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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung
sowie die Verwendung der so hergestellten Verbindung in der Therapie.
Insbesondere befasst sich diese Erfindung mit einem neuen Verfahren
zur Herstellung einer nicht-kristallinen Anhydrat-Form von Paroxetin-Hydrochlorid.
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Pharmazeutische Produkte mit antidepressiven
und Anti-Parkinson-Eigenschaften sind in US-A-3,912,743 und US-A-4,007,196 beschrieben.
Eine besonders wichtige Verbindung unter denen, die offenbart sind,
ist Paroxetin, das (–)trans-Isomer
von 4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin.
Diese Verbindung wird in der Therapie als Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat
zur Behandlung und Prophylaxe von inter alia Depression, Zwangsstörungen (OCD)
und Panikzuständen
verwendet.
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Die Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid
als kristallines Hemihydrat ist in EP-A-O 223 403 (Beecham Gruppe)
offenbart, und verschiedene kristalline Anhydrat-Formen sind in
WO 96/24595 (SmithKline Beecham) offenbart. WO 96/24595 beschreibt
die Herstellung des Anhydrats der Form A über eine Solvat-Zwischenstufe
mit einem organischen Lösungsmittel,
etwa Propan-2-ol oder Aceton.
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Der Wert dieses Verfahrens ist eingeschränkt durch
die Schwierigkeiten, die mit der Desolvatation von Solvat-Zwischenstufen
zu einem ausreichend niedrigen Restlösungsmittelgehalt in industriellem
Maßstab
verknüpft
sind. Eine Vakuumtrocknung in gebräuchlichen Geräten, wie
Hordentrocknern, Rüttelpfannentrocknern und
Filtertrocknern, erfordert sowohl hohe Trocknungstemperaturen als
auch verlängerte
Trocknungszeiten, gewöhnlich über 24 Stunden
hinaus. Selbst dann bleibt gewöhnlich
in wesentlichem Maß Lösungsmittel
zurück,
zum Beispiel mehr als 2 Gew.-%. Lange Trocknungszeiten sind auf ökonomischer
Basis unerwünscht, und
die Verwendung hoher Temperaturen bringt ein Risiko der polymorphen
Umwandlung mit sich, speziell zu der Anhydrat-Form C von Paroxetin-Hydrochlorid.
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Insbesondere wenn Paroxetin-Hydrochlorid
durch Kristallisation aus wasserfreiem Propan-2-ol isoliert und
gereinigt wird, ist das Produkt Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat.
Diese Substanz hat theoretisch ein Molverhältnis Paroxetin zu Propan-2-ol
von 1 : 1 und enthält
somit 14,1 Gew.-% Propan-2-ol. Das Propan-2-ol kann durch Hochtemperatur-Vakuumbehandlung
teilweise entfernt werden, wenn auch mit beträchtlichen Schwierigkeiten,
und verschiedene Beispiele dieser Art der Desolvatation sind für kleine
Laborproben veröffentlicht
worden.
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Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat,
aus dem das Propan-2-ol im wesentlichen entfernt wurde, ist ein
wertvolles Arzneimittel, das für
die Behandlung von Depression, Panikzuständen, Angstzuständen etc. nützlich ist.
Jedoch schließt
das einzige derzeit bekannte Verfahren zur weitgehend vollständigen Entfernung von
Propan-2-ol aus dem Propan-2-ol-Solvat
nicht Hochtemperaturvakuum sondern die Verwendung eines Verdrängungsmittels
ein (siehe WO 96/24595).
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In unseren Untersuchungen zur Entwicklung
eines effizienten Herstellungsverfahrens für desolvatisierte Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate
durch Hochtemperaturbehandlung fanden wir, dass ein Hauptproblem die
kristallographische Umwandlung zu einer der stabileren polymorphen
Formen von Paroxetin-Hydrochlorid ist. Insbesondere fanden wir,
dass Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat
sich während
des Verfahrens der herkömmlichen
großtechnischen
Isolierung und Hochtemperatur-Desolvatation leicht in die Anhydrat-Form C
von Paroxetin-Hydrochlorid umwandelt. Die Umwandlung tritt in einem
variierenden und nicht vorhersagbaren Ausmaß ein und führt zu einem Produkt mit veränderten
physikalischen Eigenschaften, einschließlich Löslichkeit, Fließeigenschaften
und Formulierungseigenschaften.
