SK1972001A3

SK1972001A3 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF A NON-CRYSTALLINE ANHYDRATE FORMì (54) OF PAROXETINE HYDROCHLORIDE

Info

Publication number: SK1972001A3
Application number: SK197-2001A
Authority: SK
Inventors: Victor Witold Jacewicz; Neal Ward
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2001-08-06
Also published as: DK1100796T3; CA2339857A1; TR200100444T2; EP1100796B1; AP2001002072A0; BG105310A; ID27914A; AU5428999A; HUP0105466A2; JP2002522434A; EA200100221A1; EP1321465A2; DE69907467D1; CN1321155A; AP0102072A0; IL141286A0; ATE239016T1; ES2198940T3; EP1321465A3; PL345885A1

Description

Spôsob výroby bezvodého hydrochloridu paroxetínu, desolvátovaný solvát hydrochloridu paroxetínu pripravený týmto spôsobom, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby bezvodého hydrochloridu paroxetínu, desolvátovaného solvátu hydrochloridu paroxetínu pripraveného týmto spôsobom, farmaceutického prostriedku s jeho obsahom a jeho použitie na liečenie.

Tento vynález je predovšetkým zameraný na výrobu nekryštalickej bezvodej formy hydrochloridu paroxetínu.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresívnymi vlastnosťami a vlastnosťami proti Parkinsonovej chorobe sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Zvlášť dôležitou zlúčeninou medzi opísanými zlúčeninami je paroxetín, (-)-trans izomér

4-(4^,-fluórfenyl)-3-(3^,,4'-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidínu. Táto zlúčenina sa používa v terapii vo forme hemihydrátu hydrochloridovej soli na liečbu a profylaxiu, okrem iných stavov, depresie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD) a panických stavov.

Výroba hydrochloridu paroxetínu ako kryštalického hemihydrátu je opísaná v EP-A-0223403 (Beecham Group) a rôzne kryštalické bezvodé formy sú opísané vo WO 96/24595 (SmithKline Beecham). WO 96/24595 opisuje výrobu bezvodej formy A cez solvát medziproduktu s anorganickým rozpúšťadlom, akým je napr. propán-2-ol alebo acetón.

Hodnota tohto spôsobu v priemyselnom meradle je limitovaná ťažkosťami vyskytujúcimi sa pri desolvátovani solvátov medziproduktu na dostatočne nízku hladinu zvyškového rozpúšťadla. Vákuové sušenie v bežnom prístroji, ako sú napr.

miskovité sušičky, miskovité sušičky s miešadlom a sušičky s filtrom si vyžadujú zvýšené teploty sušenia a aj predĺžené trvanie sušenia, zvyčajne viac ako 24 h. Aj

-2• ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· · tak však zostáva podstatná časť rozpúšťadla, napr. v prebytku 2 % hmotn.. Dlhé doby sušenia sú nežiaduce z ekonomických dôvodov a použitie vysokých teplôt prináša riziko polymorfnej konverzie, najmä na bezvodú formu C hydrochloridu paroxetínu.

Okrem toho, keď sa hydrochlorid paroxetínu izoluje a purifikuje kryštalizáciou z bezvodého propán-2-olu, produktom je propán-2-olový solvát hydrochloridu paroxetínu. Táto látka má teoreticky molárny pomer paroxetínu voči propán-2-olu 1:1 a teda obsahuje 14,1 % hmotn. propán-2-olu. Propán-2-ol možno čiastočne odstrániť použitím vákua pri vysokej teplote, avšak so značnou obtiažnosťou a rôzne príklady takéhoto typu boli publikované pre málopočetné laboratórne vzorky.

Propán-2-olový solvát hydrochloridu paroxetínu, z ktorého sa propán-2-ol v podstate odstránil, je cennou farmaceutickou zlúčeninou vhodnou na liečbu depresie, panických stavov, strachu, a pod. Avšak, jediný spôsob známy v súčasnosti, ktorý v zásade kompletne odstraňuje propán-2-ol z propán-2-olového solvátu, zahŕňa skôr použitie vytesňovacieho činidla (pozri WO 96/24595) ako použitie vákua pri vysokej teplote.

