminar rápidamente el disolvente restante.
El producto de solvato desolvatado obtenido
usando esta invención se puede formular para terapia en las formas
de dosificación descritas en el documento
EP-A-0223403 ó WO96/24595, como
formulaciones sólidas o como disoluciones para uso oral o
parenteral.
Los usos terapéuticos de la base libre o sales de
paroxetina obtenidos usando esta invención incluyen el tratamiento
de: alcoholismo, ansiedad, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, dolor
crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia, anorexia,
fobia social, síndrome premenstrual (SPM), depresión adolescente,
tricotilomanía, distimia, y abuso de sustancias, denominados más
adelante como ``los trastornos''.
Las composiciones preparadas según esta invención
se adaptan normalmente para administración oral, pero las
formulaciones para disolución para la administración parenteral
están también dentro del alcance de esta invención.
La composición se presenta normalmente como una
composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg del
ingrediente activo calculado respecto de la base libre, más
normalmente de 5 a 100 mg, por ejemplo 10 a 50 mg tal como 10, 12,5,
15, 20, 25, 30 ó 40 mg por paciente humano. Las dosis unitarias
más preferibles contienen 20 mg de ingrediente activo, calculado
respecto de la base libre. Tal composición se toma normalmente de 1
a 6 veces cada día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces cada día, de forma
que la cantidad total de agente activo administrado está dentro del
intervalo de 5 a 400 mg de ingrediente activo calculado respecto
de la base libre. Lo más preferiblemente, la dosis unitaria se
toma una vez al día.
Las formas de dosificación unitaria preferidas
incluyen comprimidos o cápsulas, que incluyen formulaciones
adaptadas para liberación controlada o retardada.
Las composiciones de esta invención se pueden
formular mediante métodos convencionales de mezcla tales como
mezclado, llenado y compresión. Los vehículos adecuados para el
uso en esta invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un
disgregante, un agente colorante, un agente aromatizante y/o
conservante. Estos agentes se pueden utilizar de manera
convencional, por ejemplo de una manera similar a la ya usada para
agentes antidepresivos comercializados.
En consecuencia, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica para el tratamiento
o profilaxis de los trastornos, que comprende un producto de
paroxetina obtenido usando un proceso de esta invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable,
el uso de un producto de paroxetina obtenido
usando un proceso de esta invención para fabricar un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de los trastornos; y
\newpage
un método de tratamiento de los trastornos, que
comprende administrar una cantidad efectiva o profiláctica de un
producto de paroxetina obtenido usando un proceso de esta
invención a una persona que sufre uno o más de los trastornos.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos
Ejemplo de referencia
1
Se calentó una disolución de hidrocloruro de
paroxetina (17,0 kg) en propan-2-ol
(137 L) y ácido acético glacial (0,275 kg) a reflujo en un reactor
recubierto de vidrio de 50 galones, se mantuvo a reflujo durante
15 minutos, y se enfrió a 70ºC. Se añadió n-hexano
(52 L) y cristales de siembra finamente pulverizados de solvato de
propan-2-ol de hidrocloruro de
paroxetina (aprox. 17 g), y la mezcla bien agitada se dejó
cristalizar a 60-65ºC durante 40 minutos. Después se
enfrió el contenido del reactor hasta alrededor de 25ºC, y se agitó
durante otras 2 horas.
Los cristales blancos se transfirieron en
nitrógeno a un secador con filtro Guedu, y se lavaron con
hexano
\break(2 \times 33,5 L). Se dejó impregnar acetona (126 L) lentamente a través de la torta de filtración durante un periodo de 4 horas. El producto se secó después al vacío (aprox. 30 mbar) en el secador con filtro a 35-40ºC durante 11 horas, agitando durante 5 minutos cada hora.
Se analizó el contenido de disolvente de una
muestra tomada al llegar a este punto mediante RMN, y se comprobó
que contenía 8,8% de propan-2-ol y
4,9% de acetona.
El hidrocloruro de paroxetina solvatado se
desolvató incrementando la temperatura de secado a 60ºC durante un
periodo de 11 horas, y continuando el secado al vacío a
60-70ºC durante otras 13 horas, con agitación
constante.
Se comprobó que el hidrocloruro de paroxetina
anhidro resultante contenía 0,8% de
propan-2-ol. El contenido de acetona
fue menor del 0,1%.