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Die vorliegende Anmeldung beschreibt
ein Verfahren, mit dem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate in industriellem Maßstab isoliert
und desolvatisiert werden können,
ohne Umwandlung zu der Anhydrat-Form C von Paroxetin-Hydrochlorid
oder anderen kristallinen Formen von Paroxetin-Hydrochlorid.
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Die vorliegende Anmeldung beschreibt
ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat, welches das Erhitzen
eines Paroxetin-Hydrochlorid-Solvates unter vermindertem Druck zur
Entfernung des solvatisierenden Lösungsmittels und das Erhöhen der
Erhitzungstemperatur mit abnehmender Restmenge an Lösungsmittel
im Solvat umfasst.
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Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate, die
mit diesem Verfahren behandelt werden können, schließen speziell
die Propan-2-ol- und Aceton-Solvate ein. Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate
zur Verwendung in diesem Verfahren können wie in WO 96/24595 beschrieben
hergestellt werden.
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Das erhaltene Produkt aus dem stufenweisen
Erhitzungsvorgang dieses Verfahrens enthält wünschenswerterweise weniger
als 2% des solvatisierenden Lösungsmittels,
vorzugsweise weniger als 1%, stärker
bevorzugt weniger als 0,5% und am stärksten bevorzugt weniger als
0,1%.
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Vorteilhafterweise ist das Produkt
die Anhydrat-Form A von Paroxetin-Hydrochlorid.
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Typischerweise enthält Solvat-Ausgangsmaterial
20–50
Gew.-% Lösungsmittel.
Geeigneterweise wird das Erhitzen bei einer Temperatur unter 50°C begonnen
und wird bei Abschluss der Desolvatation auf etwa 100°C gesteigert.
Vorzugsweise wird die Erhitzung bei etwa 50°C oder darunter gehalten, bis
der Lösungsmittelgehalt
des Solvats unter etwa 15 Gew.-% fällt, und sie geht nicht bis
100°C, bis
der Lösungsmittelgehalt
weniger als etwa 2 Gew.-% beträgt.
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Herkömmliches Filtrieren oder Zentrifugieren
von Suspensionen von Paroxetin-Hydrochlorid-Solvaten (hergestellt durch Kristallisation
von Paroxetin-Hydrochlorid in Gegenwart von wasserfreiem Propan-2-ol
oder Aceton oder einer Kombination von Propan-2-ol und Aceton; siehe
WO 96/24595) führt
zu einer Produktmasse, die Lösungsmittel
im Bereich von 20–50
Gew.-% enthält.
Diese Produktmasse kann direkt im Verfahren dieser Erfindung verwendet
werden. Dieses Material neigt besonders zur Umwandlung in stabilere
kristalline Formen und es ist wichtig, dass es von jeder Feuchtigkeitsquelle,
einschließlich
normal feuchter Luft, durch die Gerätekonstruktion, zum Beispiel
Minimierung des freien Raumes, oder mittels Decken aus trockener
Luft, Stickstoff oder Argon fern gehalten werden sollte.
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In der am stärksten favorisierten Ausführungsform
dieses Verfahrens wird die Temperatur der Desolvatation in sorgfältig kontrollierten
Stufen gemäß dem Lösungsmittelgehalt
der Bulkprobe erhöht,
und der Lösungsmittelgehalt
der Bulkprobe wird während
des gesamten Desolvatationsvorganges so einheitlich wie möglich gehalten. Üblicherweise
werden Bulksubstanzen durch Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet, derart,
dass Lösungsmittel
anfänglich
von einer Oberfläche
und dann fortschreitend durch den Bulk des Produkts entfernt wird.
Zum Beispiel wird in einem Hordentrocknergerät die zur Verdampfung erforderliche
Wärme durch die
Horde oder Hordenunterlage der Unterseite der Probenmasse zugeführt, während der
Lösungsmitteldampf von
der Oberseite weggeblasen wird. Auf diese Weise wird ein Gradient
der Temperatur und Lösungsmittelkonzentration
erzeugt, der die Bedingungen schafft, welche die Umwandlung begünstigen.