Vo výskumoch predkladateľov vynálezu zameraných na vývoj účinného spôsobu výroby desolvátovaných solvátov hydrochloridu paroxetínu pôsobením vysokej teploty, sa dospelo k tomu, že hlavným problémom je kryštalografická konverzia na jednu alebo viacero stabilných polymorfných foriem hydrochloridu paroxetínu. Najmä sa zistilo, že propán-2-olový solvát hydrochloridu paroxetínu počas postupu bežnej izolácie veľkom meradle a pri desolvatácii pri vysokej teplote ľahko konvertuje na bezvodú formu C hydrochloridu paroxetínu. Ku konverzii dochádza v rôznom a nepredvídateľnom merítku a výsledkom je produkt so zmenenými fyzikálnymi vlastnosťami, vrátane rozpustnosti, tokových vlastností a pomerových vlastností.

Tento vynález poskytuje spôsob, pri ktorom možno solváty hydrochloridu paroxetínu izolovať a desolvátovať v priemyselnom meradle bez konverzie na bezvodú formu C hydrochloridu paroxetínu alebo na inú formu hydrochloridu paroxetínu.

·· • ···· · ·· · · ·· · ··· · · · · ·· • ··· · · · ···· · ·· • · · · · ·· ··· ·· ·· · ··

-3Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby bezvodého hydrochloridu paroxetínu, ktorý zahŕňa zahrievanie solvátu hydrochloridu paroxetínu za zníženého tlaku na odstránenie solvatačného rozpúšťadla a zvýšenie teploty zahrievania, keď sa množstvo zvyšného rozpúšťadla v solváte znižuje.

Solváty hydrochloridu paroxetínu, ktoré možno týmto spôsobom opracovať, predstavujú najmä propán-2-olové a acetónové solváty. Solváty hydrochloridu paroxetínu na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu možno vyrobiť tak, ako je opísané vo WO 96/24595.

Výsledný produkt z postupu postupného zohrievania podľa tohto vynálezu výhodne obsahuje menej ako 2 % solvatačného rozpúšťadla, výhodne menej ako 1 %, najvýhodnejšie menej ako 0,5 % a úplne najvýhodnejšie menej ako 0,1 %.

Je výhodné, aby produktom bola bezvodá forma A hydrochloridu paroxetínu.

Bežne bude východzia solvátovaná látka obsahovať 20 až 50 % hmotn. rozpúšťadla. Výhodne zohrievanie začína pri teplote nižšej ako 50 °C a zvyšuje sa na približne 100 °C pri ukončení desolvatácie. Výhodne sa teplota zohrievania udržiava na približne 50 °C alebo na nižšej teplote, kým podiel rozpúšťadla v solváte je nižší ako približne 15 % hmotn. a nedosiahne 100 °C, kým podiel rozpúšťadla nie je menší ako 2 % hmotn.

Bežne uskutočňovaná filtrácia alebo centrifugácia suspenzií solvátu hydrochloridu paroxetínu (vyrobených kryštalizáciou hydrochloridu paroxetínu v prítomnosti bezvodého propán-2-olu alebo acetónu alebo kombinácie propán-2olu a acetónu; pozri WO 96/24595) vyúsťuje do vzniku masy produktu, ktorá obsahuje 20 % až 50 % hmotn. rozpúšťadla. Túto masu produktu možno priamo použiť v postupe podľa tohto vynálezu. Táto látka je zvlášť náchylná na konverziu na stabilnejšie kryštalické formy a je dôležité, aby sa uchovávala mimo zdrojov vlhkosti, vrátane normálnej vlhkosti zo vzduchu, navrhnutím prístroja, napr. minimalizujúceho voľný priestor, alebo pomocou vrstiev suchého vzduchu, dusíka alebo argónu.

