KR20230026752A - 난용성 약물을 포함하는 약물-점토 복합체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 난용성 약물을 포함하는 금속 (수)산화물 복합체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

난용성 약물을 포함하는 약물-점토 복합체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {A drug-clay complex comprising poorly water soluble drug, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 난용성 약물의 분산성을 개선하여, 생체 이용율을 우수하게 만드는 효과를 가진 약물-점토 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
기술의 발전으로 인간 수명이 연장되어 세계 각국에서 고령화가 심화되고 있다. 고령화가 심화됨에 따라 바이러스에 의한 질병, 암에 의한 질병에 걸리는 환자수도 증가하게 되었으며, 뿐만 아니라 생활 환경, 식습관 및 스트레스로 인한 질병도 증가하는 추세이다. 이에, 항바이러스제, 항염증제, 항암제 등에 효과가 좋은 약물들이 다수 개발되어 왔으나, 상기 약물들은 난용성으로 인해 그 적용에 한계가 있어 개발된 약물들에 대한 용해도 개선, 및 생체 이용율 개선이 약물 개발에 큰 과제로 시행되어 왔다.
뿐만 아니라, 최근 COVID-19의 유행으로 인하여 치료제의 개발이 시급히 요구되는 실정이다. 그러나, 신약 개발에는 막대한 시간이 소요되므로 필요한 시점에 적절한 치료제를 개발해 내기란 어려운 것이 현실이다. 이에, 기존에 사용되던 약물을 항바이러스제로 재창출하기 위한 연구들이 진행되고 있는데, 이러한 연구는 이른바 '약물재창출'이라는 방법을 이용하고 있다. 뿐만 아니라, 항암제로 효과가 있는 약물들도 재창출 되고 있는 실정이다. 종래 COVID-19의 후보물질로 니클로사마이드(Niclosamide;NIC; 5-Chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide), 시클소나이드(Ciclesonide) 등의 약물이 COVID-19의 치료제로 연구되어 왔다. 특히 니클로사마이드의 경우 우수한 체외 항 바이러스 효과를 가짐이 밝혀졌다. 이는 COVID-19 치료에 잠재적으로 유용혀을 가질 수 있음을 의미한다. 니클로사마이드는 2개의 주요한 약리학적 경로를 통해 항 바이러스 효과를 갖는 것으로 보이는데, (1) 첫번째는 SARS-CoV-2의 세포 내 이입을 차단하는 것이다. SARS-CoV-2는 ACE-2에 결합하여 숙주 세포를 감염시킨다고 보고되어 왔다. 그러나 ACE-2 단백질에 대한 NIC의 실제 차단 메커니즘은 여전히 명확하게 밝혀지지는 않았다. (2) 두번째 약리학적 경로는 니클로사마이드가 S-Phase 키나아제가 결합된 단백질 2(SKP2)를 통해 SARS-CoV-2의 자가포식을 억제하는 것이다. 최근 연구에 따르면 니클로사마이드는 SKP2 및 향상된 자가 포식작용을 억제할 수 있으며, 이로 인해 MERS-CoV 복제를 감소시킬 수 있음을 확인되었다. 즉, 이러한 바이러스들은 동일한 ACE-2를 사용하기 때문에 SARS-CoV-2에 대해도 동일한 메커니즘이 적용될 것으로 보인다. 도 1은 니클로사마이드가 SARS-2-Cov-2 바이러스를 억제하는 메커니즘에 대한 개략도이다.
이런 니클로사마이드 및 시클소나이드는 각각 기생충 전염증 치료제, 항염증제, 항말라리아제로 개발이 허가된 약으로서 이미 시판 중인 약물로서, 이들 약물은 안전성이 이미 검증되었으며 대량생산이 가능하다는 장점이 있으나, 난용성 약물로써 체내에서 용해율이 현저하게 떨어져 시판되는 제약의 상태로는 COVID-19 치료제 및 항암제로써 적절한 효과를 발휘하기 어렵다는 문제가 있었다.
이러한 문제를 해결하기 위해 종래에는 수용성 폴리머, 지질, 계면활성제(surfactant) 및 무기물을 차용하는 방법이 시도되어 온 바 있다. 이러한 다양한 방법들이 니클로사마이드를 폴리머 매트릭스에 포함시키기 위해 시도된 바 있었다. 예를 들어 HP-β-CD는 니클로사마이드와 복합체를 형성하기 위해 된바 있다(Polym. 2019, 212, 252-259. 참조). 그러나 이 복합체의 PK 데이터는 니클로사마이드 대조군 및 니클로사마이드가 포함된 복합체와 현저한 차이를 보여주지는 못했다. 또한 유사하게, 니클로사마이드를 PEG(polyethyleneglycol)을 이용하여 화학적으로 개질하여 니클로사마이드의 용해도를 높이기 위한 시도 또한 있었다. 그러나 이 물질에 대한 PK 데이터는 보고된 바 없다.
즉, 니클로사마이드와 같은 난용성 약물의 분산성을 생체 내 이용 가능한 정도로 용해도 및 분산성을 높일 수 없는 문제가 있어왔다.
Lodagekar, A.; Borkar, R.M.; Thatikonda, S.; Chavan, R.B.; Naidu, V.G.M.; Shastri, N.R.; Srinivas, R.; Chella, N. Formulation and evaluation of cyclodextrin complexes for improved anticancer activity of repurposed drug: Niclosamide. Carbohydr. Polym. 2019, 212, 252-259.
본 발명은 난용성 약물이 갖는 분산성이 떨어지는 문제 및 혈중 농도 유지력이 떨어지는 문제를 개선하여, 우수한 생체 이용률 효과를 갖는 약물-점토 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상술한 약물-점토 복합체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 보다 우수한 생체 이용률을 갖는 상술한 약물-점토 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 벤토나이트; 및 난용성 약물 또는 이의 프로드러그를 포함하는, 약물-점토 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 벤토나이트; 난용성 약물 또는 이의 프로드러그; 및 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 난용성 약물 또는 이의 프로드러그 및 벤토나이트를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 기계화학적으로 합성하여 약물-점토 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 약물-점토 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 점토(clay)광물의 일종인 벤토나이트를 이용하여 난용성 약물의 문제점인 낮은 분산성 및 혈중 농도 유지 효과를 개선하고, 우수한 생체 이용율을 얻을 수 있도록 하는 약물-점토 복합체를 제공 가능한 효과를 갖는다.
본 발명은 난용성 약물의 낮은 분산성 및 낮은 혈액 내 용해 효과를 개선 가능한 약물-점토 복합체를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 효과를 갖는다.
도 1은 niclosamide의 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 항바이러스 기작에 대한 개요도 이다.
도 2는 약물-점토 복합체의 제조방법에 대한 개요도이다.
도 3은 (a)는 NIC, (b)는 MMT, (c)는 실시예 1의 약물-점토 복합체, (d)는 실시예 2의 약물-점토 복합체 및 (e)는 실시예 3의 약물-점토 복합체에 대한 XRD 그래프이다.