Die Desolvatation wird vorzugsweise so durchgeführt, dass der Lösungsmittelgehalt
innerhalb der behandelten Masse einheitlich gehalten wird.
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Die Einheitlichkeit des Lösungsmittelgehaltes
wird am besten erreicht durch die Verwendung eines Gerätes, das
die Produktmasse kontinuierlich und effizient bewegt, etwa ein Rüttelpfannentrockner,
Filtertrockner oder Fließbetttrockner.
Vorzugsweise ist dieses Gerät
aus Hastalloy oder anderen Legierungen mit Korrosionsbeständigkeit
gegen Säuren
bei hohen Temperaturen hergestellt und nicht aus gewöhnlichem
Edelstahl. Die gleiche Aufgabe kann mit anderen Geräten erfüllt werden.
In der Praxis ist es schwierig, die Masse ausreichend zu bewegen,
um Einheitlichkeit zu schaffen, solange der Lösungsmittelgehalt hoch ist,
deshalb ist es wichtig, die Temperatur niedrig zu halten, vorzugsweise
bei oder unter 50°C,
bis ein Lösungsmittelanteil
von einheitlich unter 15% erreicht ist. Danach wird die Temperatur
in Schritten entsprechend dem Abfallen des einheitlichen Lösungsmittelanteils
erhöht.
Ein typisches Temperaturprofil, das in diesem Verfahren verwendet werden
kann, ist das Folgende.
| Einheitlicher
Lösungsmittelgehalt
(%) | Maximale
Trocknungstemperatur (°C) |
| >15 | 50 |
| 15–12 | 60 |
| 12–10 | 70 |
| 10–8 | 80 |
| 8–6 | 85 |
| 6–4 | 90 |
| 4–2 | 95 |
| 2–0 | 100 |
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Vorteilhafterweise wird das Verfahren
unter Computersteuerung durchgeführt,
wobei Sensoren verwendet werden, um die Einheitlichkeit des Lösungsmittelgehaltes
und die Temperatur zu bestimmen. Direkte Sensoren können Infrarot-
und Ramansonden einschließen,
oder der austretende Gasstrom kann mit einer Vielzahl gebräuchlicher
Methoden, zum Beispiel Flammenionisation, analysiert werden, wenn
die Beziehung zwischen Lösungsmittel
im austretenden Gas und im Feststoff für eine bestimmte Betriebskonfiguration
durch Kalibrierung ermittelt wurde. Alternativ kann der Lösungsmittelgehalt
einfach durch Probenahme und Analyse über eine Zeitspanne für eine Reihe
von Kalibrierungsläufen
bestimmt werden, um eine geeignete Betriebskonfiguration festzusetzen,
und dann periodisch überwacht
werden.
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Das Produkt dieses Verfahrens ist
von einheitlicher, frei fließender
Beschaffenheit. Das Vorliegen von bröckligen Klumpen ist ein Anzeichen
dafür,
dass die Prozessbedingungen unbefriedigend sind, wenngleich der
endgültige
bestimmende Faktor der Nachweis der Umwandlung zu unerwünschten
Formen mit analytischen Verfahren ist, etwa Infrarot oder Raman-Mikroskopie
und Festkörper-Kernspinresonanzspektroskopie.
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Während
herkömmlicher
Chargentrocknungsverfahren ist es gängige Praxis, einen Rest von
Material nach Beendigung einer Charge zurückzulassen. Bei der Desolvatation
dieses Verfahrens ist dies unerwünscht, da
Keime stabiler polymorpher Formen sich im Gerät ansammeln können und
folglich die Umwandlung fördern können. In
der bevorzugten Ausführungsform
dieses Verfahrens wird das Gerät
zwischen Chargen gereinigt, um die Ansammlung stabiler Formen von
Paroxetin-Hydrochlorid zu verhindern.
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Ein vorteilhaftes Verfahren für das Entfernen
von Lösungsmittel
in Stufen aus einem Solvat ist die Verwendung von Mikrowellenbestrahlung.
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Mikrowellentrocknung ist als nützlich zum
Entfernen von oberflächlichem
Lösungsmittel
aus Lebensmitteln und Chemieprodukten durch Induzieren schneller
Polarisation und Relaxation in Molekülen mit Freiheit der Rotationsbewegung
bekannt. Moleküle
mit eingeschränkter
Rotationsfreiheit, etwa die in einem starren Kristallgitter gebundenen,
bleiben relativ unbeeinflusst. Tatsächlich ist einer der bekannten
Vorteile der Mikrowellentrocknungstechnik die Fähigkeit, das oberflächliche
Lösungsmittel
rasch aus einem solvatisierten Produkt zu entfernen, ohne dessen
Solvatisierungszustand zu beeinträchtigen. Überraschenderweise fanden wir heraus,
dass die Lösungsmittelmoleküle in Paroxetin-Hydrochlorid-Solvaten,
obwohl sie durch Wasserstoffbrücken
fest im Kristallgitter gebunden sind, noch genügend Rotationsfreiheit behalten,
um ihre effiziente Entfernung zuzulassen.
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Diese Erfindung stellt ein Verfahren
für die
Trocknung und Desolvatation eines Paroxetin-Hydrochlorid-Solvates bereit, das die
Mikrowellentrocknung des Solvats umfasst.
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Typischerweise wird das Solvat der
Mikrowellenstrahlung in einer Kammer ausgesetzt, die mit einem Gasstrom
oder einer Vakuumpumpe von freigesetztem Lösungsmittel gereinigt wird,
wobei das Lösungsmittel vorzugsweise
in einem Kondensatabscheider gesammelt wird.
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In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung handelt es sich bei dem Paroxetin-Hydrochlorid-Solvat um das Propan-2-ol-
oder Aceton-Solvat.
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Im kommerziellen Maßstab kann
die Mikrowellenbehandlung in einem Filtertrockner an dem aus der Kristallisation
des Solvates erhaltenen Nassfilterkuchen durchgeführt werden,
wobei typischerweise bis zu etwa 10 Kilowatt Energie pro 50 kg des
desolvatisierten Produktes angewandt werden.
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In dem erfindungsgemäßen Mikrowellen-Trocknungsverfahren
kann die Mikrowellenleistung in einer Unterdruckkammer auf das Solvat
angewandt werden, und das Leistungsniveau und/oder der Druck werden kontrolliert,
zum Beispiel mittels eines Computers, um ein gewünschtes Betriebstemperaturprofil
aufrecht zu halten. Die Temperatur wird vorzugsweise unter 40°C gehalten,
zumindest bis der Lösungsmittelanteil
auf unter 15%, vorzugsweise 10%, stärker bevorzugt 5%, reduziert
wurde, woraufhin die Temperatur gegebenenfalls auf beispielsweise
bis zu 80°C
angehoben werden kann, um restliches Lösungsmittel rasch zu entfernen.
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Das desolvatisierte Solvat-Produkt,
das unter Verwendung dieser Endung erhalten wird, kann zur Therapie
in den Dosierungsformen formuliert werden, die in EP-A-O 223 403
oder WO 96/24595 beschrieben sind, entweder als feste Formulierungen
oder als Lösungen
zur oralen oder parenteralen Verwendung.
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Zu therapeutischen Verwendungen der
mittels dieser Erfindung erhaltenen freien Base oder Salze von Paroxetin
gehören
die Behandlung von: Alkoholismus, Angstzuständen, Depression, Zwangsstörungen,
Panikzuständen,
chronischen Schmerzen, Fettleibigkeit, seniler Demenz, Migräne, Bulimie,
Anorexie, sozialer Phobie, prämenstruellem
Syndrom (PMS), adoleszenter Depression, Trichotillomanie, Dysthymie
und Mittelmissbrauch, welche nachstehend als "die Erkrankungen"
bezeichnet werden.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten
Zusammensetzungen werden gewöhnlich
für die
orale Verabreichung angepasst, aber Formulierungen zum Auflösen für die parenterale
Verabreichung gehören
ebenfalls zum Schutzbereich der Erfindung.
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Die Zusammensetzung wird gewöhnlich als
Einheitsdosiszusammensetzung dargeboten, die von 1 bis 200 mg Wirkstoff,
berechnet in Bezug auf freie Base, gewöhnlicher von 5 bis 100 mg,
zum Beispiel 10 bis 50 mg, etwa 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40
mg, für
einen menschlichen Patienten enthält. Stärker bevorzugt enthalten Einheitsdosen
20 mg Wirkstoff, berechnet in Bezug auf freie Base. Eine solche
Zusammensetzung wird normalerweise 1 bis 6 mal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder
4 mal täglich,
eingenommen, so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes
im Bereich von 5 bis 400 mg Wirkstoff liegt, berechnet in Bezug
auf freie Base. Am stärksten
bevorzugt wird die Einheitsdosis einmal am Tag eingenommen.
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Zu bevorzugten Einheitsdosierungsformen
gehören
Tabletten oder Kapseln, einschließlich Formulierungen, die für die gesteuerte
oder verzögerte
Freisetzung angepasst sind.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit
herkömmlichen
Verfahren der Beimischung, etwa Mischen, Füllen und Verpressen, hergestellt
werden. Geeignete Träger
zur Verwendung in dieser Erfindung schließen ein Verdünnungsmittel,
ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Färbemittel, einen Geschmacksstoff
und/oder ein Konservierungsmittel ein. Diese Mittel können in
herkömmlicher
Weise benutzt werden, zum Beispiel auf eine ähnliche Weise wie die bereits
für vermarktete
Antidepressiva verwendete.
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Dementsprechend stellt die vorliegende
Endung auch bereit: ein Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung
der Erkrankungen, umfassend ein Paroxetinprodukt, das unter Verwendung
eines erfindungsgemäßen Verfahrens
erhalten wurde, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger, die Verwendung eines Paroxetinproduktes,
das unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wurde,
zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung
der Erkrankungen; und ein Verfahren zur Behandlung der Erkrankungen,
welches das Verabreichen einer wirksamen oder prophylaktischen Menge
eines Paroxetinproduktes, erhalten unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens,
an eine Person umfasst, die an einer oder mehreren der Erkrankungen
leidet.
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Die vorliegenden Erfindung wird durch
die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
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Referenzbeispiel 1
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Eine Lösung von Paroxetin-Hydrochlorid
(17,0 kg) in Propan-2-ol (137 l) und Eisessig (0,275 kg) wurde in
einem 50 Gallon Reaktor mit Glasauskleidung bis zum Rückfluss
erhitzt, 15 Minuten unter Rückfluss
gehalten und auf 70°C
abgekühlt.
Es wurden n-Hexan (52 l) und fein pulverisierte Keimkristalle von
Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat (ca. 17 g) zugegeben und
das gut gerührte
Gemisch konnte 40 Minuten bei 60–65°C kristallisieren. Der Inhalt
des Reaktors wurde dann auf etwa 25°C abgekühlt und weitere 2 Stunden gerührt.
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Die weißen Kristalle wurden unter
Stickstoff in einen Guedu-Filtertrockner überführt und mit Hexan gewaschen
(2 × 33,5
l). Man ließ über eine
Zeitspanne von 4 Stunden langsam Aceton (126 l) durch den Filterkuchen
sickern. Das Produkt wurde dann 11 Stunden bei 35–40°C im Filtertrockner
unter Vakuum (ca. 30 mbar) getrocknet, wobei es jede Stunde 5 Minuten
lang bewegt wurde.
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Eine an dieser Stelle entnommene
Probe wurde mittels NMR auf den Lösungsmittelgehalt analysiert und
es wurde ein Gehalt von 8,8% Propan-2-ol und 4,9% Aceton gefunden.
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Das solvatisierte Paroxetin-Hydrochlorid
wurde desolvatisiert, indem die Trocknungstemperatur während einer
Zeitspanne von 11 Stunden auf 60°C
erhöht
wurde und die Vakuumtrocknung bei 60–70°C weitere 13 Stunden unter konstantem
Bewegen fortgesetzt wurde.
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Für
das erhaltene Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrat wurde ein Gehalt von
0,8% Propan-2-ol gefunden. Der Acetongehalt war geringer als 0,1%.