V inom uskutočnení s najväčším prínosom podľa predkladaného vynálezu sa teplota pri desolvatácii zvýši opatrne v regulovaných stupňoch podľa obsahu ·· ·· · ·· ·· · · · · · ·

-4• ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· ····· ·· · ·· ··· rozpúšťadla vo väčšine vzorky a obsah rozpúšťadla vo väčšine vzorky sa udržiava podľa možnosti stále rovnaký počas celého desolvatačného postupu. Bežne sa väčšina látky vysuší odparením rozpúšťadla tak, že rozpúšťadlo sa najprv odstráni z povrchu a potom postupne vo väčšine produktu. Napr. v miskovej sušičke sa teplo potrebné na odparenie aplikuje cez misku alebo jej podložku na bočné strany masy vzorky, čím sa para rozpúšťadla odstráni z horného povrchu. Týmto spôsobom sa vytvorí teplotný gradient a gradient koncentrácie rozpúšťadla, čím vzniknú podmienky v prospech konverzie. V predkladanom vynáleze sa desolvatácia výhodne uskutočňuje tak, aby sa zachoval rovnaký podiel rozpúšťadla v celej mase počas spracovania.

Rovnaký obsah rozpúšťadla sa najlepšie dosiahne použitím prístroja, ktorý kontinuálne a účinne premiešava masu produktu, ako je napr. sušič vo forme misky s miešačom, filtrový sušič alebo sušič s fluidizačnou podložkou. Výhodne je takýto prístroj vyrobený z „hasí“ zliatiny alebo iných zliatin, ktoré sú odolné voči korózii spôsobenej kyselinami pri vysokých teplotách, radšej ako z bežnej nehrdzavejúcej ocele. Rovnaký cieľ možno dosiahnuť aj použitím iného prístroja. V praxi je ťažké dosiahnuť dostatočné miešanie masy, aby sa dosiahol rovnaký podiel rozpúšťadla, kým je tento podiel veľký, preto je dôležité udržiavať nízku hladinu teploty, výhodne pri 50 °C alebo menej, kým sa nedosiahne rovnaký podiel rozpúšťadla nižší ako 15 %. Potom sa teplota postupne zvyšuje v súlade so znižovaním rovnakej hladiny rozpúšťadla. Bežný teplotný profil, ktorý možno v postupe podľa predkladaného vynálezu použiť je nasledovný:

Rovnaký podiel rozpúšťadla (%) Max. teplota sušenia (°C)

>15	50
15-12	60
12-10	70
10-8	80
8-6	85
6-4	90
4-2	95
2-0	100

-5• ·· ·· · · · · ···· ··· ···· ··· · · · · ·· e • ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· ··· ·· ·· · ·· ···

Výhodne sa postup uskutočňuje pomocou počítačovej regulácie, za použitia senzorov na určenie rovnomernosti obsahu rozpúšťadla a teploty. Priamymi senzormi môžu byť infračervené a Ramanove sondy alebo odtekajúci prúd plynu možno analyzovať množstvom bežných spôsobov, napr. plameňovou ionizáciou, akonáhle sa určí súvis pre určitú operačnú konfiguráciu pomocou kalibrácie medzi rozpúšťadlom v odtekajúcom plyne a tuhou látkou. Alternatívne možno obsah rozpúšťadla stanoviť jednoducho odoberaním vzoriek a analýzou v určitom časovom úseku pre množstvo kalibrácii, aby sa určila vhodná operačná konfigurácia, ktorá potom sa monitoruje v pravidelných intervaloch.

Produkt podľa tohto spôsobu sa vyznačuje rovnomernou dobrou tekutosťou. Prítomnosť drobivých hrudiek je indikátorom, že pracovné podmienky nie sú uspokojivé, hoci konečným určujúcim faktorom je dôkaz konverzie na nežiaduce formy pomocou analytických metód, akými sú infra-červená alebo Ramanova mikroskopia a nukleárno-magnetická rezonančná spektroskopia v tuhej fáze.