도 4는 (a)는 NIC, (b)는 MMT, (c)는 실시예 1의 약물-점토 복합체, (d)는 실시예 2의 약물-점토 복합체 및 (e)는 실시예 3의 약물-점토 복합체에 대한 FT-IR그래프이다.
도 5는 비교예 1, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 방출율에 대한 그래프로, (a)는 위장 조건, (b)는 장내 조건에서의 방출율에 관한 그래프이다.
도 6은 입자 크기에 대한 그래프이다.
도 7은 비교예 1 및 실시예 4 내지 6의 혈장 농도에 대한 그래프이다.
이하에서는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 벤토나이트; 및 난용성 약물 또는 이의 프로드러그를 포함하는, 약물-점토 복합체를 제공한다.
구체적으로, 상기 벤토나이트는 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 90중량% 이상 100중량% 이하로 포함하는 것일 수 있다. 상기 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 포함하는 벤토나이트는 점토 광물에 속하는 것으로 우수한 생체 적합성, 쉬운 변경 및 다양한 치료적 제제의 캡술화 기능을 갖는 물질이다. 또한, 몬모릴로나이트의 경우 의약적 제제의 사용에 대해 FDA 승인을 받은 물질에 해당한다. 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트는 두개의 사면체 시트(sheet) 사이에 한 개의 팔면체 시트(sheet)가 포함된 구조를 취한다. 상기 사면체 서브 유닛은 모서리(tip)에 산소 음이온(oxide anion)을 포함하는데, 상기 산소 음이온은 실리콘 원자를 향해 위치한다. 실리콘 원자는 빈번하게 알루미늄 양이온으로 치환될 수 있다. 한편, 팔면체 서브유닛은 알루미늄 이온을 포함하며 상기 알루미늄 이온은 마그네슘이온 또는 철 이온으로 치환될 수 있고, 상기 팔면체 서브유닛은 발면체 축의 말단에 존재하는 수산기(hydroxyl group)에 의해 둘러싸인 구조를 갖는다. 상기 몬모릴로나이트는 구체적으로 하기 화학식 1 =[Na0.7K0.02Ca0.04(Si7.78Al0.22)(Al3.20Mg0.64Fe0.16)O20(OH)4]로 표현될 수 있으며, 상기 화학식 1로 표현되는 몬모릴로나이트의 표면 전하는 약간 음성일 수 있다. 이는 주로 산소 음이온이 층 내에서의 (Si+4, Al+3, Fe+2, Fe+3, Mg+2)전하 균형을 이루는데 있어 우세한 요소에 해당하기 때문이며, 이로인해 몬모릴로나이트의 표면전하가 음의 층전하를 갖게 한다. 결국, 이러한 현상은 전하 중화를 시키기 위해 용매화된 층간 양이온(solvated interlayer cation; Na+1, K+1, Ca+2)에 의해 보상된다. 생물적 모방(bio-inspired)이 쉬운 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트는 경구형 투여에 유리한 장점을 갖는다. 예를 들어, 몬모릴로나이트는 점막접착적(mucoadhesive) 특성이 우수하며, 이러한 특성으로 인해 가혹한 GI 장벽을 통과하기 위한 조건을 견딜 수 있다. 또한 몬모릴로나이트는 장(intestine)에서 박테리아, 음식물, 물질대사성 독소 뿐만 아니라 산성혈증 상태에서 관찰되는 비정상적으로 증가된 수소이온을 흡수하여 해독제 역할을 수행 가능하다. 이러한 몬모릴로나이트의 특성은 난용성 약물에 대한 우수한 경구 운반제(carrier)의 역할을 수행할 수 있다고 사료된다. 이러한 몬모릴로나이트의 속성이 통상적으로 보고된 바 있다고 하더라도, 본 발명의 궁극적 목표는 난용성 약물의 생체 이용율을 높여, 궁극적으로 생체 내(in-vivo)에서의 항바이러스적 치료효과를 향상시키는 것을 목표로 한다.
본 발명은 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트를 이용하여 경구투여 가능한 난용성 약물을 포함하는 약학적 조성물을 형성하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 상기 난용성 약물은 니클로사마이드(Niclosamide), 틸로론(Tilorone), 시클로스포린(Cyclosporine), 퍼헥실린 말레산염(perhexiline maleate), 로페라미드(loperamide), 메플로퀸(mefloquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 프로스킬라리딘(proscillaridin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 디기톡신(digitoxin),
펜플루디올(penfluridol), 클로미펜(clomiphene), 토레미펜(toremifene), 디곡신(digoxin), 헥사클로로펜(hexachlorophene), 히드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 티오리다진(thioridazine), 살리노마이신(salinomycin), 퀸아크린(quinacrine), 엘트롬보팍(eltrombopag), 세파란틴(cepharanthine), 시클레소니드(ciclesonide), 옥시클로나자이드(oxyclozanide), 세리티닙(ceritinib(LDK378)), 디하이드로감보그산(dihydrogambogic acid), 오시머티닙(osimertinib(AZD-9291)), 이소포미페린(isopomiferin), 아니둘라펀진(anidulafungin(LY303366)), 오사진(osajin), 루스트롬보팍(lusutrombopag), 이소오사진(isoosajin), 길테리티닙(gilteritinib), 베르바민(berbamine), 에바스틴(ebastine), 테트란드린(tetrandrine), 아베마시클립(abemaciclib(USAN)), 이바카프토어(ivacaftor), 바제독시펜(bazedoxifene), 메퀴타진(mequitazine), 트리파라놀(triparanol), 드로록시펜(droloxifene), 드로네다론(dronedarone), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 로피나비어(lopinavir), 파비피라비르(favipiravir) 및 아타자나비어(atazanavir) 등에서 선택되는 1종 이상의 심혈관계 치료제, 항생제, 말라리아 치료제, 진통제로 항바이러스제로 사용 가능한 약물일 수 있다. 또한, 도세탁셀(Docetaxel), 파클리탁셀(Paclitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이다루비신(Idarubicin), 플루로우라실(Fluorouracil), 아비라테론(Abiraterone), 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 세리티닙(ceritinib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 미도스타우린(midostaurin), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(nilotinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 소니데집(sonidegib), 트라메티닙(trametinib) 등 항암제 혹은 아스코빅산(Ascorbic acid), vitamin A, 리포산(lipoic acid), 프라미펙솔(pramipexole), 알로푸리놀(allopurinol), 펜톡시필린(pentoxifylline), 멜라토닌(melatonin), 프로부콜(probucol), 쿼세틴(quercetin), 트랜스크로세티네이트(transcrocetinate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 니카라벤(nicaraven), 로독사마이드(lodoxamide), 페룰릭산(ferulic acid) 및 이데베논(idebenone) 등의 항염증, 항산화제 중에서 선택되는 1종 이상 일 수 있다.
