CN108834413A - 1,3-噻唑-5-基甲基[(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形 - Google Patents

1,3-噻唑-5-基甲基[(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形 Download PDF

Info

Publication number
CN108834413A
CN108834413A CN201780015117.9A CN201780015117A CN108834413A CN 108834413 A CN108834413 A CN 108834413A CN 201780015117 A CN201780015117 A CN 201780015117A CN 108834413 A CN108834413 A CN 108834413A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
composition
compound
formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780015117.9A
Other languages
English (en)
Inventor
赖佳仁
余乐谦
R·H·C·余
H·N·德亚马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN108834413A publication Critical patent/CN108834413A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供式(Ia)化合物的晶形、制备式(Ia)化合物的晶形的方法以及使用式(Ia)化合物的晶形的治疗方法。

Description

1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙 烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗 啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可 比司他的晶形
技术领域
本发明提供式(Ia)化合物的晶形，制备这种形式的方法，以及涉及使用这种形式的治疗方法。
背景技术
国际专利申请PCT/US2007/015604(公开号WO 2008/010921)描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改善共同施用药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(Ia)化合物，其国际非专利名称是可比司他：
在药物制剂的制备中，重要的是治疗剂的形式有利于方便和经济地处理和加工。因此，需要治疗剂的固体形式具有有益的性质，包括有益的物理化学性质(例如稳定性、密度和吸湿性)。
发明内容
本发明的一个实施方案提供了式(Ia)化合物的稳定晶形。具体地，提供式(Ia)化合物的晶形、制备式(Ia)化合物的晶形的方法和使用式(Ia)化合物的晶形的治疗方法。
在一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物的晶形。在一个具体实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)17.2和19.6(Cu Ka辐射，以度数2θ表示)处的峰。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)13.5、17.2、19.6和20.8(CuKa辐射，以度数2θ表示)处的至少两个、三个或四个峰。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)7.0,13.5,14.0,17.2,19.6,20.2,20.8和21.0(Cu Ka辐射，以度数2θ表示)处的至少两个、三个、四个、五个、六个或七个峰。
在进一步的实施方案中，晶形的特征在于基本上如表1或表2中所示的XRPD图(在实施例3中提供)。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于基本上如图1B中所示的XRPD图。
在另一个实施方案中，晶形的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在10℃/分钟的加热速度下测量时在约(例如±5、±3、±2或±1)92℃下的吸热。优选地，晶形的特征在于基本上如图2中所示的DSC曲线。
本发明的另一个实施方案提供药物组合物，其包含式(Ia)化合物的晶形和药学上可接受的赋形剂。
在进一步的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法。该方法包括将式(Ia)化合物的晶形与药学上可接受的赋形剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(Ia)化合物的晶形的方法。在第一实施方案中，该方法包括：
(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)包含吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)化合物的组合物与合适的溶剂混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的式(Ia)化合物的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
在第二实施方案中，该方法包括：
(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)如本文所述的晶形的种子与合适的溶剂混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
在第二种方法的具体实施方案中，在步骤(a)中，种子的量为不吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)的无定形化合物的重量的约0.5至约10％。
一种或多种载体颗粒可选自高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶体镁-铝硅酸盐、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石。通常，一种或多种载体颗粒是二氧化硅，优选煅制二氧化硅。