Počas bežných dávkovaných postupov sušenia je bežnou praxou, aby sa zvyšok látky nechal po doplnení dávky. V desolvatácii podľa tohto vynálezu je toto nežiaduce, keďže to umožňuje, aby jadrá polymorfných foriem priľnuli v prístroji a tým podporili konverziu. Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu sa prístroj medzi jednotlivými dávkami vyčistí, aby sa zabránilo hromadeniu stabilných foriem hydrochloridu paroxetínu.

Ďalším výhodným postupom na postupné odstraňovanie rozpúšťadla je použitie mikrovlnného žiarenia.

Mikrovlnné sušenie je známe ako vhodné na odstraňovanie povrchového rozpúšťadla z potravinových látok a chemických produktov indukciou rýchlej polarizácie a uvoľnenia v molekulách, ktoré majú voľnosť rotačného pohybu. Molekuly s obmedzeným rotačným pohybom, ako sú napr. tie, ktoré sú viazané v pevnej kryštalickej mriežke, sú relatívne neovplyvnené. Skutočne, jednou zo známych výhod mikrovlnnej techniky sušenia je schopnosť rýchleho odstránenia rozpúšťadla z povrchu solvátovaného produktu bez toho, aby sa ovplyvnil stav solvatácie.

·· • ···· · ···· ······ ··· · · · ··· • ··· · · · ···· · · · • · · · ·· · ····· ·· · ·· ·

-6Prekvapujúco sa zistilo, molekuly rozpúšťadla vsolvátoch hydrochloridu paroxetínu, hoci pevne naviazané na vodík v kryštalickej mriežke, si ponechávajú dostatočnú voľnosť rotácie, aby sa umožnilo ich účinné odstránenie.

Bežne je solvát vystavený mikrovlnnému žiareniu v komore, ktorá sa prepláchne uvoľneným rozpúšťadlom pomocou toku plynu alebo vývevy, výhodne so zberom rozpúšťadla do kondenzátora.

V komerčnom meradle možno mikrovlnné spracovanie uskutočniť vo filtračnej sušičke na vlhkom filtračnom koláči, ktorý vznikol kryštalizáciou solvátu, bežne pri použití asi 10 kW energie na 50 kg desolvátovaného produktu.

Pri mikrovlnnom spôsobe sušenia podľa tohto vynálezu možno mikrovlnnú energiu použiť na solvát v komore so zníženým tlakom a hladina výkonu a/alebo tlaku je regulovaná, napr. pomocou počítača, aby sa zachoval požadovaný profil operačnej teploty. Teplota sa výhodne udržiava nižšia ako 40 °C, najmenej dovtedy, kým sa hladina rozpúšťadla nezníži na menej ako 15 %, výhodne 10 %, výhodnejšie 5 %, potom sa teplota môže zvýšiť až na napr. 80 °C na rýchle odstránenie zostávajúceho rozpúšťadla.

Desolvátovaný solvátový produkt získaný použitím tohto vynálezu možno použiť v terapii v dávkových formách opísaných v EP-A-0223403 alebo WO96/24595, vo forme tuhých prípravkov alebo vo forme roztokov na perorálne alebo parenterálne podávanie.

Terapeutické použitie voľnej bázy paroxetínu alebo solí získaných použitím tohto vynálezu zahŕňa liečbu alkoholizmu, strachu, depresie, obsedantokompulzívnej poruchy, panických stavov, chronickej bolesti, obezity, stareckej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruačného syndrómu (PMS), depresie adolescentov, trichotilománie, dystýmie a drogovej závislosti, čo definované nižšie ako „poruchy“.

Prípravky vyrobené podľa tohto vynálezu sú zvyčajne upravené na perorálne podávanie, ale pod tento vynález spadajú aj prípravky určené na rozpúšťanie, v prípade parenterálneho podávania.

Prípravok je zvyčajne prezentovaný v jednodávkovej forme, obsahujúci od 1 do 200 mg účinnej zložky prepočítané na voľnú bázu, častejšie od 5 do 100 mg, napr. 10 až 50 mg, ako napr. 10, 12,5, 15, 20, 30 alebo 40 mg u človeka.