Se coloca una torta de filtración húmeda de
solvato de propan-2-ol de
hidrocloruro de paroxetina, que contiene aproximadamente 130 g de
hidrocloruro de paroxetina y 150 g de
propan-2-ol, en un
Pro-C-ept
Mini-Microwave-Processor equipado
con un condensador, se ajusta a una temperatura de cámara de 30ºC,
y se agita la torta intermitentemente (velocidad inicial del
agitador 50 rpm; velocidad final del agitador 30 rpm). Se aplica
radiación de microondas a una potencia de salida inicial de 100
vatios, y se mantiene la temperatura de la muestra a 30ºC por medio
de una bomba de vacío controlada por ordenador (presión inicial 125
mbar). La energía de microondas se aplica intermitentemente
durante 4 horas, manteniendo la temperatura del producto a
aproximadamente 30ºC por medio de la presión de la cámara, hasta la
última hora en la que se deja que la temperatura se eleve
gradualmente hasta 75ºC (presión final 60 mbar). Se toman muestras
del producto a intervalos para determinar el nivel de propan-
2-ol residual:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 hora: \+ 5,5% propan-2-ol\cr 2
horas: \+ 3,1% propan-2-ol\cr 3
horas: \+ 1,8% propan-2-ol\cr 4
horas: \+ 1,0%
propan-2-ol\cr}
Se coloca una torta de filtración húmeda de
solvato de propan-2-ol de
hidrocloruro de paroxetina, que contiene aproximadamente 106 g de
hidrocloruro de paroxetina y 90 g de acetona, en un
Pro-C-ept
Mini-Microwave-Processor equipado
con un condensador. La temperatura de la cámara se ajusta a 22ºC y
se agita la torta intermitentemente (velocidad inicial del agitador
50 rpm; velocidad final del agitador 30 rpm). Se aplica radiación
de microondas a una potencia de salida inicial de 100 vatios, y se
mantiene la temperatura de la muestra inicialmente a 22ºC por medio
de una bomba de vacío controlada por ordenador (presión inicial 300
mbar). La energía de microondas se aplica intermitentemente
durante 3 horas, manteniendo la temperatura del producto a
aproximadamente 25ºC por medio de la presión de la cámara, hasta la
última hora en la que se deja que la temperatura se eleve
gradualmente hasta 68ºC (presión final 100 mbar). Se toman
muestras del producto a intervalos para determinar el nivel de
acetona residual:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 hora: \+ 4,5% acetona\cr 2 horas: \+ 2,9% acetona\cr 3 horas:
\+ 1,6%
acetona\cr}
\newpage
Se sometió a solvato de acetona de hidrocloruro
de paroxetina (120,8 g, 12,0% de contenido de acetona), preparado
mediante cristalización de hidrocloruro de paroxetina en presencia
de acetona, a secado con microondas durante un total de 156 minutos
en un Pro-C-ept
Mini-Microwave-Processor.
Se usaron las siguientes etapas de secado:
| Tiempo de la etapa | Vacío (mbar) | Temperatura | Energía de | Temperatura |
| de secado (min) | de la cámara | microondas (vatios) | de la muestra | |
| (ºC) al final de la etapa | (ºC) al final de etapa | |||
| 2 | 200 | 25 | 100 | 25 |
| 5 | 100 | 26 | 50 | 40 |
| 9 | 100 | 27 | 100 | 47 |
| 45 | 100 | 30 | 100 | 54 |
| 60 | 100 | 50 | 100 | 66 (muestra 1) |
| 35 | 100 | 57,5 | 100 | 70 (muestra 2) |
Se demostró que la muestra 1 contenía 1,2% de
acetona mediante análisis de RMN.
Se demostró que la muestra 2 contenía 1,1% de
acetona mediante análisis de RMN.
Se sometió a solvato de
propan-2-ol de hidrocloruro de
paroxetina (116,1 g, 13,0% de contenido de
propan-2-ol), preparado mediante
cristalización de hidrocloruro de paroxetina en presencia de
propan-2-ol, a secado con microondas
durante un total de 296 minutos en un
Pro-C-ept
Mini-Microwave-Processor.
Se usaron las siguientes etapas de secado:
| Tiempo de la etapa | Vacío (mbar) | Temperatura | Energía de | Temperatura |
| de secado (min) | de la cámara | microondas (vatios) | de la muestra | |
| (ºC) al final de la etapa | (ºC) al final de etapa | |||
| 4 | 100 | 32 | 100 | 42 |
| 24 | 100 | 40 | 100 | 60,5 |
| 140 | 100 | 40 | 90 | 65 |
| 10 | 100 | 55 | 150 | 69 |
| 25 | 100 | 58 | 120 | 73 |
| 13 | 100 | 58 | 110 | 73 |
| 80 | 100 | 60 | 115 | 76 (muestra 1) |
Se demostró que la muestra 1 contenía un 1,2% p/p
de propan-2-ol mediante análisis
de RMN.
Claims (8)
1. Un proceso para el secado y la desolvatación
de un solvato de hidrocloruro de paroxetina, que comprende someter
al solvato a secado con microondas.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que el solvato se expone a radiación de microondas en una cámara
que se purga del disolvente liberado mediante una bomba de flujo
de gas o de vacío.
3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2, en
el que el tratamiento con microondas se lleva a cabo en un secador
con filtro, sobre la torta de filtración húmeda resultante de la
cristalización del solvato.
4. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente se recupera en un
condensador.
5. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el solvato es el solvato de
propan-2-ol o de acetona.
6. El solvato de hidrocloruro de paroxetina
desolvatado, que se puede obtener mediante un proceso como se
reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o prevención de uno o más de los trastornos, que
comprende una mezcla de un compuesto según la reivindicación 6 con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación
6, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir uno
o más de los trastornos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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