在上述方法的具体实施方案中，合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚、甲苯、异丙醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的一种或多种。通常，合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚。
在上述方法的具体实施方案中，步骤(b)在约5℃至约50℃，优选约15℃至约25℃的温度下进行。
在上述方法的具体实施方案中，步骤(b)包括搅拌至少约12小时，优选至少约12小时至约36小时。
还提供了通过本文描述的方法获得的晶形。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括向个体施用式(Ia)化合物的晶形。一个具体实施方案提供了抑制个体中细胞色素P-450单加氧酶活性的方法，包括向个体施用有效量的本文所述的晶形或药物组合物。
另一个实施方案提供预防性或治疗性治疗个体中HIV感染的方法，包括向个体施用包含有效量的本文所述晶形的药物组合物或本文所述药物组合物。
还提供了本文所述的晶形或药物组合物，其用于治疗。还提供了本文所述的晶形或药物组合物，其用于抑制个体中细胞色素P-450单加氧酶的活性。还提供了本文所述的晶形或药物组合物，其用于预防性或治疗性治疗HIV感染的方法。
另一个实施方案提供了本文所述的晶形在制备用于预防性或治疗性治疗HIV感染的药物中的用途。
附图说明
图1是湿润时(图1A)和干燥时(图1B)式(Ia)化合物的晶形的XRPD图。
图2是式(Ia)化合物的晶形的DSC曲线。
图3是式(Ia)化合物的晶形的TGA曲线。
图4是式(Ia)化合物的晶形的1H NMR光谱。
具体实施方式
式(Ia)化合物
式(Ia)化合物(可比司他，COBI，C，GS-9350)是细胞色素P-4503A酶的抑制剂。它具有下式：
其化学名称为1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基)氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基]氨基}-1,6-二苯基己-2-基]氨基甲酸酯。它已被批准为(埃替拉韦150mg，可比司他150mg，恩曲他滨200mg，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐300mg相当于245mg替诺福韦二吡呋酯)、(可比司他150mg)、(地瑞纳韦(作为乙醇化物)800mg，可比司他150mg)、(阿扎那韦300mg，可比司他150mg)和(埃替拉韦150mg，可比司他150mg，恩曲他滨200mg，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(以半富马酸盐形式)，相当于10mg替诺福韦艾拉酚胺)的一部分。
在上述现有产品中，可比司他是一种吸附在二氧化硅上的无定形固体。其中可比司他吸附在二氧化硅上的组合物描述于WO2009/135179中。
制备方法
在一些实施方案中，本发明的晶形可通过以下方法制备：(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)本发明的晶形的种子与合适的溶剂混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
合适的溶剂是当用于上述方法时产生本发明晶形的任何溶剂。优选地，溶剂包括甲基-叔丁基醚、甲苯、异丙醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的一种或多种。通常，合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚。
式(Ia)化合物的无定形形式在合适溶剂中的浓度可以为50-500mg/mL，优选50-200mg/mL，最优选80-150mg/mL。
在上述方法的步骤(a)中，种子的量可以是式(Ia)的无定形化合物的重量的约0.01-10％，例如约0.1-5％重量，所述无定形化合物不吸附在一种或多种载体颗粒上。
在上述方法的步骤(a)中，在加入合适的溶剂之前(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)本发明的晶形的种子可以组合存在。或者，(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)本发明的晶形的种子可以分别加入到合适的溶剂中然后混合。
上述方法的步骤(b)可以在约5℃至约50℃、优选约15℃至约25℃，例如约20℃的温度下进行。在上述方法的具体实施方案中，步骤(b)包括搅拌。搅拌可进行至少约2小时，优选至少约12小时，例如至少约12小时至约36小时。
在步骤(c)中，可以通过本领域已知的任何合适的方法除去溶剂，例如通过过滤、加热和/或通过真空干燥等。
替代方法
在其他实施方案中，本发明的晶形可通过以下方法制备：
(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)包含吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)化合物的组合物与合适的溶剂混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的式(Ia)化合物的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
对于先前的方法，合适的溶剂是当用于上述方法时产生本发明晶形的任何溶剂。优选地，溶剂包括甲基-叔丁基醚、甲苯、异丙醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的一种或多种。通常，合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚。
无定形形式的式(Ia)化合物在合适溶剂中的浓度可以为50-500mg/mL，优选50-200mg/mL，最优选80-150mg/mL。
上述方法的步骤(b)可以在约5℃至约50℃、优选约15℃至约25℃，例如约20℃的温度下进行。在上述方法的具体实施方案中，步骤(b)包括搅拌。搅拌可进行至少约12小时，优选至少约12小时至约36小时。
在步骤(c)中，可以通过本领域已知的任何合适的方法除去溶剂，例如通过过滤、加热和/或通过真空干燥等。
本发明的具体实施方案
本文确定的具体实施方案用于说明；它们不以任何方式排除本发明的其他实施方案。