상기 난용성 약물은 물에 대한 용해도(water solubility), 생체 이용률(bioavailability)에 따라서 3그룹으로 구분 가능하다. 그룹 1은 물에 대한 용해도가 0.01mW 미만 이며 생체 이용율이 50% 미만인 난용성 약물, 그룹 2는 물에 대한 용해도 0.01mW 이상 1mW미만 이며 생체 이용율이 50% 미만인 난용성 약물, 그룹 3는 물에 대한 용해도가 1mW이상 또는 생체 이용율이 50% 이상인 난용성 약물로 구분될 수 있으며 그 구체적인 내용은 하기 표 1과 같다.
　 약물 Mw bioavailability (%) water solubility (mM)
solubility 0.01mM 미만 (bioavailability 50% 미만) 니클로사마이드(niclosamide) 327 10 <0.01
로페라미드(loperamide) 477 0.3 <0.01
펜플루디올(penfluridol) 524 - <0.01
티오리다진(thioridazine) 371 28 <0.01
시클레소니드(ciclesonide) 541 <1 <0.01
옥시클로나자이드(oxyclozanide) 402 - <0.01
디하이드로감보그산(dihydrogambogic acid) 631 - <0.01
오사진(osajin) 405 - <0.01
루스트롬보팍(lusutrombopag) 592 - <0.01
이소오사진(isoosajin) 405 - <0.01
에바스틴(ebastine) 470 - <0.01
이바카프토어(ivacaftor) 392 20~30 <0.01
트리파라놀(triparanol) 437 - <0.01
드로록시펜(droloxifene) 388 2 <0.01
로피나비어(lopinavir) 629 25 <0.01
게피티니브(Gefitinib) 447 - <0.01
네라티닙(neratinib) 557 - <0.01
닐로티닙(nilotinib) 530 30 <0.01
도세탁셀(Docetaxel) 808 8 <0.01
메게스트롤 아세테이트
(Megestrol acetate)		 385 - <0.01
비타민 A(vitamin A) 287 - <0.01
사이프로테론 아세테이트
(Cyproterone acetate)		 417 - <0.01
소라페닙 토실레이트
(Sorafenib tosylate)		 465 - <0.01
아비라테론(Abiraterone) 349 <10 <0.01
엑스메스탄(Exemestane) 296 - <0.01
이데베논(idebenone) 338 <1 <0.01
파클리탁셀(Paclitaxel) 854 30 <0.01
풀베스트란트(Fulvestrant) 607 - <0.01
프로부콜 (probucol) 517 6 <0.01
solubility 0.01mM 이상, 1mM 이하 (bioavailability 50% 미만) 아모디아퀸(amodiaquine) 356 22 0.02
프로스킬라리딘(proscillaridin) 531 25 0.08
헥사클로로펜(hexachlorophene) 407 4~10 0.05
히드록시프로게스테론
(hydroxyprogesterone)		 330 3 0.76
퀸아크린(quinacrine) 400 - 0.01
이소포미페린(isopomiferin) 421 - 0.01
아니둘라펀진(anidulafungin(LY303366)) 1140 2~7 0.05
테트란드린(tetrandrine) 623 - <1.6
아베마시클립(abemaciclib(USAN)) 507 45 0.03
메퀴타진(mequitazine) 322 - 0.01
페나조피리딘(phenazopyridine) 213 - 0.44
세파란틴(cepharanthine) 607 5 <0.4
리포산(lipoic acid) 206 30 0.01
보수티닙(Bosutinib) 530 34 0.01
비칼루타마이드(Bicalutamide) 430 　- 0.01
시클로스포린(Cyclosporine) 1203 10~89 0.02
에토포시드(Etoposide) 589 40 0.02
다사티닙(Dasatinib) 488 -　 0.03
미도스타우린(midostaurin) 571 - 0.03
파조파닙(pazopanib) 438 - 0.1
케르세틴(quercetin) 302 20 0.2
니카라벤(nicaraven) 284 - 0.25
멜라토닌(melatonin) 232 15 0.43
알트레타민(Altretamine) 210 -　 0.43
bioavailbility 50% 이상 틸로론(Tilorone) 411 60 198.56
퍼헥실린 말레산염(perhexiline maleate) 394 80 25.4
메플로퀸(mefloquine) 378 85 0.1
디기톡신(digitoxin) 765 98 5.1
클로미펜(clomiphene) 406 90 <0.01
토레미펜(toremifene) 406 100 <0.01
디곡신(digoxin) 781 50~90 0.08
살리노마이신(salinomycin) 751 73 0.02
엘트롬보팍(eltrombopag) 442 52 0.02
세리티닙(ceritinib(LDK378)) 558 50 <0.01
오시머티닙(osimertinib(AZD-9291)) 596 70 0.04
길테리티닙(gilteritinib) 553 60 0.04
베르바민(berbamine) 609 30 82.14
바제독시펜(bazedoxifene) 471 6 1.96
드로네다론(dronedarone) 557 15 <1.8
클로로퀸(chloroquine) 320 50~100 0.05
히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) 336 70 0.08
파비피라비르(favipiravir) 157 98 101.85
아타자나비어(atazanavir) 705 60 5.67
토포테칸(Topotecan) 421 30-44 2.37
페룰산(ferulic acid) 194 -　 4.02
닌테다닙(nintedanib) 540 4.7 17.9
이다루비신(Idarubicin) 498 20-25 20.1
플루오로우라실(Fluorouracil) 130 28 93.77
펜톡시필린(pentoxifylline) 278 20 154.5
아세틸시스테인(acetylcysteine) 163 10 5000
엑시티닙(Axitinib) 387 58 0.01
엘로티닙(erlotinib) 393 59 1.27
라파티닙(lapatinib) 581 60 <0.01
알로푸리놀(allopurinol) 136 67 3.53
소니데깁(sonidegib) 486 69 <0.01
비타민 C(Ascorbic acid) 176 69 1.87
로독사미드(lodoxamide) 312 71 0.12
트라메티닙(trametinib) 615 72 0.05
프라미펙솔(pramipexole) 211 90 47.33
다브라페닙(dabrafenib) 520 95 <0.01
카보잔티닙(Cabozantinib) 502 74-93 1
상기 난용성 약물은 모두 small molecule class로 분류 가능하여, 본 발명의 금속 (수)산화물에 흡착(adsoprtion)가능한 크기에 속한다. 이에 더하여, 상기 그룹 1에 속한 난용성 약물이 물에 대한 용해도가 낮은 대신 몬모릴로나이트와 효과적으로 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 상기 그룹 1에 속한 난용성 약물이 복합체를 형성함에 있어 가장 바람직 할 수 있다.
본 발명의 약물-점토 복합체는 상기 약물이 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트에 층간 삽입된 구조를 형성하거나, 약물이 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트의 표면에 부착된 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약물-점토 복합체의 형성 과정에서 약물이 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트에 층간 삽입되는 과정은 이온-쌍극자 상호작용(ion-dipole interaction)에 의해 형성되는 것일 수 있으며, 약물이 몬모릴로나이트를 포함하는 벤토나이트의 표면에 부착된 구조는 그라인딩 및/또는 밀링 방식으로 합성되는 제조방법을 통해 형성될 수 있다.
또한, 본 발명은 벤토나이트; 난용성 약물 또는 이의 프로드러그; 및 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 난용성 약물의 용해성을 높일 수 있다는 점에서 계면활성제가 가장 바람직 할 수 있다. 구체적으로 상기 계면활성제는 셀룰로오스계(cellulose), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 레시틴계(lecithin), 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters), 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters), PEG계 및 소디엄 도데실 설페이트에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 첨가제는 계면활성제가 가장 바람직할 수 있으며, 상기 계면활성제는 셀룰로오스계(cellulose), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 레시틴계(lecithin), 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters), 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters), PEG계, 및 소디엄 도데실 설페이트 등일 수 있다. 구체적으로 상기 셀룰로오스계는 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)등일 수 있으나, HPMC가 가장 바람직할 수 있다. 상기 폴레옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계의 경우 상업적으로 판매되는 Tween계 계면활성제가 가장 대표적이며, 지방산과 에틸렌옥사이드가 에스테르 결합된 형태를 취한다. 상기 폴레옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노아우레이트(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate; Tween 20, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate; Tween 40), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 모노스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monostearate; Tween 60), Tween65, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate; Tween80) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트(polyoxyethylene sorbitan trioleate; Tween85)등일 수 있다. 상기 레시틴계는 레시틴 및 이의 유도체에 대한 물질로, 포스포리피드(phospholipids), 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline), 복합 포스포리피드(mixed phospholipids), 소디엄 콜레이트(sodium cholate), 하이드록실레이티드 포스포리피드(hydroxylated phospholipids), 하이드록실레이티드 레시틴(hydroxylated lecithin)등일 수 있다. 상기 글리세롤 지방산 에스터는 폴리그리세롤 지방산 에스터(polyglycerol fatty acid esters), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(polyglycerol polyricinoleate), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate), 크레모포 EL(cremophor EL)등일 수 있다. 상기 소르비탄 지방산 에스터는 소르비탄 모노아우레이트(sorbitan monolaurate;Span 20）, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate;Span 80)등일 수 있다. PEG계는 PEG 200, PEG300, PEG 400, PEG 500, PEG 1000, PEG 1500, mPEG 550 등일 수 있다. 상술한 계면활성제를 이용할 경우 난용성 약물을 포함하는 금속 (수)산화물 복합체의 용해도 및 분산성을 향상시킬 수 있으며, 이로 인해 난용성 약물의 생체 이용률을 높일 수 있다는 점에서 보다 바람직할 수 있다. 특히, 본 발명에서는 난용성 약물의 용해율을 가장 높일 수 있는 Tween 60 또는 Tween 80을 사용하는 것이 가장 바람직 할 수 있다.
또한 본 발명은 난용성 약물 또는 이의 프로드러그 및 벤토나이트를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 기계화학적으로 합성하여 약물-점토 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 약물-점토 복합체의 제조방법을 제공한다. 상기 기계화학적으로 합성하는 단계는 용매를 포함하지 않는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 난용성 약물 또는 이의 프로드러그 및 벤토나이트를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 기계화학적으로 합성하여 약물-점토 복합체를 형성하는 단계; 상기 약물-점토 복합체 및 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 첨가제이외 당분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제라면 제한없이 더 포함할 수 있으며, 그 종류가 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 첨가제는 유연성, 작업성을 부여하기 위해 수지에 첨가하는 가소제 (plasticizer); 상기 약학적 조성물이 제제로써 이용되기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제; 부형제; 반고형 및 고체상으로 물질의 용해도를 증가시키기 위한 가용화제 (solubilizing agent; 감미제 (sweetener agent); 겔화제 (gelling agent); 혼합물에 흡착, 고화, 일관성을 부여(고온에서 수분 흡수)하기 위한 결합제 (bonding agent); 경질캡슐기제; 경화제 (hardener); 상술한 셀룰로오스계 및 Tween계 이외의 계면활성제 (surfactant); 습기를 흡수하거나 고화를 방지하기 위해 사용하는 고결방지제 (anticaking agent); 광택제 (brightener) 광택제; 본래의 맛, 향을 극대화 또는 조율하기 위한 교미제 (flavors enhancer); 활성의약품의 매개체로 사용되어질 수 있는 불활성 성분의 기제 (base); 급속 가열에 의해서 급격한 증발로 작은 빈틈을 많이 가진 구조를 형성하는 다공화제; 당의제 (sugar coating agent); 동결보호제 (bulking agent for freeze-drying); 등장화제 (isotonic agent); 라이너; 모발유연제; 무광제; 무통화제; 점착테이프의 점착면을 보호하고 사용시에 쉽게 박리할 수 있게 한 종이의 역할을 하는; 반투과성막; 발포제 (effervescent agent); 방부제; 방사능보호제; 방수제 (desiccant); 방출조절제 (release-modifying agent); 배지 (culture medium); 변성제; 보존제 (antimicrobial preservative); 부착방지제 (anti-adherent); 40.6℃에서 14.7 lb/sq보다 높은 증기압으로 액화된 기체인 분사제 (aerosol propellant); 분산제 (dispersing agent); 불투명화제 불투명화제; 붕해제 (disintegrant); 전자를 제거하는 물질인 산성화제 (acidifying Agent); 산화제 (oxidizer); 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는 삼투압조절제 (osmotic regulator); 서방화제 (sustained release modifying agent); 세정제 (cleanser); 소포제 (antifoaming Agent); 습윤제 (humectant); 안정화제 (stabilizing Agent); 알칼리화제 (alkalizing agent); 약물저장층 약물을 저장하는 매트리스 ; 연질캡슐기제; 피부를 부드럽게 하는 크림과 같은 물질인 연화제 (emollient); 수소 이온 지수가 크게 변화되는 것을 예방하는 완충제 (buffering agent); 용제 (solvent); 용해보조제 (emulsifying agent; 활성이 있는 의약품의 결합 또는 응용에 관련하는 사용되는 운반제; 유동화제; 유연제(softner); 유화제 (emulsifier); 응고방지제 (blood coagulation inhibitor); 자극완화제 (anit-allergenic); 장용피제 (enteric coating agent); 점증제 (viscosity-increasing agent); 점착제 (complexing agent); 점착성이 있는 지지체 점착제/지지체 (adhesive); 제거막; 지지체; 차광제 (UV protector); 의약품의 불쾌한 맛 또는 냄새를 제거가능한 차폐제 (masking agent); 착색제 (color); 착향제 (flavors and perfumes); 의약품 용기 안에 들어있으면서 약물투여 시 보조적으로 사용가능한 첨부물; 용질을 용액이 되도록 녹일 수 있도록 도우며 약물 투여 시에 사용하는 첨부용제; 청량화제 (refreshing agent); 용량 또는 중량을 증가시키기 위해 다른 물질에 첨가하는 충전제 (air displacement); 약 액의 침투를 원활히 하기위해 사용되는 침투기제 (penetration enhancer); 코팅제 (coating agent); 킬레이트화제 (chelating Agent); 탈색제 (discolor); 탈지제; 표지제 (labelling agent); 피복체; 항산화제 (antioxidant); 현탁화제 (suspending agent); 희석제 또는 완화제와 같은 용량으로 제품에 첨가하기 위한 확장제; 환원제; 환제의 상호점착, 곰팡이 발생, 수분증산 방지 목적의 분말인 환의제; 피부에 적용하거나 삼키기 쉽도록 마찰을 감소시키기 위한 활택제 (glidant Agent); 휘발억제제 (volatile restrainer); 휘발촉진제; 기체와 액체를 흡수하는 흡수제; 표면에서 기체, 액체 또는 용질을 흡착시키기 위한 흡착제; 희석제 (humectant) 액상제; 온감을 주는 물질인 온감제; Eudragit 등과 같은 pH 의존성, 팽윤거동 조절작용이 가능한 장용 코팅제 등일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 바이러스성 감염 질환, 염증성 질환 및 악성종양 질환 중 어느 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 바람직하게는 코로나 바이러스(coronavirus) 감염증의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 보다 구체적으로는 코로나바이러스 감염증-19(Covid-19)의 예방 또는 치료용일 수 있다.
상기 세균성 또는 바이러스성 감염 질환은 말라리아 감염 또는 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 및 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV)를 포함하는 바이러스성 질환, SARS-CoV 및/또는 SARS-CoV2 등의 코로나 바이러스(Corona virus)에 의한 바이러스 감염증, 기타 레트로바이러스 (retrovirus) 감염증 등의 질환일 수 있다.
상기 염증성 질환은 혈관의 재협착증(vascular restenosis); 자가면역 질환, 췌장염, 사구체신염 (glomerulonephritis), 심근경색증(myocardial infarction), 및 건선을 포함하는 염증성 질환; 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개성 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 강직성척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; 당뇨병; 자가면역성 갑상선 질환; 치매, 파킨슨병, 알츠하이머 병을 포함하는 뇌질환; 기타 자가면역성 질환 및 관절염 등을 포함하는 퇴행성 질환 등의 질환일 수 있다.
상기 악성종양 질환은 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종 (adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종 (cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종 (choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilms tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막 종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하는 암, 및 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는결장 조직에서 생성된 암종 (carcinoma); 지방세포 종양, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육 종(liposarcoma)과 같은 지방조직에서 나타나는 종양성 질환 등일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구제, 주사제, 점막제, 흡입제, 외용제, 경피흡수제제(연고제, 크림제 등) 등의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 경구제 형태가 바람직 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.1 내지 500mg/kg의 함량으로 1일 1회 내지 15회 까지 투여될 수 있다.
본 발명에서, 상기 pH 조절제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 구연산, 사과산, 젖산, 후말산, 글리콜산, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 글루코스, 포스파티드, 다가 알코올(polyhydric alcohol), 및 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스, 구연산, 만니톨, 덱스트로스를 포함하는 단당류, 이당류, 삼당류 등의 의약품에 사용가능한 것을 하나 이상 사용할 수 있다.
실시예 1. 약물-점토 복합체의 합성(NIC(1.0)-MMT)
약물-점토 복합체는 기계화학적 방식으로 합성된다. 모르타르(mortar)내에서 용매 없이 sodium Montmorillonite 및 분말의 니클로사마이드(NIC)를 혼합하고 1시간동안 분쇄(ground)하여 NIC(1.0)-MMT를 생성한다.
NIC 와 MMT의 몰비는 1.0:1.0이며, NIC는 1.15mmol/MMT 1g으로 첨가되었다. 분쇄 후, 혼합물은 16시간동안 진공에서 건조시켜 약물-점토 복합체를 형성하였다. 실시예 1에서의 NIC 함량은 25.7 ±1.2% 이었다.
실시예 2. 약물-점토 복합체의 합성 (NIC(1.0)-MMT-E)
약물-점토 복합체는 기계화학적 방식으로 합성된다. 모르타르(mortar)내에서 용매 없이 sodium Montmorillonite 및 분말의 니클로사마이드를 혼합하여 1시간동안 분쇄(ground)하여 NIC(1.0)-MMT를 생성한다.
이후, 99.9%의 EtOH 26ml를 첨가하여 NIC(1.0)-MMT-E를 만든다.
NIC 와 MMT의 몰비는 1.0:1.0이며, NIC는 1.15mmol/MMT 1g으로 첨가되었다. 분쇄 후, 혼합물은 16시간동안 진공에서 건조시켜 약물-점토 복합체를 형성하였다. 실시예 2에서의 NIC 함량은 27.2 ±0.8% 이었다.
실시예 3. 약물-점토 복합체의 합성 (NIC(1.3)-MMT-E)
약물-점토 복합체는 기계화학적 방식으로 합성된다. 모르타르(mortar)내에서 용매 없이 sodium Montmorillonite 및 분말의 니클로사마이드를 혼합하여 1시간동안 분쇄(ground)하여 NIC(1.0)-MMT를 생성한다.
이후, 99.9%의 EtOH 26ml를 첨가하여 NIC(1.0)-MMT-E를 만든다.
NIC 와 MMT의 몰비는 1.0:1.3이며, NIC는 1.15mmol/MMT 1g으로 첨가되었다. 분쇄 후, 혼합물은 16시간동안 진공에서 건조시켜 약물-점토 복합체를 형성하였다. 실시예 3에서의 NIC 함량은 32.8±0.7% 이었다.
실시예 4. 약학적 조성물의 합성
실시예 1의 약물-점토 복합체를 EtOH(99.9%)에 용해시킨 현탁액을 만들고, 상기 현탁액에 Tween 60을 용해시킨다. 여기서 약물-점토 복합체와 Tween 60의 비율은 3:2 w/w로 한다.
상기 Tween 60이 용해된 현탁액을 회전 증발기(rotary evaporator)로 건조시켜 분말 샘플을 얻는다(수조온도 50℃; 회전 증발기 속도 100rpm 및 진공상태 압력 95mbar)
실시예 5. 약학적 조성물의 합성
실시예 2의 약물-점토 복합체를 EtOH(99.9%)에 용해시킨 현탁액을 만들고, 상기 현탁액에 Tween 60을 용해시킨다. 여기서 약물-점토 복합체와 Tween 60의 비율은 3:2 w/w로 한다.
상기 Tween 60이 용해된 현탁액을 회전 증발기(rotary evaporator)로 건조시켜 분말 샘플을 얻는다(수조온도 50℃; 회전 증발기 속도 100rpm 및 진공상태 압력 95mbar)
실시예 6. 약학적 조성물의 합성
실시예 3의 약물-점토 복합체를 EtOH(99.9%)에 용해시킨 현탁액을 만들고, 상기 현탁액에 Tween 60을 용해시킨다. 여기서 약물-점토 복합체와 Tween 60의 비율은 3:2 w/w로 한다.