-7• ·· ·· · ·· ···· · · · ·· ··· · · · ·e· • ··· · · · ···· ·· · • · · · · ·· ····· ·· · ··

Jednotková dávka najvýhodnejšie predstavuje 20 mg účinnej zložky prepočítané na voľnú bázu. Takýto prípravok sa za normálnych okolností užíva 1 až 6-krát denne, napr. 2, 3 alebo 4-krát, takže celkové množstvo podanej účinnej zložky je v rozmedzí od 5 do 400 mg účinnej zložky prepočítané na voľnú bázu. Najvýhodnejšie sa jednotková dávka podáva 1 x denne.

Výhodnými jednotkovými dávkovými formami sú tablety alebo kapsuly, vrátane foriem upravených na regulované alebo postupné uvoľňovanie.

Prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť vyrobené bežnými spôsobmi zmiešavania, ako je miešanie, plnenie a kompresia.

Vhodné nosiče na použitie podľa tohto vynálezu obsahujú riedidlo, väzbové činidlo, dezintegračnú látku, farbivo, ochucovadlo a/alebo konzervačnú látku. Tieto činidlá možno použiť bežným spôsobom, napr. spôsobom podobným tomu, ktorý sa už používa u antidepresív, ktoré sú na trhu.

Na základe toho predkladaný vynález tiež poskytuje:

- farmaceutický prípravok na liečbu alebo prevenciu porúch obsahujúci produkt paroxetínu získaný postupom podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič,

- použitie paroxetínu získaného postupom podľa tohto vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu porúch;

- a spôsob liečby porúch, ktorý zahŕňa podávanie účinného alebo profýlaktického množstva produktu paroxetínu získaného postupom podľa tohto vynálezu jedincovi postihnutému jednou alebo viacerými poruchami.

Predkladaný vynález ilustrujú nasledovné príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok hydrochloridu paroxetínu (17,0 kg) v propán-2-ole (137 I) a ľadová kyselina octová (0,275 kg) sa zohriali do refluxu v 228,2 I (50 galónovom) reaktore so skleneným potrubím, udržiavali sa v refluxe 15 min a ochladili sa na 70 °C. Pridal sa n-hexán (52 I) a jemne práškované očkovacie kryštály propán-2-ol solvátu hydrochloridu paroxetínu (približne 17 g) a dobre miešaná zmes sa nechala

-8• ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· · kryštalizovať pri 60 až 65 °C počas 40 min. Obsahy reaktora sa potom nechali ochladiť na približne 25 °C a miešali sa ďalšie 2 hodiny.

Biele kryštály sa pod dusíkom preniesli do Guedu filtračnej sušičky a premyli hexánom (2 x 33,5 I). Pomaly sa cez filtračný koláč nechal presakovať acetón (126

I) počas 4 hodín. Potom sa produkt vysušil vo vákuu (približne 3 kPa (30 mbarov)) vo filtračnej sušičke pri 35 až 40 °C počas 11 h, s miešaním 5 min každú hodinu.

Vzorka odobraná v tomto bode sa analyzovala na obsah rozpúšťadla pomocou NMR a zistilo sa, že obsahuje 8,8 % propán-2-olu a 4,9 % acetónu.

Solvátovaný hydrochlorid paroxetínu sa desolvátoval zvýšením teploty sušenia na 60 °C počas 11 h a nasledovalo vákuové sušenie pri 60 až 70 °C ďalších 13 h za stáleho miešania.

Zistilo sa, že vzniknutý bezvodý hydrochlorid paroxetínu obsahuje 0,8 % propán-2-olu. Obsah acetónu bol menší ako 0,1 %.