本发明还提供包含式(Ia)化合物的组合物，其中组合物中至少约0.1％的式(Ia)化合物以本发明的晶形存在。通常，组合物中至少约(a)5％、(b)10％、(c)20％、(d)30％、(e)40％、(f)50％、(g)60％、(h)70％、(i)80％、(j)85％、(k)90％、(1)95％、(m)99％、(n)99.5％或(o)99.9％的式(Ia)化合物以本发明的晶形存在。在一些实施方案中，组合物中至少95％的式(Ia)化合物以本发明的晶形存在。当组合物中存在另一种形式的式(Ia)化合物时，该另一种形式通常是无定形形式。
该组合物可进一步包含一种或多种载体颗粒。特别是，组合物中至少约(a)5％、(b)10％、(c)20％、(d)30％、(e)40％、(f)50％、(g)60％、(h)70％、(i)80％、(j)85％、(k)90％、(1)95％、(m)99％、(n)99.5％或(o)99.9％的式(Ia)化合物可以吸附在一种或多种载体颗粒上。
一种或多种载体颗粒可选自高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶体镁-铝硅酸盐、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。通常，一种或多种载体颗粒是二氧化硅。当组合物含有一种或多种载体颗粒时，式(Ia)化合物与一种或多种载体颗粒的重量比可为约1：1。
该组合物可以通过在合适的溶剂中加热吸附在如本文所述的一种或多种载体颗粒上的式(Ia)化合物来制备。通常，合适的溶剂是庚烷或甲基-叔丁基醚，并且一种或多种载体颗粒是二氧化硅。
除药学上可接受的赋形剂外，本发明的药物组合物包含本文所述的晶形或组合物。
本发明的药物组合物可含有约5-500mg、约50-250mg或约100-200mg的式(Ia)化合物。药物组合物中式(Ia)化合物的优选量为150mg。
药物制剂
对于药物用途，本发明化合物可以通过肠内或肠胃外途径作为药物施用，包括静脉内、肌肉内、皮下、透皮、气道(气溶胶)、口服、鼻内、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)施用。口服施用是最典型的。
通常，本发明的晶形将作为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是片剂制剂领域的技术人员所熟知的，并且可以例如在Handbook of PharmaceuticalExcipients(eds.Rowe,Sheskey&Quinn)2009年第6版中找到。如本文所用，术语“赋形剂”意指尤其是碱化剂、增溶剂、助流剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂等。该术语还包括诸如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如特定施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质等因素。
典型的药学上可接受的赋形剂包括：
稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；
崩解剂，例如淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
药学上可接受的赋形剂的详尽讨论可参见Gennaro,Remington:The Science andPractice of Pharmacy 2000,第20版(ISBN:0683306472)。
优选地，药物组合物是适于口服施用的固体剂型，例如片剂或胶囊剂。片剂是特别优选的。
适于口服施用的制剂可以设计成以立即释放方式或以速率维持方式递送本发明的晶形，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化治疗效果的方式延迟和持续或改变。以速率维持方式递送化合物的方法是本领域已知的，包括可与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
片剂制剂在H.Lieberman和L.Lachman,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets1980,vol.1(Marcel Dekker,New York)中讨论。
治疗方法
本发明提供预防性或治疗性治疗个体HIV感染的方法，包括将有效量的本发明晶形与另一种药物一起施用于个体。
本发明还提供了一种改善由细胞色素P450单加氧酶(例如细胞色素P450单加氧酶3A)代谢的药物的药代动力学的方法，该方法包括将有效量的本发明的晶形施用于正在用所述药物治疗的个体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种增加由细胞色素P450单加氧酶(例如细胞色素P450单加氧酶3A)代谢的药物血浆水平的方法，该方法包括将有效量的本发明的晶形施用于正在用所述药物治疗的个体。
在另一个实施方案中，本申请提供了在个体中抑制细胞色素P450单加氧酶(例如细胞色素P450单加氧酶3A)的方法，包括向个体施用有效量的本发明的晶形。
本发明提供了用于任何上述治疗方法的本发明的晶形。还提供了本发明的晶形在制备用于上述治疗方法的药物中的用途。还提供了用于治疗的本发明的晶形。
本发明的组合物优选适合于每天一次施用，但可以适合于以其他给药频率施用，这取决于疾病状态、患者等。例如，本发明的组合物可以每天施用一次、两次、三次或四次，或者频率少于每天一次。
一般描述
提到“本发明的晶形”是指式(Ia)化合物的晶形。虽然晶形是非无定形的，但它们可以在包含无定形材料的组合物中。
术语“包括”及其变体，例如“包括”和“包含”，应以开放的、包含性的含义解释，即“包括但不限于”。
关于两个值的术语“在......之间”包括那两个值，例如在10mg至20mg“之间”的范围包括例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20mg。
与数值x相关的术语“约”是任选的，除非另有说明，否则表示例如x±10％、x±5％或x±1％。
与XRPD光谱中的峰的位置p(度2θ)相关的术语“约”是任选的，除非另有说明，否则表示为p±0.5、p±0.3、p±0.2、p±0.1或p±0.05。在特定实施方案中，术语“约”表示p±0.1。
本说明书全篇提到的“一个实施方案”或“实施方案”是指描述的关于该实施方案的特定特征、结构或特性包括在本文提供的至少一个实施方案中。因此，本说明书全篇在各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指的是同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。