상기 Tween 60이 용해된 현탁액을 회전 증발기(rotary evaporator)로 건조시켜 분말 샘플을 얻는다(수조온도 50℃; 회전 증발기 속도 100rpm 및 진공상태 압력 95mbar)
비교예 1: Yomesan
시중에 판매되는 니클로사마이드의 의약품인 Yomesan을 함량만을 조정하여 비교예로써 사용하였다.
실험예 1: Powder X-ray Diffraction(PXRD)분석
기기: Powder X-ray Diffraction (PXRD)
X-ray diffractometer (D/MAXPRINT 2200-Ultima, Rigaku, Japan)
Cu-Kα radiation (λ= 1.5418Å)
튜브 전압(tube voltage) 40kV, 전류 30mA
X-ray diffractometer는 Rigaku(Japan)사의 D/MAXPRINT 2200-Ultima을 사용하여 측정하였다. X-선을 발생시키는 음극은 Cu 금속을 사용하였으며 Kα선(λ = 1.5418Å)으로 측정범위는 2θ=3~70°, scanning speed: 0.02°/0.2 sec, divergence slit, scattering slit, 그리고 receiving slit은 각각 0.1, 1, 그리고 1 mm로 측정하였다. 튜브 전압(tube voltage)은 40kV, 전류 30mA을 걸었다.
-평가 기준
z 축에 대한 one-dimensional (1D) electron density는 다음의 방정식에 의해 계산되어진다.
[방정식 1]
Figure pat00001
합성을 통해 수득한 파우더를 XRD 회절 패턴을 통해 비교 분석하고, 그에 따른 층간 거리를 브래그의 방정식(Bragg's equation; 하기 방정식 2)을 통하여 계산하였다. 가장 앞에 위치한 peak의 경우 합성한 금속 화합물의 층과 음이온이 존재하는 층의 거리를 포함한 층간 거리를 나타나는 것으로 주요 층간 거리라 할 수 있다.
[방정식 2]
Figure pat00002
(λ=X선의 파장, d=결정의 격자간격, θ=입사각)
측정된 XRD pattern은 도 3에 기재하였다.
도 3에서 (a)는 NIC, (b)는 순수 몬모릴로나이트(MMT), (c)는 실시예 1의 약물-점토 복합체(NIC(1.0)-MMT), (d)는 실시예 2의 약물-점토 복합체(NIC(1.0)-MMT-E), (e)는 실시예 3의 약물-점토 복합체(NIC(1.3)-MMT-E)에 대한 XRD 그래프이다(*는 Quartz를 의미한다). 구체적으로, 도 3에서 MMT의 (001)적 특성을 갖는 피크는 8.9 °에서 나타나는데, 약물-점토 복합체를 형성할 경우 이러한 특성의 피크는 6.9°로 변화함을 확인하였다. 브래그의 방정식에 의할 경우, 실시예 1 내지 3의 약물-점토 복합체는 basal spacing (d)의 값이 9.9° 에서 12.8°로 증가하는 경향을 보였다. 이러한 현상은 니클로사마이드가 안정적으로 몬모릴로나이트의 층간 공간(interlayer space)에 삽입(intercalating)되었음을 의미한다. 몬모릴로나이트는 c축으로 확장된 격자를 갖는다. 각 물질 및 이들의 삽입구조들의 2차원적 물리-화학적(physico-chemical)특성을 분석하기 위하여, PXRD 는 이들의 결정 구조를 분석하기 위해 빈번하게 사용된다. PXRD가 빈번하게 사용되는 이유는 일반적으로 d-value에 대응되는 잘 발달된 (00l) 회절 피크를 나타내며, d-value는 층간 삽입된 구조가 형성될 경우 더 큰 값으로 측정되기 때문이다. 순수한 니클로사마이드 결정의 XRD 피크 또한 복합체 형성 이후 확인되었는데, 이는 니클로사마이드 분자가 몬모릴로나이트의 층간 내 공간 및 몬모릴로나이트의 표면에 분산되어 존재함을 의미할 수 있다
실험예 3: Fourier Transform Infrared(FT-IR) 분석
FT-IR 스펙트럼을 얻기 위해, Jasco FT/IR-6100 spectrometer (Ja- 325 pan) 기기를 사용하였으며, transmission mode (spectral range 4000-400 cm-1, 326 resolution 1 cm-1, 40 scans per spectrum)의 KBr disk method를 사용하였다.
그림 2는 (a)는 NIC, (b)는 순수 몬모릴로나이트(MMT), (c)는 실시예 1의 약물-점토 복합체(NIC(1.0)-MMT), (d)는 실시예 2의 약물-점토 복합체(NIC(1.0)-MMT-E), (e)는 실시예 3의 약물-점토 복합체(NIC(1.3)-MMT-E)에 대한 FT-IR 그래프를 의미한다.
순수 NIC는 3577cm-1, 3,490cm-1, 1,650cm-1, 1517cm-1, 1517cm-1, 570cm-1에서 주요 특징적인 피크를 보였으며, 이는 각각 -OH, -NH, -C=O, -NO2 및 C-Cl 그룹에 대응될 수 있다(도 4 참조).
온전한 몬모릴로나이트는 중간층 물 분자의 -OH stretching 진동으로 인해 3400 cm-1 근처에서 특징적인 광대역을 나타낸다(도 4(b) 참조). 3630cm-1에서 나타나는 밴드는 몬모릴로나이트의 Al-OH에서 유래한 -OH 그룹에 해당하고, 1041 cm-1에서 나타난 밴드는 몬모릴로나이트의 알루미늄 팔면체에 결합 된 Si-O 결합에서 유래한 것이다.
915 cm-1에서의 특징적인 밴드는 Al-Al-OH 스트레칭 때문이고, 530 cm-1에서의 밴드는 Al-O-Si 스트레칭에서 유래한다. 복합체 형성 후 니클로사마이드 및 몬모릴로나이트의 모든 특성 피크는 중첩되어 니클로사마이드가 삽입된 몬모릴로나이트 복합체의 피크로 나타남을 확인할 수 있다.
실험예 4: 약물방출 실험
약물방출 실험은 DST-810용해 테스터(Labfine, 서울, 한국)을 사용하여 패들 교환 방법(paddle stirring method)에 의해 수행되었다. 임펠러(impeller)는 50rpm으로 설정되었으며, 수조 온도는 37℃로 유지되었다. 각 샘플은 15mg 니클로사마이드를 갖도록 동등한 양으로 방출 배지(release media)에 분산되었으며, 부분표본(aliquot)은 정해진 간격으로 수집되었다. 부분표본 샘플을 0.45μm PVDF 멤브레인 필터(USA)에 의해 여과되고, 333 nm 에서 Jasco UV/Vis spectrometer (V-630, Easton, MA, USA)에 의해 측정되었다. 샘플은 각각 3회씩 측정되었으며, 본 실험에서는 약학적 조성물의 경구 투여 과정에 의한 경과를 측정하기 위해 2가지의 다른 조건을 형성하여 진행하였다. 위장에서의 생물학적 유체 및 체류시간을 시뮬레이션 하기위해, 방출 배지의 pH 값을 2% Tween 60을 이용하여 각각 1.2 및 6.8로 조정하고, pH 1.2 에서는 2시간, pH 6.8에서는 10시간동안 수행하였다.