Príklad 2

Vlhký filtračný koláč propán-2-olového solvátu hydrochloridu paroxetínu, obsahujúci približne 130 g hydrochloridu paroxetínu a 150 g propán-2-olu sa vloží do Pro-C-ept mini mikrovlnného procesora vybaveného kondenzátorom, nastaveného na teplotu komory 30 °C a koláč sa prerušovane mieša (počiatočná rýchlosť miešania 50 otáčok/minútu; konečná rýchlosť miešania 30 otáčok/minútu). Pri počiatočnom výkone 100 W sa použilo mikrovlnné žiarenie a vzorka sa udržiavala pri teplote 30 °C pomocou počítačovo riadenej vákuovej pumpy (počiatočný tlak 12,5 kPa (125 mbarov)). Mikrovlnné žiarenie sa používa prerušovane počas 4 h, teplota produktu sa udržiava na približne 30 °C prostredníctvom tlaku komory až do poslednej hodiny, kedy sa teplota nechá postupne zvyšovať na 75 °C (konečný tlak 6 kPa (60 mbarov)). Vzorky produktu sa odoberajú v časových úsekoch, aby sa stanovila hladina propán-2-olu:

hodina: 5,5 % propán-2-olu hodiny: 3,1 % propán-2-olu hodiny: 1,8 % propán-2-olu hodiny: 1,0 % propán-2-olu ·· ···· ······· • ο · ···· · ·· • ··· · · · ···· · · · · • · · · ···· ··· ·· ·· · ·· ···

-9Príklad 3

Vlhký filtračný koláč propán-2-olového solvátu hydrochloridu paroxetínu, obsahujúci približne 106 g hydrochloridu paroxetínu a 90 g acetónu sa vloží do ProC-ept mini mikrovlnného procesora vybaveného kondenzátorom. Teplota komory je nastavená na 22 °C a koláč sa prerušovane mieša (počiatočná rýchlosť miešania 50 otáčok/minútu; konečná rýchlosť miešania 30 otáčok/minútu). Pri počiatočnom výkone 100 W sa použilo mikrovlnné žiarenie a vzorka sa udržiavala pri teplote 22 °C pomocou počítačovo riadenej vákuovej pumpy (počiatočný tlak 30 kPa (300 mbarov)). Mikrovlnná energia sa používa prerušovane počas 3 h, teplota produktu sa udržiava na približne 25 °C prostredníctvom tlaku komory až do poslednej hodiny, kedy sa teplota nechala postupne zvyšovať na 68 °C (konečný tlak 10 kPa (100 mbarov)). Vzorky produktu sa odoberajú v časových úsekoch, aby sa stanovila hladina zvyškového acetónu:

hodina: 4,5 % acetónu hodiny: 2,9 % acetónu hodiny: 1,6 % acetónu

Príklad 4

Acetónový solvát hydrochloridu paroxetínu (120,8 g, obsah acetónu 12,0 %), vyrobený kryštalizáciou hydrochloridu paroxetínu v prítomnosti acetónu, sa vystavil mikrovlnnému sušeniu celkovo počas 156 min v Pro-C-ept mini mikrovlnnom procesore.

Použili sa nasledovné kroky sušenia:

Doba kroku sušenia (min)	Vákuum (mbar)	Teplota komory (0 °C) na konci kroku	Mikrovlnná výkonnosť (Watt)	Teplota vzorky (0 °C) na konci kroku
2	200	25	100	25
5	100	26	50	40
9	100	27	100	47

-10• ·· ·· · ·· · ···· · · · ···· • · β ···· ·· · • ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· ··· ·· ·· · ·· ···

45	100	30	100	54
60	100	30	100	66 (vzorka 1)
35	100	57,5	100	70 (vzorka 2)

Vzorka 1 obsahovala 1,2 % acetónu, stanovené NMR analýzou

Vzorka 2 obsahovala 1,1 % acetónu, stanovené NMR analýzou

Príklad 5

Propán-2-olový solvát hydrochloridu paroxetínu (116,1 g, obsah propán-2-olu 13,0 %), vyrobený kryštalizáciou hydrochloridu paroxetínu v prítomnosti propán-2olu sa podrobil mikrovlnnému sušeniu celkovo počas 296 min v Pro-C-ept mini mikrovlnného procesore.