关于物质的术语“药学上可接受的”是指通常被认为是安全且适合使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等、与合理的利益/风险比相称的物质。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有(或可以转化为具有)母体化合物的所需药理学活性的形式。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，以及当母体化合物中存在的酸性质子被任一种金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。该定义还包括铵和取代或季铵化铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于S.M.Berge等,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)和Remington:The Science andPractice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),第732页,表38-5，这两篇文献均通过引用并入本文。
如本文所用，术语“盐”包括共晶。术语“共晶”是指包含两种或更多种分子组分的结晶化合物，例如，其中分子组分之间的质子转移是部分或不完全的。
术语“无定形”或“无定形形式”是指非结晶固体形式。虽然无定形形式是非结晶的，但它们可以在包含结晶材料的组合物中。
术语“溶剂化物”是指包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。溶剂分子的实例包括水和C1-6醇，例如，乙醇。当溶剂化物是水时，可以使用术语“水合物”。
疾病的“治疗”包括以下内容：
(1)预防或降低发生疾病的风险，即导致疾病的临床症状不发生在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的个体中，
(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展，和
(3)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状消退。
术语“有效量”是指可以有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当给予个体用于治疗疾病时足以实现这种疾病治疗的化合物的量。有效量可以根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗个体的年龄、体重等而变化。有用的剂量可以通过比较它们的体外活性和动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。
实施例
现在通过以下非限制性实施例说明本发明。
一般实验细节
使用铜辐射(CuKα，)在PANanalytical X'PERT-PRO(PANalyticalB.V.,Almelo,Netherlands)上进行XRPD(X射线粉末衍射)分析。通过将湿饼或粉末样品沉积在配备有零背景板(直径25mm)的铝支架的中心来制备样品用于分析。X射线发生器在45kV的电压和40mA的电流强度下操作。测量期间的样品旋转速度为2秒/转。扫描范围为2-40°2θ。步长为0.008°，总扫描时间为1小时。通过X'Pert Highscore版本2.2c(PANalyticalB.V.,Almelo,Netherlands)和X'Pert数据查看器版本1.2d(PANalytical B.V.,Almelo,Netherlands)分析衍射数据。
在配备有50脉位自动采样器的TA Instruments Q2000系统上收集DSC(差示扫描量热法)数据。能量和温度的校准使用经认证的铟进行。将样品放入铝DSC盘中，准确记录重量。通常将2-10mg的每种样品置于铝盘中。用盖子盖住盘，然后卷曲或不透气密封或保持未密封。然后将样品盘在DSC炉中以10℃/min的速率加热至最终温度300℃，在整个测量过程中保持样品的干燥氮气吹扫速率为50mL/min。
使用配备有25脉位自动采样器的TA Instruments Q5000 TGA仪器收集TGA(热重分析)数据。使用磁居里点法校准TGA炉。通常将5-20mg样品加载到预先配衡的铝盘上，并以10℃/min加热至最终温度300℃，在整个测量过程中保持样品的干燥氮气吹扫速率为25mL/min。
1H NMR(质子核磁共振)：在具有7620AS样品转换器的Varian 400-MR 400MHz仪器上记录1H NMR光谱。默认的质子参数如下：光谱宽度：14至-2ppm(6397.4Hz)；弛豫延迟：1秒；脉冲：45度；采集时间：2.049秒；扫描次数或重复次数：8次；温度：25℃。在甲醇-d4中制备样品。使用MNova软件进行离线分析。
实施例1：
将MTBE(1mL)添加至小瓶中作为无定形固体的可比司他(1.0g)并搅拌混合。向所得混合物中添加在二氧化硅上的约10mg可比司他。将混合物在室温下在振荡器中混合。将混合物超声处理多个循环以促进可比司他的溶解和可比司他晶体的成核。将混合物在振荡器中混合约2周，得到包含本发明晶形的稠糊状物。
实施例2：
将60mL MTBE添加至在反应容器中的无定形可比司他(5g)中并搅拌。向该混合物中加入约10mg固体种子(通过实施例1的方法获得的纯净的结晶可比司他)并继续搅拌过夜。过滤得到的稠浆液，湿滤饼用20mL MTBE洗涤两次。将湿滤饼在室温下在温和真空下在干燥器中干燥，得到本发明的晶形。
实施例3：
XRPD
当湿润时，本发明晶形的XRPD图显示在图1A中。干燥时本发明晶形的XRPD图显示在图1B中。XRPD数据中清晰、分辨良好的峰表明材料是结晶。
在XRPD光谱中观察到的特征峰的位置和强度在表1中提供。
表1
在XRPD光谱中观察到的所有峰的位置在表2中提供。
表2
DSC
DSC曲线显示在图2中，并且包含具有熔点ca.90℃的单一吸热。
TGA
TGA曲线显示在图3中。TGA曲线显示在高达150℃下没有溶剂损失，表明本发明的晶形是无水的非溶剂化形式。
NMR
1H NMR光谱如图4所示。1H NMR光谱与可比司他API(无定形形式)一致。
已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，在保持在本发明的精神和范围内的同时，可以进行许多变化和修改。