위장에서의 약물방출 실험은 pH 1.2의 위산 조건에서 진행되었으며, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1(Yomesan)을 이용하여 실험을 진행하였다. 몬모릴로나이트의 2D 격자가 없는 상태의 순수한 니클로사마이드의 체외 방출 특성을 확인하기 위하여, 순수한 NIC 인 비교예 1, 몬모릴로나이트 내 삽입된 형태인 실시예 1 내지 3을 이용하여 비교하였다. 실시예 1 및 실시예 2의 경우 지속적인 용해패턴(dissolution pattern)을 보인 반면, 실시예 3의 경우 니클로사마이드의 용해 경향이 감소되는 현상을 보임을 확인하였다.
이는 실시예 3의 경우 실시예 1 및 2 대비 몬모릴로나이트에 대하여 니클로사마이드의 양이온 교환 용량(cationic exchange capacity; CCE)이 30% 를 초과하므로, 이는 초과된 양의 니클로사마이드가 몬모릴로나이트의 층간 내 삽입된 것이 아니라 표면에 부착된 것임을 의미할 수 있다. 실시예 3에서의 갑작스러운 용해도의 감소는 산 조건에서 초과되어 부착된 니클로사마이드가 천천히 용해되는 대신에 빠르게 응집되고 재결정화 되어 발생하는 것으로 보인다. 이러한 특이한 기작은 실시예 3의 용해 패턴에 영향을 주는 것으로, 실시예 3의 용출율은 초반에 약 55%로 실시예 1, 2 및 비교예와 대비하여 높은 용출율을 보였다. 이러한 경향은 Jara.et.al에서 보인바 있는데, 소수성인 니클로사마이드는 산성 조건하에서 쉽게 재결정화 됨을 확인한 바 있다.
도 5(a)에서 순수한 니클로사마이드는 위와 동일한 조건 하에서 오직 8%가 용해되어 용출됨을 확인 할 수 있었는데, 이는 니클로사마이드의 매우 좋지않은 용해성 때문이다. 그러나, 순수한 니클로사마이드와 달리, 실시예 1 내지 3의 용출율 및 용해율은 현저히 개선됨을 확인할 수 있다. 이 중에서, 실시예 3의 약물-점토 복합체가 가장 높은 약물 용출율을 보였으며, 약 0.5시간 내에 55%를 용출하였다.
초기 단계에서, 폭발적인 효과는 실시예 3에서 확인되었는데, 이는 몬모릴로나이트 캐리어(carrier)의 표면에 니클로사마이드가 부착되어 있었기 때문인걸로 보인다.
장내 조건(intestinal condition)인 pH 6.8에서의 용출율은 도 5(b)에 나타내었다. 순수 니클로사마이드인 비교예 1에서의 용출율이 초반 2시간 내 15%로 약간 높아 졌는데, 이는 높아진 pH 조건에 의한 것으로 보인다. 한편, 실시예 3의 약물-점토 복합체의 경우, 니클로사마이드의 용출율은 매우 빠르게 결정되었으며, 초기 10분동안 75%이상의 니클로사마이드가 용출됨을 확인하였다. 이는 실시예 3의 약물-점토 복합체 외각 표면에 부착되어 존재하던 니클로사마이드의 빠른 용해에 의한 것으로 보인다. 한편, 실시예 1 및 실시예 2의 약물-점토 복합체에서의 니클로사마이드는 매우 일정한 경향성을 가지고 19시간동안 용출되었다.
이번 케이스에서, 실시예 3의 초기 10분 이내 빠른 용출중 약 43%정도의 용출은 일부 비삽입된 니클로사마이드에 의한 것으로 설명할 수 있을 것으로 보인다. 반면, 실시예 1 및 2의 용출율은 실시예 3 과 비교하여 다소 느린 것으로 확인되었다. 이러한 폭발적인 효과 없이 일정하고 지속적인 용출은 니클로사마이드가 몬모릴로나이트의 내부 층에 잘 삽입된 것을 의미하며, 몬모릴로나이트의 층간 공간은 2차 격자 밖으로 분산되어 존재함을 의미할 수 있다. 본 용출 실험 내용으로부터, 실시예 2의 약물-점토 복합체가 위 및/또는 장 내 조건에서 조절 가능한 용출률을 보인다는 점에서 가장 바람직한 형태일 수 있다.
실험예 5: 입자크기 분석
입자크기 분석을 위해 particle size analyzer (ELSZ- 330 2000ZS; Otsuka, Japan)를 사용하였으며, 탈이온수(deionized water)에 순수한 니클로사마이드(비교예 1), 약물-점토 복합체(실시예 1 내지 3) 및 약학적 조성물(실시예 4 내지 6)을 분산하여 측정하였다. 측정은 3회 반복으로 수행하였다.
동적 광산란(Dynamic light scattering)분석에 의한 결과 값을 도 6에 나타내었다. 순수 몬모릴로나이트의 입자크기의 평균 크기는 탈이온수 에서 447±41nm이었다. 실시예 1 내지 3의 약물-점토 복합체는 각각 550±87, 448±44 및 545±48로 나타났다. 그러나, 실시예 4 내지 6의 입자크기 분포는 각각 656±84, 697±115 및 629±102로 나타났는데, 이는 첨가제로 외부가 코팅되지 않은 약물-점토 복합체보다 더 큰 입자 크기를 나타냄을 확인하였다. 이러한 결과는 약학적 조성물이 첨가제(Tween 60)로 잘 코팅되었음을 의미한다.
실험예 6: 약물-점토 복합체를 포함하는 약학적 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석
생체 내 약물동태 분석은 약물-점토 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 약학적 조성물을 쥐(rat)에 단일 경구투여하는 방식으로 수행되었으며, 상기 방식으로 진행 후 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다. 상기 생체 내 약물동태 연구는 상기 DHT-NIC를 Tween60으로 코팅하여 경구 투여 가능한 약학적 조성물(실시예 4 내지 6의 형태)로 하여 진행되었다. 대조군으로써 비교예 1을 이용하였다.
생체 내 약물동태 실험의 진행을 위한 조건은 무게가 약 300g의 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 이용하여 진행되었으며, 쥐는 실험 전 최소 1주일간 음식 및 물을 자유롭게 섭취 가능한 조건에서 양육되었다. 쥐는 빛이 조절되는 방에서 키워졌으며, 방의 온도는 23±3℃였고, 상대습도는 50±5%였다. 실험 프로토콜은 동물실험위원회(IACUC,20-KE-608)의 승인하에 이루어졌으며, 쥐는 실시예 4 내지 6 및 비교예 1의 투여 전에 밤새 금식시켰으며, 실시예 4 내지 6 및 비교예 1의 물질은 kg당 50mg NIC 양으로 투여되었다. 혈액 샘플링을 위해, 약 0.25mL의 혈액이 실시예 4 내지 6 및 비교예 1을 각각 경구 투여한 후, 각각의 쥐로부터 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간마다 채집되었다. 채집된 혈액은 13000rpm에서 15분동안 원심분리되었으며, 약 150 μL의 부분표본이 각 혈액 채집 샘플로부터 채집되었다. 샘플링된 각 부분표면은 분석 전까지 -20℃에서 보관되었다. 이후 혈액 샘플은 L2 SCIENCE Co.,LTD(경기도, 한국)에서 HPLC-MS/MS 방식으로 분석되었다.
상기 분석 결과는 도 7 및 표 1에 나타내었다. 도 7 및 표 2의 결과를 기초하여 판단하면, 혈장 내 니클로사마이드의 농도는 실시예 4 내지 6에서가 비교예 보다 더 높은 값으로 측정됨을 확인하였다. 본 발명에서 Tween 60과 같은 폴리머 계면활성제인 Tween 20, Tween 80, Brij 35, Brij 72 등은 니클로사마이드와 같은 약물의 용해성 및 경구 생체이용율(oral bioavailability)를 높이는 데 영향을 미친 것으로 보인다.
특히, 실시예 5의 약학적 조성물이 쥐에 투여된 경우에 혈장에서의 니클로사마이드 농도가 가장 높게 형성됨을 확인하였다. 표 2에는 니클로사마이드와 관련된 파라미터인, Cmax, AUC(last), and AUC0-∞ 구체적인 값을 각각 나타내었는데, 실시예 5의 파라미터의 값은 비교예 1 대비 Cmax 2배, AUC(last) 1.6배, 및 AUC0-∞ 1.5배가 더 높았으며, 유효하게 Tmax 값도 증가함을 확인하였다.
[표 2]
Figure pat00003
실험의 결과는 본 발명의 약물-금속 복합체를 이용할 경우 니클로사마이드의 생체 이용율을 높일 수 있으며, 이는 결국 생체외 및/또는 생체내에서의 미래 항바이러스 효과로 확장될 수 있음을 의미한다. 상기 데이터로부터 본 발명의 약물-금속 복합체가 니클로사마이드 뿐만 아니라 약학적 효과가 우수하지만 생체 이용율이 떨어지는 난용성 약물의 용해도를 개선할 수 있는 방식으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 상기 데이터는 통해 본 발명이 Covid-19 감염증에 대한 효과적인 치료제로서의 역할을 수행할 수 있을 것으로 보이며, 점토의 점막 점착 특성을 이용하여 용이하게 투여 가능한 경구형태로 제형화 시킬 수 있음을 시사하는 것이다.

Claims (12)

  1. 벤토나이트; 및 난용성 약물 또는 이의 프로드러그를 포함하는, 약물-점토 복합체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 벤토나이트는 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 90중량% 이상 포함하는 것인,
    약물-점토 복합체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 난용성 약물은 니클로사마이드(Niclosamide), 틸로론(Tilorone), 시클로스포린(Cyclosporine), 퍼헥실린 말레산염(perhexiline maleate), 로페라미드(loperamide), 메플로퀸(mefloquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 프로스킬라리딘(proscillaridin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 디기톡신(digitoxin),
    펜플루디올(penfluridol), 클로미펜(clomiphene), 토레미펜(toremifene), 디곡신(digoxin), 헥사클로로펜(hexachlorophene), 히드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 티오리다진(thioridazine), 살리노마이신(salinomycin), 퀸아크린(quinacrine), 엘트롬보팍(eltrombopag), 세파란틴(cepharanthine), 시클레소니드(ciclesonide), 옥시클로나자이드(oxyclozanide), 세리티닙(ceritinib(LDK378)), 디하이드로감보그산(dihydrogambogic acid), 오시머티닙(osimertinib(AZD-9291)), 이소포미페린(isopomiferin), 아니둘라펀진(anidulafungin(LY303366)), 오사진(osajin), 루스트롬보팍(lusutrombopag), 이소오사진(isoosajin), 길테리티닙(gilteritinib), 베르바민(berbamine), 에바스틴(ebastine), 테트란드린(tetrandrine), 아베마시클립(abemaciclib(USAN)), 이바카프토어(ivacaftor), 바제독시펜(bazedoxifene), 메퀴타진(mequitazine), 트리파라놀(triparanol), 드로록시펜(droloxifene), 드로네다론(dronedarone), 클로로퀸(chloroquine), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 로피나비어(lopinavir), 파비피라비르(favipiravir) 및 아타자나비어(atazanavir), 도세탁셀(Docetaxel), 파클리탁셀(Paclitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이다루비신(Idarubicin), 플루로우라실(Fluorouracil), 아비라테론(Abiraterone), 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 세리티닙(ceritinib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 미도스타우린(midostaurin), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(nilotinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 소니데집(sonidegib), 트라메티닙(trametinib), 아스코빅산(Ascorbic acid), vitamin A, 리포산(lipoic acid), 프라미펙솔(pramipexole), 알로푸리놀(allopurinol), 펜톡시필린(pentoxifylline), 멜라토닌(melatonin), 프로부콜(probucol), 쿼세틴(quercetin), 트랜스크로세티네이트(transcrocetinate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 니카라벤(nicaraven), 로독사마이드(lodoxamide), 페룰릭산(ferulic acid) 및 이데베논(idebenone) 으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인,
    약물-점토 복합체.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물-점토 복합체는 상기 약물이 상기 점토에 층간 삽입된 구조를 형성하는 것인, 약물-점토 복합체.
  5. 벤토나이트; 난용성 약물 또는 이의 프로드러그; 및 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 첨가제는 계면활성제인 것인,
    약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 계면활성제는 셀룰로오스계(cellulose), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 레시틴계(lecithin), 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters), 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters), PEG계 및 소디엄 도데실 설페이트에서 선택되는 1종 이상인 것인,
    약학적 조성물.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 바이러스성 감염 질환, 염증성 질환 및 악성종양 질환 중 어느 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용인 것인,
    약학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 Covid-19 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용인 것인,
    약학적 조성물.
  10. 난용성 약물 또는 이의 프로드러그 및 벤토나이트를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 기계화학적으로 합성하여 약물-점토 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 약물-점토 복합체의 제조방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 기계화학적으로 합성하는 단계는 용매를 포함하지 않는 것인, 약물-점토 복합체의 제조방법.
  12. 난용성 약물 또는 이의 프로드러그 및 벤토나이트를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 기계화학적으로 합성하여 약물-점토 복합체를 형성하는 단계;
    상기 약물-점토 복합체 및 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.
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