Použili sa nasledovné kroky sušenia:

Doba kroku sušenia (min)	Vákuum (mbar)	Teplota komory (0 °C) na konci kroku	Mikrovlnná výkonnosť (Watt)	Teplota vzorky (0 °C) na konci kroku
4	100	32	100	42
24	100	40	100	60,5
140	100	40	90	65
10	100	55	150	69
25	100	58	120	73
13	100	58	110	73
80	100	60	115	76 (vzorka 1)

Vzorka 1 obsahovala 1,2 % propán-2-olu, stanovené NMR analýzou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby bezvodého hydrochloridu paroxetínu, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa zahrievanie solvátu hydrochloridu paroxetínu na odstránenie solvatačného rozpúšťadla a zvyšovanie teploty zahrievania, keď sa množstvo zvyšného rozpúšťadla v solváte znižuje.

B
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že východzia solvátovaná látka obsahuje 20 až 50 % hmotn. rozpúšťadla.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zohrievanie sa začína pri teplote približne 50 °C alebo nižšej a zvýši sa na približne 100 °C pri ukončení desolvatácie.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zohrievanie udržiava na približne 50 °C alebo nižšej, kým sa obsah rozpúšťadla nezníži pod približne 15 % hmotn. a nedosiahne 100 °C, kým obsah rozpúšťadla nie je menší ako približne 2 % hmotn.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že zohrievanie sa uskutočňuje v bezvodých podmienkach.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa • t ý m, že zohrievanie sa uskutočňuje v prostredí suchého vzduchu, dusíka alebo argónu.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že zohrievanie sa uskutočňuje za podmienok, ktoré udržiavajú obsah rozpúšťadla v podstate rovnaký v celej hmote solvátu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zohrievanie sa uskutočňuje v prístroji, ktorý kontinuálne a účinne premiešava celú hmotu solvátu.

• ·· ·· · ·· ·· · · ······ ··· ······ • ··· · · · ···· · · · • · · · ·· · ··· ·· ·· · ·· ·
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zohrievanie sa uskutočňuje na miskovej sušičke s miešaním, na filtračnej sušičke alebo v sušičke s fluidizačnou podložkou.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že zohrievanie sa uskutočňuje pôsobením mikrovĺn.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa t ý m, že solvatačným rozpúšťadlom je propán-2-ol alebo acetón alebo ich zmes.
12. Spôsob sušenia a desolvatácie solvátu hydrochloridu paroxetínu, vy - značujúci sa tým, že zahŕňa vystavenie solvátu mikrovlnnému sušeniu.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že solvát je vystavený mikrovlnnému žiareniu v komore, ktorá sa prepláchne uvoľneným rozpúšťadlom pomocou toku plynu alebo vývevy.
14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, vy z n a č u j ú c i sa tým, že mikrovlnným žiarením sa pôsobí na vlhký filtračný koláč, ktorý vznikol kryštalizáciou solvátu, vo filtračnej sušičke.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlo sa odvádza do kondenzátora.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 15, vyznačujúci sa t ý m, že solvátom je propán-2-olový solvát alebo acetónový solvát.
17. Desolvátovaný solvát hydrochloridu paroxetínu, získateľný spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16.

·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ···

-13• · • · • · ··· · • ·· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· ·
18. Farmaceutický prípravok, vy zn a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje desolvátovaný solvát hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 17 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
19. Desolvátovaný solvát hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 17 na liečenie a/alebo prevenciu alkoholizmu, strachu, depresie, obsedanto-kompulzívnej poruchy, panických stavov, chronickej bolesti, obezity, stareckej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruačného syndrómu (PMS), depresie adolescentov, trichotilománie, dystýmie a drogovej závislosti u jedinca, ktorý to potrebuje.
20. Použitie desolvátovaného solvátu hydrochloridu paroxetínu podľa nároku 17 na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu alkoholizmu, strachu, depresie, obsedanto-kompulzívnej poruchy, panických stavov, chronickej bolesti, obezity, stareckej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruačného syndrómu (PMS), depresie adolescentov, trichotilománie, dystýmie a drogovej závislosti u jedinca, ktorý to potrebuje.