Claims (31)

1.式(Ia)化合物的晶形
2.根据权利要求1所述的晶形，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包括在17.2±0.2和19.6±0.2处的峰(Cu Kα辐射，以度数2θ表示)。
3.根据权利要求1或2所述的晶形，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包括在13.5±0.2、17.2±0.2、19.6±0.2和20.8±0.2处的峰(Cu Kα辐射，以度数2θ表示)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的晶形，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包括在7.0±0.2、13.5±0.2、14.0±0.2、17.2±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2和21.0±0.2处的峰(Cu Kα辐射，以度数2θ表示)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶形，其特征在于XRPD图基本上如图1B所示。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的晶形，其特征在于XRPD图基本上如表1所示。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的晶形，其特征在于XRPD图基本上如表2所示。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的晶形，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线包含92℃±3的吸热。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的晶形，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线基本上如图2所示。
10.包含式(Ia)化合物的组合物，其中所述组合物中至少约(a)5％、(b)10％、(c)20％、(d)30％、(e)40％、(f)50％、(g)60％、(h)70％、(i)80％、(j)85％、(k)90％、(1)95％、(m)99％、(n)99.5％或(o)99.9％的式(Ia)化合物以权利要求1-9中任一项所述的晶形存在。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种载体颗粒。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物中至少约(a)5％、(b)10％、(c)20％、(d)30％、(e)40％、(f)50％、(g)60％、(h)70％、(i)80％、(j)85％、(k)90％、(1)95％、(m)99％、(n)99.5％或(o)99.9％的式(Ia)化合物被吸附在所述一种或多种载体颗粒上。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述一种或多种载体颗粒选自高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶体镁-铝硅酸盐、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述一种或多种载体颗粒是二氧化硅。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的组合物，其中式(Ia)化合物与所述一种或多种载体颗粒的重量比为约1：1。
16.药物组合物，其包含(i)权利要求1-9中任一项所述的晶形或(ii)权利要求10-15中任一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。
17.一种组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的晶形，其中所述晶形不吸附在载体颗粒上。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述载体颗粒是二氧化硅。
19.一种制备权利要求1-9中任一项所述的晶形的方法，包括:
(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)包含吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)化合物的组合物与合适的溶剂一起混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供权利要求1-9中任一项所述的式(Ia)化合物的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
20.一种制备权利要求1-9中任一项所述的晶形的方法，包括:
(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)权利要求1-9中任一项所述的晶形的种子与合适的溶剂一起混合；
(b)将所得混合物保持在适于提供权利要求1-9中任一项所述的晶形的条件下；和任选地
(c)除去溶剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在步骤(a)中种子的量为不吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)的无定形化合物的量的约0.5重量％至约10重量％。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述一种或多种载体颗粒选自高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶体镁-硅酸铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种载体颗粒是二氧化硅。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚、甲苯、异丙醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的一种或多种。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述合适的溶剂包括甲基-叔丁基醚。
26.根据权利要求19-25中任一项所述的方法，其中步骤(b)在约5℃至约50℃、优选约15℃至约25℃的温度下进行。
27.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括搅拌至少约12小时，优选至少约12小时至约36小时。
28.一种抑制个体中细胞色素P-450单加氧酶活性的方法，包括给所述个体施用有效量的权利要求1-9中任一项所述的晶形或权利要求16所述的药物组合物。
29.一种预防性或治疗性治疗个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用包含有效量的权利要求1-9中任一项的晶形或权利要求16-18的组合物的药物组合物。
30.根据权利要求1-9中任一项所述的晶形或权利要求16-18所述的组合物，其用于治疗。
31.根据权利要求1-9中任一项所述的晶形或权利要求16-18所述的药物组合物，其用于抑制个体中细胞色素P-450单加氧酶的活性。
CN201780015117.9A 2016-01-28 2017-01-24 1,3-噻唑-5-基甲基[(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形 Pending CN108834413A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662288029P 2016-01-28 2016-01-28
US62/288,029 2016-01-28
PCT/US2017/014761 WO2017132158A1 (en) 2016-01-28 2017-01-24 Crystalline form of 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl 9amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate or cobicistat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108834413A true CN108834413A (zh) 2018-11-16