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Beispiel 2
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Ein Nassfilterkuchen von Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat,
der ungefähr
130 g Paroxetin-Hydrochlorid und 150 g Propan-2-ol enthält, wird
in einen mit Kondensatabscheider ausgerüsteten Pro-C-ept Mini-Mikrowellenprozessor
eingebracht, es wird eine Kammertemperatur von 30°C eingestellt
und der Kuchen wird periodisch bewegt (Anfangsrührgeschwindigkeit 50 UpM; Endrührgeschwindigkeit
30 UpM). Mikrowellenstrahlung wird mit einer anfänglichen Ausgangsleistung von
100 Watt zugeführt
und die Probentemperatur wird mittels einer computergesteuerten
Vakuumpumpe (Anfangsdruck 125 mbar) bei 30°C gehalten. Die Mikrowellenenergie
wird 4 Stunden lang periodisch zugeführt, wobei die Produkttemperatur
mittels des Kammerdruckes bei ungefähr 30°C gehalten wird, bis man in
der letzten Stunde die Temperatur allmählich auf 75°C steigen
lässt (Enddruck
60 mbar). Vom Produkt werden in Intervallen Proben genommen, um
den Restanteil Propan-2-ol zu bestimmen:
| 1 Stunde: | 5,5%
Propan-2-ol |
| 2 Stunden: | 3,1%
Propan-2-ol |
| 3 Stunden: | 1,8%
Propan-2-ol |
| 4 Stunden: | 1,0%
Propan-2-ol |
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Beispiel 3
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Ein Nassfilterkuchen von Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat,
der ungefähr
106 g Paroxetin-Hydrochlorid und 90 g Aceton enthält, wird
in einen mit Kondensatabscheider ausgerüsteten Pro-C-ept Mini-Mikrowellenprozessor
eingebracht. Die Kammertemperatur wird auf 22°C eingestellt und der Kuchen
wird periodisch bewegt (Anfangsrührgeschwindigkeit
50 UpM; Endrührgeschwindigkeit
30 UpM). Mikrowellenstrahlung wird mit einer anfänglichen Ausgangsleistung von
100 Watt zugeführt
und die Probentemperatur wird anfänglich mittels einer computergesteuerten
Vakuumpumpe (Anfangsdruck 300 mbar) bei 22°C gehalten. Die Mikrowellenenergie
wird 3 Stunden lang periodisch zugeführt, wobei die Produkttemperatur
mittels des Kammerdruckes bei ungefähr 25°C gehalten wird, bis man in
der letzten Stunde die Temperatur allmählich auf 68°C steigen
lässt (Enddruck
100 mbar). Vom Produkt werden in Intervallen Proben genommen, um
den Restanteil Aceton zu bestimmen:
| 1 Stunde: | 4,5%
Aceton |
| 2 Stunden: | 2,9%
Aceton |
| 3 Stunden: | 1,6%
Aceton |
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Beispiel 4
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Paroxetin-Hydrochlorid-Aceton-Solvat
(120,8 g, Acetongehalt 12,0%), hergestellt durch Kristallisation von
Paroxetin-Hydrochlorid in Gegenwart von Aceton, wurde insgesamt
156 Minuten einer Mikrowellentrocknung in einem Pro-C-ept Mini-Mikrowellenprozessor
unterzogen.
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Die nachstehenden Trocknungsschritte
wurden verwendet:
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In Probe 1 zeigte sich mit NMR-Analyse
ein Gehalt von 1,2% Aceton.
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In Probe 2 zeigte sich mit NMR-Analyse
ein Gehalt von 1,1% Aceton.
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Beispiel 5
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Paroxetin-Hydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat
(116,1 g, Propan-2-ol-Gehalt 13,0%), hergestellt durch Kristallisation
von Paroxetin-Hydrochlorid in Gegenwart von Propan-2-ol, wurde insgesamt
296 Minuten einer Mikrowellentrocknung in einem Pro-C-ept Mini-Mikrowellenprozessor
unterzogen.
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Die nachstehenden Trocknungsschritte
wurden verwendet:
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In Probe 1 zeigte sich mit NMR-Analyse
ein Gehalt von 1,2 Gew.-% Propan-2-ol.