Family

ID=57966186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780015117.9A Pending CN108834413A (zh) 2016-01-28 2017-01-24 1,3-噻唑-5-基甲基[(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20170217952A1 (zh)
EP (1) EP3408261A1 (zh)
JP (1) JP2019508393A (zh)
KR (1) KR20180101589A (zh)
CN (1) CN108834413A (zh)
AR (1) AR107441A1 (zh)
AU (2) AU2017211118B2 (zh)
BR (1) BR112018014643A2 (zh)
CA (1) CA3011930A1 (zh)
EA (1) EA201891447A1 (zh)
MA (1) MA46513A (zh)
MX (1) MX2018009056A (zh)
SG (1) SG11201806109RA (zh)
TW (1) TW201728582A (zh)
WO (1) WO2017132158A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
CN109384739B (zh) * 2017-08-14 2023-06-02 上海奥博生物医药股份有限公司 一种可比司他新晶型及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151165A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049506B2 (en) 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151165A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMA/CHMP/609914/2013，ASSESSMENTREPORT: "EMA/CHMP/609914/2013", 《ASSESSMENTREPORT》 *
GRAHAM RUECROFT等: "Sonocrystallization: The Use of Ultrasound for Improved Industrial Crystallization", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170217952A1 (en) 2017-08-03
AR107441A1 (es) 2018-05-02
AU2017211118A1 (en) 2018-08-09
CA3011930A1 (en) 2017-08-03
EP3408261A1 (en) 2018-12-05
KR20180101589A (ko) 2018-09-12
MX2018009056A (es) 2018-11-19
TW201728582A (zh) 2017-08-16
WO2017132158A1 (en) 2017-08-03
MA46513A (fr) 2019-08-21
AU2017211118B2 (en) 2020-01-16
SG11201806109RA (en) 2018-08-30
BR112018014643A2 (pt) 2018-12-11
EA201891447A1 (ru) 2019-03-29
JP2019508393A (ja) 2019-03-28
AU2019283825A1 (en) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111194318B (zh) 用于调节激酶的化合物固体形式
ES2820827T3 (es) Formas sólidas de un compuesto modulador de quinasas
US8227463B2 (en) Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
ES2951547T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
CA2916143C (en) Amorphous letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
CN110650963B (zh) Gdc-0077的多晶型物和固体形式及其制备方法
WO2014082354A1 (zh) 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
EP3279201B1 (en) Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
BR112021012226A2 (pt) Composições de esparsentano amorfo
CN108834413A (zh) 1,3-噻唑-5-基甲基[(2r,5r)-5-{[(2s)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1,6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形
ES2928706T3 (es) Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo
WO2012164575A2 (en) Amorphous ritonavir co-precipitated
US12030886B2 (en) Form of ponatinib
KR20230026752A (ko) 난용성 약물을 포함하는 약물-점토 복합체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN105753869B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
KR101006254B1 (ko) Ｎ-히드록시-4-｛5-〔4-（5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일）페녹시〕펜톡시｝벤즈아미딘 2 에탄술폰산염, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN113372332B (zh) 一种奥希替尼新晶型
EP3661937B1 (en) Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
WO2024164066A1 (en) Crystalline forms of acalabrutinib maleate
CA2916732A1 (en) Crystalline forms of silodosin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1257606

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181116

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication